Đánh giá sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu tại viện y học hàng không

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN TOÀN THẮNG ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TẠI VIỆN Y HỌC HÀNG KHÔNG LUẬN ÁN DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II HÀ NỘI, NĂM 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN TOÀN THẮNG ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TẠI VIỆN Y HỌC HÀNG KHÔNG LUẬN ÁN DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÂM SÀNG Mã số: CK 62 73 05 05 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Hoàng Anh HÀ NỘI, NĂM 2013 LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới TS Nguyễn Hoàng Anh - giảng viên Bộ môn Dược lực, Đại học Dược Hà Nội, người thầy tận tình hướng dẫn động viên học tập, luôn giúp đỡ để hoàn thành luân văn Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền, TS Nguyễn Thị Liên Hương - Trưởng Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Quý thầy cô giáo Bộ môn Dược lâm sàng, DS Nguyễn Mai Hoa, Trung tâm DI & ADR Quốc gia cho kiến thức chuyên môn Dược lâm sàng giúp đỡ tôi, để hoàn thành chương trình học tập luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn Quý thầy cô giáo Bộ môn Dược lực môn khác Trường Đại học Dược Hà Nội cho kiến thức chuyên môn tạo điều kiện thuận lợi để hoàn thành chương trình học tập luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn Quý thầy cô Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học Trường Đại học Dược Hà Nội, tạo điều kiện thuận lợi để hoàn thành chương trình học tập luận văn Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến: - Đảng ủy Ban Giám đốc, Khoa Xét nghiệm, Ban Kế hoạch tổng hợp, Ban Chính trị Khoa Dược – Thiết bị, Viện Y học Hàng Không, Quân Chủng Phòng Không, Không Quân tận tình tạo điều kiện cho học tạo điều kiện giúp đỡ thời gian học tập - Đảng ủy, lãnh đạo Cục hậu cần, Phòng Quân y, Phòng Chính trị, Quân Chủng Phòng Không, Không Quân tạo điều kiện cho học tập nâng cao trình độ Hà Nội ngày 19 tháng 10 năm 2013 Học viên Nguyễn Toàn Thắng MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Lipid lipoprotein 1.1.1 Lipid 1.1.2 Cấu trúc lipoprotein 1.1.3 Phân loại lipoprotein 1.1.4 Chuyển hóa lipoprotein 1.1.4.1 Con đường ngoại sinh 1.1.4.2 Con đường nội sinh 1.1.4.3 Vai trò vận chuyển cholesterol ngược HDL-C 1.2 Bệnh học rối loạn chuyển hóa lipid máu 10 1.2.1 Định nghĩa 10 1.2.2 Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu 10 1.2.2.1 Nguyên nhân nguyên phát 10 1.2.2.2 Nguyên nhân thứ phát 10 1.2.3 Phân loại rối loạn lipid máu 10 1.2.3.1 Phân loại De Gennes 10 1.2.3.2 Phân loại theo Fredrickson/WHO 11 1.2.4 Rối loạn lipid máu vữa xơ động mạch 11 1.3 Điều trị rối loạn lipid máu 13 1.3.1 Nguyên tắc điều trị 13 1.3.2 Mục tiêu điều trị 14 1.3.3 Chiến lược điều trị 16 1.3.4 Phương pháp điều trị không dùng thuốc 20 1.3.5 Điều trị dùng thuốc 22 1.4 Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu 23 1.4.1 Đích tác dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu 23 1.4.2 Các nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu 25 1.4.2.1 Dẫn chất statin 25 1.4.2.2 Dẫn chất fibrat 28 1.4.3 Vấn đề phối hợp thuốc điều trị rối loạn lipid máu 28 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 Đối tượng nghiên cứu 30 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 