phân tích sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu tại bệnh viện đa khoa huyện ba vì

Phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 .... DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AHA/ACC Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ/Trường môn tim mạch H

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐINH THỊ HOA HỒI

PHÂN TÍCH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TẠI BỆNH VIỆN

ĐA KHOA HUYỆN BA VÌ

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2018

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐINH THỊ HOA HỒI

PHÂN TÍCH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TẠI BỆNH VIỆN

ĐA KHOA HUYỆN BA VÌ

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: Dược lý – Dược lâm sàng

MÃ SỐ: CK 60 72 04 05

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đào Thị Vui

Thời gian thực hiện: Từ tháng 7/2018 đến 11/2018

HÀ NỘI 2018

LỜI CẢM ƠN

Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đào Thị Vui –

Trưởng Bộ môn Dược lực, Trường đại học Dược Hà Nội, người thầy đã dành rất nhiều thời gian, công sức trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy giáo, cô giáo của trường Đại học Dược

Hà Nội đã giảng dạy và giúp đỡ tôi trong suốt những năm tháng học tập tại trường

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc, các bác sĩ, dược sĩ đang công tác tại Bệnh viện đa khoa huyện Ba Vì đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè – những người luôn ở bên tôi, chia sẻ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian vừa qua

Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 11 năm 2018

Học viên

Đinh Thị Hoa Hồi

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Các thành phần lipid máu 3

1.1.1 Lipid 3

1.1.2 Các lipoprotein 3

1.1.3 Các apolipoprotein 4

1.2 Bệnh học rối loạn chuyển hóa lipid máu 5

1.2.1 Định nghĩa 5

1.2.2 Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu 5

1.2.3 Phân loại rối loạn lipid máu 5

1.2.4 Đặc điểm rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 6

1.3 Tổng quan điều trị rối loạn lipid máu 7

1.3.1 Nguyên tắc điều trị 7

1.3.2 Các hướng dẫn điều trị 8

1.4 Thuốc điều trị rối loạn lipid máu 20

1.4.1 Các nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu 20

1.4.2 Phối hợp thuốc trong điều trị rối loạn lipid máu 24

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 25

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.2 Phương pháp nghiên cứu 25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2 Thu thập số liệu 25

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 26

2.2.4 Cơ sở phân tích 27

2.3 Xử lý dữ liệu 30

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 31

3.1 Đặc điểm bệnh nhân, tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên bệnh

nhân ĐTĐ týp 2 31

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 31

3.1.2 Tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 36

3.2 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 39

3.2.1 Lựa chọn thuốc điều trị RLLPM theo phân loại RLLPM trên BN 39

3.2.2 Sự thay đổi chỉ số lipid máu trong quá trình điều trị 40

3.2.3 Sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận 41

3.2.4 Sự thay đổi chức năng gan, thận trong quá trình điều trị 42

3.2.5 Các cặp tương tác giữa thuốc điều trị RLLPM với các thuốc khác 44

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 45

4.1 Đặc điểm bệnh nhân, tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 45

4.1.1 Đặc điểm bệnh nhân 45

4.1.2 Tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 47

4.2 Tính hợp lý trong sử dụng thuốc RLLPM trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 51

4.2.1 Lựa chọn thuốc điều trị RLLPM theo phân loại RLLPM trên BN 51

4.2.2 Sự thay đổi chỉ số lipid máu trong quá trình điều trị 51

4.2.3 Sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận 53

4.2.4 Sự thay đổi chức năng gan, thận trong quá trình điều trị 53

4.2.5 Các cặp tương tác giữa thuốc điều trị RLLPM với các thuốc khác 54

KẾT LUẬN 55

KIẾN NGHỊ 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

AHA/ACC Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ/Trường môn tim mạch Hoa Kỳ

(American Heart Association/American College of Cardiology)

ALAT Alanine aminotransferase

ASAT Aspartate aminotransferase

BN Bệnh nhân

BTM/BMV Bệnh tim mạch/Bệnh mạch vành

BTMDXV Bệnh tim mạch do xơ vữa

CCĐ Chống chỉ định

CT Cholesterol toàn phần (Total cholesterol)

ĐTĐ Đái tháo đường

EAS/ESC Hội xơ vữa Châu Âu/Hội tim mạch Châu Âu (European

Atherosclerosis Society/European Society of Cardiology)

HDL-C Cholesterol gắn với lipoprotein tỷ trọng cao (High density

lipoprotein – cholesterol)

HTMHVN Hội Tim mạch học Việt Nam

IDL-C Cholesterol gắn với lipoprotein tỷ trọng trung bình (Intermediate

RLLPM Rối loạn lipid máu

TBMMN Tai biến mạch máu não

TDKMM Tác dụng không mong muốn

TG Triglycerid

THA Tăng huyết áp

VLDL-C Cholesterol gắn với lipoprotein tỷ trọng rất thấp (Very low density

lipoprotein-cholesterol)

XVĐM Xơ vữa động mạch

YTNC Yếu tố nguy cơ

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại RLLPM theo Fredrickson/WHO 5

Bảng 1.2 Phân loại RLLPM theo Hiệp hội tim mạch Châu Âu 6

Bảng 1.3 Phân loại các statin 10

Bảng 1.4 Các nhóm đối tượng được hưởng lợi từ liệu pháp statin 11

Bảng 1.5 Khuyến cáo mục tiêu điều trị đối với LDL-C (HTMHVN 2015) 12

Bảng 1.6 Khuyến cáo mức mục tiêu điều trị đối với non-HDL-C (HTMHVN 2015) 12

Bảng 1.7 Khuyến cáo điều trị RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 (HTMHVN 2015) 13

Bảng 1.8 Khuyến cáo trong điều trị bằng thuốc (HTMHVN 2015) 14

Bảng 1.9 Mục tiêu điều trị RLLPM trong phòng ngừa bệnh tim mạch (ESC/EAS 2016) 15

Bảng 1.10 Mục tiêu điều trị đối với LDL-C (ESC/EAS 2016) 16

Bảng 1.11 Khuyến cáo trong điều trị bằng thuốc (ESC/EAS 2016) 18

Bảng 1.12 Các thuốc thường dùng trong RLLPM 20

Bảng 1.13 Liều dùng của các statin 21

Bảng 1.14 Các thuốc điều trị rối loạn lipid khác 23

Bảng 2.1 Phân loại thể trạng theo tiêu chuẩn của WHO năm 2004 áp dụng cho khu vực Châu Á – Thái Bình Dương 27

Bảng 2.2 Các chỉ tiêu đánh giá các chỉ số phản ánh chức năng gan, thận 27

Bảng 2.3 Phân loại các type rối loạn lipid máu theo De Gennes 28

Bảng 2.4 Phân tầng nguy cơ tim mạch (EAS/ESC 2016) 29

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 31

Bảng 3.2 Đặc điểm thể trạng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 32

Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh lý mắc kèm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 32

Bảng 3.4 Đặc điểm chức năng gan của bệnh nhân khi bắt đầu điều trị 33

Bảng 3.5 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân khi bắt đầu điều trị 34

Bảng 3.6 Đặc điểm các chỉ số lipid máu khi bắt đầu theo dõi 34

Bảng 3.7 Phân loại các type rối loạn lipid máu 35

Bảng 3.8 Đánh giá nguy cơ tim mạch của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 35

Bảng 3.9 Các thuốc điều trị RLLPM được sử dụng 36

Bảng 3.10 Phác đồ khởi đầu sử dụng trong mẫu nghiên cứu 37

Bảng 3.11 Số lần thay đổi phác đồ điều trị trên bệnh nhân 36

Bảng 3.12 Các dạng thay đổi phác đồ điều trị trong mẫu nghiên cứu 38

Bảng 3.13 Các biến cố bất lợi trong quá trình điều trị 39

Bảng 3.14 Lựa chọn thuốc điều trị RLLPM theo phân loại RLLPM 40

Bảng 3.15 Sự thay đổi các chỉ số lipid máu trước và sau điều trị 41

Bảng 3.16 Liều fibrat khởi đầu ở bệnh nhân có chức năng thận suy giảm 42

Bảng 3.17 Chức năng gan của bệnh nhân trong quá trình điều trị 43

Bảng 3.18 Các trường hợp ASAT/ALAT tăng gấp 3 lần giá trị bình thường xuất hiện trong điều trị 43