30 2.1.2 Tiêu chuẩn loạn trừ 30 2.2 Phương pháp nghiên cứu 30 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 30 2.2.2 Quy trình nghiên cứu 30 2.2.3 Nội dung nghiên cứu 32 2.2.4 Cơ sở đánh giá 33 2.2.4.1 Đánh giá thể trạng bệnh nhân 33 2.2.4.2 Đánh giá chức gan, thận bệnh nhân việc hiệu 33 chỉnh liều bệnh nhân có suy gan, thận 2.2.4.3 Đánh giá nguy tim mạch bệnh nhân 34 2.2.4.4 Đánh giá cần thiết việc sử dụng thuốc điều trị rối 35 loạn lipid máu thời điểm bắt đầu điều trị 2.2.4.5 Đánh giá hiệu kiểm soát lipid máu 37 2.2.4.6 Đánh giá tương tác thuốc 37 2.3 Xử lý số liệu 37 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39 3.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 39 3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới, thể trạng 39 3.1.1.1 Tuổi bệnh nhân 39 3.1.1.2 Giới tính 39 3.1.1.3 Thể trạng 40 3.1.2 Bệnh mắc kèm 41 3.1.3 Chức gan chức thận bệnh nhân thời 41 điểm bắt đầu điều trị 3.1.4 Các số lipid máu bệnh nhân bắt đầu điều trị 43 3.1.5 Phân loại typ rối loạn lipid máu bệnh nhân 45 3.1.6 Nguy tim mạch bệnh nhân 46 3.2 Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc điều trị 47 rối loạn lipid máu 3.2.1 Đánh giá cần thiết việc sử dụng thuốc điều trị RLLM 47 thời điểm bắt đầu điều trị 3.2.2 Phác đồ khởi đầu liều khởi đầu 48 3.2.2.1 Phác đồ khởi đầu 48 3.2.2.2 Liều khởi đầu thuốc điều trị rối loạn lipid máu 49 3.2.3 Số phác đồ, số lần thay đổi phác đồ dạng phác đồ 49 thay đổi 3.2.4 Sử dụng thuốc bệnh nhân có chức gan/thận bất 51 thường 3.2.5 Khảo sát tương tác thuốc mẫu nghiên cứu 52 3.2.5.1 Tổng số lượt tương tác cặp tương tác phát 52 3.2.5.2 Số lượng đơn có tương tác tương tác có ý nghĩa lâm sàng 53 3.2.5.3 Các tương tác phát 53 3.3 Phân tích hiệu điều trị rối loạn lipid máu 55 3.3.1 Đánh giá hiệu kiểm soát BMI 55 3.3.2 Hiệu kiểm soát lipid máu lúc đói 55 3.3.3 So sánh khác biệt khả kiểm soát LDL-C 57 phác đồ khởi đầu sử dụng statin không sử dụng statin 3.3.4 Tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị thời điểm 58 Chương 4: BÀN LUẬN 60 4.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 60 4.2 Đặc điểm sử dụng thuốc bệnh nhân mẫu 65 nghiên cứu 4.3 Phân tích hiệu điều trị thuốc điều trị rối loạn 71 lipid máu KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 78 Kết luận 78 Đề xuất 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Apo Apolipoprotein BMI Chỉ số khối thể BMV Bệnh mạch vành CYP Cytochrom P-450 HDL-C Lipoprotein tỉ trọng cao IDL-C Lipoprotein tỉ trọng trung bình LDL-C Lipoprotein tỉ trọng thấp NCEP-ATP Chương trình giáo dục bệnh nhân rối loạn cholesterol Quốc gia Hoa Kỳ RLLM Rối loạn lipid máu TC Cholesterol toàn phần TNLS Thử nghiệm lâm sàng TG Triglycerid VLDL Lipoprotein tỉ trọng thấp VXĐM Vữa xơ động mạch YTNC Yếu tố nguy DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN Số trang Bảng 1.1 Thành phần lipid apoprotein lipoprotein Bảng 1.2 Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson/WHO 11 Bảng 1.3 Điều trị rối loạn lipid máu theo khuyến cáo 14 NCEP-ATP III Bảng 1.4 Phân loại mức độ rối loạn lipid máu theo NCEP- ATP III 16 Bảng 1.5 Mục tiêu điều trị mức LDL – C 18 Bảng 1.6 Các thành phần hội chứng chuyển hóa 19 Bảng 1.7 Khuyến cáo điều trị rối loạn lipid máu theo mức độ 19 mục tiêu “không HDL-C” Bảng 1.8 Phân loại mức độ tăng trọng bệnh nhân để kiểm 21 soát rối loạn lipid huyết