Bảng 3.19 Các cặp tương tác giữa thuốc điều trị RLLPM với các thuốc khác 44

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rối loạn lipid máu (RLLPM) là một trong những yếu tố nguy cơ hàng đầu gây tử vong trong các bệnh lý tim mạch RLLPM gây xơ vữa động mạch, hẹp động mạch đặc biệt động mạch vành Quan trọng hơn khi RLLPM xảy ra trên những bệnh nhân có bệnh tim mạch như bệnh tim thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim, tăng huyết áp… hay bệnh nhân có bệnh lý tương đương bệnh mạch vành như tiểu đường, bệnh động mạch chi dưới do vữa xơ động mạch RLLPM đang có xu hướng tăng nhanh trong thời gian gần đây, làm gia tăng gánh nặng bệnh tật và tử vong tại các nước phát triển và đang phát triển trong đó có Việt Nam

Điều trị RLLPM đóng vai trò quan trọng trong phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch, giúp làm chậm tiến triển xơ vữa mạch máu ở các bệnh nhân đã xác định

có bệnh lý động mạch vành [43] Tuy nhiên, RLLPM lại chưa được quan tâm đúng mức và điều trị đầy đủ, do vậy khả năng đạt mục tiêu điều trị còn rất thấp Kết quả

từ nghiên cứu CEPHEUS khảo sát tình hình điều trị RLLPM tại 8 nước Châu Á gồm cả Việt Nam cũng cho thấy có gần 50% số bệnh nhân không đạt được mục tiêu LDL-C, trong đó nhóm bệnh nhân nguy cơ cao và rất cao có tỷ lệ đạt mục tiêu rất thấp [42]

Tại Bệnh viện đa khoa huyện Ba Vì, số lượng bệnh nhân mắc bệnh RLLPM trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đến điều trị ngày càng tăng tại phòng khám ngoại trú Mặt khác chưa có nghiên cứu nào được triển khai để đánh giá đặc điểm của nhóm bệnh nhân này cũng như việc sử dụng thuốc đã đúng phác đồ chưa? Kết quả điều trị ra sao? Với mong muốn đưa ra các đánh giá và đề xuất giúp cho việc điều trị ngày càng hiệu quả, an toàn, hợp lý trong sử dụng thuốc, việc theo dõi, so sánh, đánh giá thực trạng một cách có hệ thống các thuốc điều trị RLLPM tại Bệnh viện đa khoa huyện Ba Vì là việc hết sức cần thiết Do vậy chúng tôi tiến hành đề

tài “Phân tích sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu tại Bệnh viện đa khoa

huyện Ba Vì” nhằm mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân, tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 điều trị ngoại trú tại Bệnh viện đa khoa huyện Ba Vì

2 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 điều trị ngoại trú tại Bệnh viện đa khoa huyện Ba

Vì

1.1.2.2 Phân loại lipoprotein

Lipoprotein được phân loại theo sự khác nhau về tỷ trọng, kích thước, tốc độ

di chuyển khi điện di trên thạch hoặc tính đặc hiệu về miễn dịch, hoặc bằng một số polyanion (heparin, sulfat dextran) Trong đó phân loại lipoprotein theo tỷ trọng là hay được sử dụng nhất [20]

Lipoprotein được phân thành 5 loại theo tỷ trọng tăng dần như sau: chylomicron, lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL), lipoprotein tỷ trọng cao (HDL)

Chylomicron là loại lipoprotein ngoại sinh và có kích thước lớn nhất được tạo ra trong quá trình tiêu hóa lipid ở ruột non nhờ các enzym lipase Nó có vai trò vận chuyển triglycerid tới các mao mạch ở mô mỡ và cơ để phân giải thành glycerol

và acid béo Chylomicron mất dần triglycerid gọi là chylomicron dư được thanh thải rất nhanh ở gan [7], [45]

Lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) là lipoprotein giàu triglycerid (50 - 60%) được tổng hợp tại gan và có nhiệm vụ vận chuyển hầu hết TG nội sinh đến các mô ngoài gan Tại đây các phân tử VLDL được phân hủy bởi enzym lipase và giải phóng ra các triglycerid làm cho VLDL chuyển thành LDL, phần còn lại được thanh thải trực tiếp tại gan [7]

Lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL) có hàm lượng rất thấp trong huyết tương được tạo thành từ VLDL Một phần VLDL được giữ lại ở gan, số còn lại bị phân hủy tiếp triglycerid để chuyển thành LDL [7]

Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) là chất chuyên trở khoảng 70% cholesterol trong huyết tương tới các tế bào ngoại biên Phần lớn LDL được hấp thu vào các tế bào gan và tế bào ngoài gan qua thụ thể LDL Phần còn lại được thu nhận bởi các đại thực bào và một số tế bào khác Khi LDL vượt quá mức hoặc bị thay đổi thành phần hóa học và cấu trúc tạo thành các LDL dạng nhỏ đậm đặc thì càng dễ dàng bị các đại thực bào ở nội mạc các động mạch tổn thương “bắt giữ” tạo thành những tế bào bọt và từ đó tham gia vào quá trình vữa xơ động mạch [7] Do đó người ta gọi LDL-C là cholesterol xấu

Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) được tổng hợp từ gan, một phần ở ruột và một phần còn do chuyển hóa của VLDL trong máu ngoại vi HDL vận chuyển cholesterol dư thừa từ tế bào tới gan hoặc tới những tế bào cần cholesterol giúp làm giảm lượng cholesterol trong máu cũng như giảm lượng triglycerid huyết tương nên HDL được xem lại yếu tố bảo vệ tim mạch [7], [45] Do đó HDL-C còn gọi là cholesterol tốt

1.1.3 Các apolipoprotein

Các apolipoprotein là thành phần protein trong cấu trúc của lipoprotein

Trong quá trình chuyển hóa lipid, các Apo có chức năng nhận biết các thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào, hoạt hóa hoặc ức chế hoạt động của một số enzym Những Apo tham gia chủ yếu vào quá trình chuyển hóa lipid gồm: Apo A1, Apo A2, Apo B100, Apo B48, Apo C, Apo E

1.2 BỆNH HỌC RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID MÁU

1.2.1 Định nghĩa

Rối loạn lipid máu là tình trạng thay đổi về số lượng và chất lượng một hoặc nhiều thành phần lipid máu như tăng cholesterol toàn phần (CT), tăng triglyceride (TG), tăng lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), giảm lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) làm gia tăng quá trình xơ vữa động mạch [20]

1.2.2 Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu

Có nhiều nguyên nhân dẫn đến RLLPM bao gồm các nguyên nhân nguyên phát và các nguyên nhân thứ phát

1.2.2.1 Nguyên nhân nguyên phát

Do một hoặc nhiều gen đột biến làm tổng hợp quá mức hoặc thanh thải ít triglycerid hay cholesterol, hoặc tổng hợp không đủ hay đào thải quá mức HDL Những rối loạn tiên phát là nguyên nhân hàng đầu gây RLLPM ở trẻ em nhưng

không phải nguyên nhân thường gặp ở người trưởng thành [23]

1.2.2.2 Nguyên nhân thứ phát

Thường gặp ở người trưởng thành, có thể liên quan đến lối sống (ít vận động,

ăn nhiều thức ăn giàu cholesterol và mỡ động vật) hoặc do bệnh tật (một số bệnh gây rối loạn chuyển hóa: đái tháo đường, hội chứng thận hư, thiểu năng tuyến giáp ) hoặc do sử dụng một số thuốc như thuốc tránh thai, thuốc chẹn β-giao cảm hay thuốc lợi tiểu thiazid [23]

1.2.3 Phân loại rối loạn lipid máu

1.2.3.1 Phân loại theo Fredrickson (có bổ sung của Tổ chức Y tế thế giới)

Năm 1965, Fredrickson phân loại rối loạn lipid máu thành 5 type, sau đó Tổ chức Y tế thế giới (WHO) phân loại bổ sung type II thành type IIa, IIb [1], [22]

Bảng 1.1 Phân loại RLLPM theo Fredrickson/WHO [1], [22]

Thành phần

Các type rối loại lipid máu

I IIa IIb III IV V

*Ghi chú: BT: bình thường;+: tăng nhẹ;++: tăng trung bình;+++: tăng cao

Trong lâm sàng, 99% các trường hợp rối loạn lipid thường xảy ra ở 3 type là IIa, IIb, IV và 99% các trường hợp XVĐM nằm trong các type IIa, IIb, III, IV nên

để thuận tiện thường sử dụng phân loại RLLPM theo phân loại của Hiệp hội tim mạch Châu Âu

1.2.3.2 Phân loại RLLPM theo Hiệp hội tim mạch Châu Âu

Bảng 1.2 Phân loại RLLPM theo Hiệp hội tim mạch Châu Âu [31]

Loại Tăng cholesterol

(Typ IIa)

Tăng triglycerid (Typ IV)

Tăng lipid máu hỗn hợp (Typ IIb)

Thành phần

lipoprotein tăng LDL VLDL LDL+VLDL Thành phần lipid

1.2.4 Đặc điểm rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

Rối loạn bài tiết insulin, kháng insulin là nguyên nhân quan trọng trong cơ chế rối loạn chuyển hóa lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ Tại mô mỡ insulin có vai trò tổng hợp TG, tăng vận chuyển glucose tới tế bào và ức chế phân hủy TG trong tế bào bằng cách ức chế enzym lipase nội bào Ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 do thiếu hụt hay đề kháng insulin làm tăng hoạt tính enzym lipase nội bào, dẫn tới tăng phân hủy

TG trong tế bào mỡ thành glycerol và acid béo Các acid béo đi vào gan nhiều hơn,

làm tăng sản xuất VLDL giàu TG tại gan và tăng bài tiết VLDL vào tuần hoàn Tại huyết tương, enzym lipoprotein lipase (LPL) phụ thuộc insulin có tác dụng thủy phân TG trong VLDL bị giảm hoạt tính sẽ làm giảm vận chuyển VLDL giàu TG ra khỏi huyết tương, do đó làm tăng nồng độ TG trong máu Điều này dẫn đến làm tăng hoạt động các enzym:

- Enzym CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein): làm tăng chuyển đổi cholesterol tự do từ HDL sang cho VLDL và những sản phẩm của VLDL để nhận

TG ngược lại từ những phân tử này từ đó làm giảm cholesterol trong HDL (giảm HDL-C)

- Enzym HL (Hepatic Lipase) tăng hoạt tính tiếp tục thủy phân TG của HDL

và LDL dẫn tới sản sinh ra phân tử HDL nhỏ và LDL nhỏ, đậm đặc hơn (do mất nhiều TG nhưng nhận thêm cholesterol tự do) và chính LDL nhỏ đậm đặc này tồn tại lâu trong tuần hoàn do có tình trạng giảm hoạt động tương đối của thụ thể LDL Trong khi đó các HDL nhỏ lại dễ dàng thải qua thận [13]

LDL nhỏ đậm đặc dễ bị glycat hóa trong điều kiện glucose máu tăng cao Các tiểu phân LDL bị glycat hóa tồn tại lâu trong máu này rất dễ dàng đi vào trong thành mạch và bị oxy hóa, tạo thuận lợi cho quá trình xơ vữa động mạch (mặc dù nồng độ cholesterol trong LDL có thể bình thường) và gây nên những biến cố mạch máu sớm hơn và nhiều hơn [38]

Vì vậy tăng TG, giảm HDL và tăng các tiểu phân LDL nhỏ đậm đặc là đặc điểm của rối loạn chuyển hóa lipid gặp ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 [34] Ở bệnh nhân đái tháo đường type 1 ít có những bất thường về chuyển hóa lipid cho đến khi xuất hiện biến chứng thận, làm tăng cholesterol toàn phần, LDL-C, TG,

Lipoprotein (a) và giảm HDL-C [30]

1.3 TỔNG QUAN ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU

1.3.1 Nguyên tắc điều trị

- Đánh giá mức độ rối loạn lipid máu để biết khi nào bắt đầu sử dụng thuốc

- Xác định nguyên nhân tăng lipid máu là nguyên phát hay thứ phát Đối với tăng lipid máu thứ phát thì việc điều trị nguyên nhân là quan trọng

- Phối hợp điều trị bằng thuốc và không dùng thuốc Nền tảng của điều trị vẫn là thay đổi lối sống, trên nền tảng đó thì thuốc mới phát huy được hiệu quả tối