Bảng 1.9 Bảng phân loại thể trạng dựa số BMI theo tiêu 21 chuẩn WHO năm 2000 áp dụng cho người châu Á – Thái Bình Dương Bảng 1.10 Lựa chọn thuốc hạ lipid máu theo typ rối loạn lipid máu 23 Bảng 1.11 Đặc tính dược lý dẫn chất statin 26 Bảng 2.1 34 Phân loại mức độ suy thận theo khuyến cáo Hội thận học Hoa Kỳ Bảng 2.2 Quy đổi hệ thống đơn vị theo công thức 36 Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi bệnh nhân mẫu nghiên cứu 39 Bảng 3.2 Đặc điểm giới bệnh nhân mẫu nghiên cứu 39 Bảng 3.3 Đặc điểm thể trạng bệnh nhân mẫu nghiên cứu 40 Bảng 3.4 Đặc điểm bệnh mắc kèm bệnh nhân mẫu 41 nghiên cứu Bảng 3.5 Đặc điểm chức gan bệnh nhân bắt đầu điều trị 42 Bảng 3.6 Đặc điểm chức thận bệnh nhân bắt đầu 42 điều trị Bảng 3.7 Đặc điểm số lipid máu bắt đầu điều trị 43 Bảng 3.8 Phân loại số lipid máu bắt đầu điều trị theo 44 NCEP-ATP III Bảng 3.9 Phân loại typ rối loạn lipid máu 45 Bảng 3.10 Nguy tim mạch bệnh nhân bắt đầu điều trị 46 Bảng 3.11 Đánh giá cần thiết việc sử dụng thuốc điều trị 47 RLLM dựa số LDL-C thời điểm bắt đầu điều trị Bảng 3.12 Đánh giá chung cần thiết việc sử dụng thuốc 48 điều trị RLLM thời điểm bắt đầu điều trị Bảng 3.13 Các dạng phác đồ khởi đầu 48 Bảng 3.14 Liều khởi đầu thuốc điều trị RLLM 49 Bảng 3.15 Số phác đồ bệnh nhân mẫu nghiên cứu 50 Bảng 3.16 Số lần thay đổi phác đồ bệnh nhân mẫu 50 nghiên cứu Bảng 3.17 Các dạng thay đổi phác đồ bệnh nhân mẫu 51 nghiên cứu Bảng 3.18 Liều fenofibrat khởi đầu bệnh nhân có chức thận 52 suy giảm Bảng 3.19 Số lượng tương tác tương tác có YNLS phát 52 Bảng 3.20 Số đơn có tương tác tương tác có ý nghĩa lâm sàng 53 Bảng 3.21 Các cặp tương tác đơn 54 Bảng 3.22 Sự thay đổi BMI bệnh nhân sau nghiên cứu 55 Bảng 3.23 Nồng độ LDL-C bệnh nhân nhóm A thời điểm 56 nghiên cứu Bảng 3.24 Nồng độ LDL-C nhóm bệnh nhân sử dụng statin 57 không sử dụng statin bệnh nhân thời điểm Bảng 3.25 Tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị thời điểm 59 34 Genest J (2003), "Lipoprotein disorders and cardiovascular risk", J Inherit Metab Dis, 26(2-3), pp 267-87 35 Hermans M P., Castro Cabezas M., Strandberg T., Ferrieres J., Feely J., Elisaf M., Michel G., Sansoy V (2010), "Centralized Pan-European survey on the under-treatment of hypercholesterolaemia (CEPHEUS): overall findings from eight countries", Curr Med Res Opin, 26(2), pp 445-54 36 Kim H S., Wu Y., Lin S J., Deerochanawong C., Zambahari R., Zhao L., Zhang Q., Yan P (2008), "Current status of cholesterol goal attainment after statin therapy among patients with hypercholesterolemia in Asian countries and region: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy in Asia (REALITY-Asia) study", Curr Med Res Opin, 24(7), pp 1951-63 37 Kim S Y., Park S M., Lee S T (2006), "Apolipoprotein C-II is a novel substrate for matrix metalloproteinases", Biochem Biophys Res Commun, 339(1), pp 47-54 38 Lionel H Opie, Bernard J Gersh (2013), Drugs for the heart, Elsevier Health Sciences, pp 320-348 39 Maron D J., Fazio S., Linton M F (2000), "Current perspectives on statins", Circulation, 101(2), pp 207-13 40 Mary JM, John PK (2001), "Disorder of lipoprotein metabolism", Basic & clinical endocrinology 6th, pp 716-744 41 Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, Simvastatin: updated advice on drug interactions - updated contraindications 2012 42 Nag S S., Daniel G W., Bullano M F., Kamal-Bahl S., Sajjan S G., Hu H., Alexander C (2007), "LDL-C goal attainment among patients newly diagnosed with coronary heart disease or diabetes in a commercial HMO", J Manag Care Pharm, 13(8), pp 652-63 43 National Heart, Lung, and Blood Institute, American College of Cardiology Foundation,, Association and American Heart (2004), "Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines", Circulation, 110, pp 227-239 44 Ose L., Skjeldestad F E., Bakken I J., Levorsen A., Alemao E A., Yin D D., Borgstrom F., Jonsson L (2006), "Lipid management and cholesterol goal attainment in Norway", Am J Cardiovasc Drugs, 6(2), pp 121-8 45 Park J E., Chiang C E., Munawar M., Pham G K., Sukonthasarn A., Aquino A R., Khoo K L., Chan H W (2012), "Lipid-lowering treatment in hypercholesterolaemic patients: the CEPHEUS Pan-Asian survey", Eur J Prev Cardiol, 19(4), pp 781-94 46 Pharmacists American Society of Health-system "AHFS Drug Information", Accessed online via http://www.medicinescomplete.com/, pp 47 Raal F., Schamroth C., Blom D., Marx J., Rajput M., Haus M., Hussain R., Cassim F., Nortje M., Vandehoven G., Temmerman A M (2011), "CEPHEUS SA: a South African survey on the undertreatment of hypercholesterolaemia", Cardiovasc J Afr, 22(5), pp 234-40 48 Ray K K., Cannon C P (2005), "The potential relevance of the multiple lipid-independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes", J Am Coll Cardiol, 46(8), pp 1425-33 49 Reiner Z., Catapano A L., De Backer G., Graham I., Taskinen M R., Wiklund O., Agewall S., Alegria E., Chapman M J., Durrington P., Erdine S., Halcox J., Hobbs R., Kjekshus J., Filardi P P., Riccardi G., Storey R F., Wood D (2011), "ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS)", Eur Heart J, 32(14), pp 1769-818 50 Sukonthasarn A., Homsanit M., Prommete B., Chotinaiwattarakul C., Piamsomboon C., Likittanasombat K (2011), "Lipid-lowering treatment in hypercholesterolemic patients: the CEPHEUS Thailand survey", J Med Assoc Thai, 94(12), pp 1424-34 51 The National Cholesterol Education Program (2002), "Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report", Circulation, 106(25), pp 3143-421 52 Truven Health Analytics Inc., Micromedex 2.0, http://www.micromedexsolutions.com/ 53 U.S Food and Drug Administration, FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs 2012 54 U.S National Kidney Foundation (2002), "K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification", Am J Kidney Dis, 39(2 Suppl 1), pp S1-266 55 Van Ganse E., Laforest L., Alemao E., Davies G., Gutkin S., Yin D (2005), "Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study", Curr Med Res Opin, 21(9), pp 1389-99 56 Virani S S (2011), "Non-HDL cholesterol as a metric of good quality of care: opportunities and challenges", Tex Heart Inst J, 38(2), pp 160-2 57 WHO expert consultation (2004), "Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies", Lancet, 363(9403), pp 157-63 PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN Họ tên: ………………………………………… ……… ……………… Tuổi: ……………………………… Giới: Nam / Nữ: ……………………….… Địa chỉ: ………………………………………………………………………… Ngày Bắt đầu điều trị … /… /…… Điều trị Nội trú đơn Ngoại trú kết hợp nội trú BMI: - Chiều cao: ………… (m) - Cân nặng: + Lần đầu khám (T0) … (kg) + Lần cuối khám (T…) (kg) Tiền sử gia đình: Bệnh mạch vành (nhồi máu tim đột tử) sớm (Nam