ưu [11] [31]

+ Điều trị bằng thuốc: lựa chọn thuốc dựa theo các hướng dẫn điều trị

+ Điều trị không dùng thuốc:

Kiểm soát cân nặng nếu thừa cân: bằng chế độ ăn giảm năng lượng, tăng cường vận động [11] [31]

Tăng chất xơ, giảm chất béo bão hòa trong chế độ ăn Khuyến khích dùng trái cây, rau, các loại đậu, các loại hạt, ngũ cốc nguyên hạt [11] [31]

Giảm lượng muối xuống dưới 5g/ngày bằng cách tránh muối bột và hạn chế muối trong nấu ăn [11] [31]

Tăng cường tập luyện thể lực thường xuyên hàng này, ít nhất 30 phút/ngày Hạn chế đồ uống có cồn (<10-20g/ngày đối với nữ giới, <20-30g/ngày đối với nam giới và nên tránh ở bệnh nhân tăng TG máu) [11] [31]

Từ bỏ thói quen hút thuốc lá [11] [31]

1.3.2 Các hướng dẫn điều trị

1.3.2.1 Theo khuyến cáo của ACC-AHA/ATP IV năm 2013 [46]

• Đánh giá nguy cơ tim mạch

Thang điểm đánh giá nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa 10 năm (ACC/AHA 2013) là một thang điểm tổng hợp Pool Cohort Equation, ước tính nguy cơ nhồi máu cơ tim, tử vong do bệnh mạch vành, đột quỵ Các yếu tố được đưa vào công thức bao gồm tuổi, giới tính, chủng tộc, thói quen hút thuốc lá, cholesterol máu, huyết áp tâm thu, có hay không dùng thuốc hạ áp và tình trạng đái tháo đường

• Các bước tiến hành:

* Bước 1: Xét nghiệm lipid máu

* Bước 2: Xác định bệnh nhân có BTMDXV lâm sàng

- Xác định bệnh nhân có các dạng lâm sàng của BTMDXV hay không:

+ Hội chứng vành cấp, đau thắt ngực ổn định, đau thắt ngực không ổn định;

+ Tiền căn nhồi máu cơ tim cũ;

+ Tái tưới máu mạch vành hay động mạch khác;

+ Đột quỵ;

+ Cơn thiếu máu não thoáng qua;

+ Bệnh động mạch ngoại biên do xơ vữa

- Nếu có các dạng lâm sàng của BTMDXV: bắt đầu điều trị bằng statin: + Tuổi của BN ≤ 75 tuổi: dùng statin mạnh;

+ Tuổi của BN > 75 tuổi hoặc không phù hợp dùng statin mạnh: dùng statin trung bình

- Nếu không có các dạng lâm sàng của BTMDXV: tiếp bước 3

* Bước 3: Xác định bệnh nhân có LDL-C ≥ 190 mg/dl (≥ 5 mmol/l) không?

- Nếu có LDL-C ≥ 190 mg/dl: bắt đầu điều trị bằng statin mạnh

- Nếu LDL-C < 190 mg/dl: tiếp bước 4

* Bước 4: Xác định bệnh nhân có trong nhóm tuổi từ 40-75 và có ĐTĐ không?

- Nếu có: bắt đầu điều trị bằng statin trung bình hoặc statin mạnh khi kèm theo nguy cơ BTMDXV 10 năm ≥ 7,5%

- Nếu không: tiếp bước 5

* Bước 5: Đánh giá nguy cơ BTMDXV trong 10 năm

- Nếu nguy cơ BTMDXV 10 năm ≥ 7,5% và tuổi từ 40-75 tuổi: dùng statin trung bình – mạnh

- Nếu nguy cơ BTMDXV 10 năm < 7,5%, cân nhắc trong một số trường hợp đặc biệt

Như vậy hướng dẫn điều trị của ACC-AHA/ATP IV (2013) không đưa ra đích cụ thể LDL-C hoặc non-HDL-C mà khuyến cáo cường độ điều trị statin với từng nhóm đối tượng bệnh nhân như là đích điều trị: trong đó statin cường độ mạnh với mức mục tiêu giảm LDL-C ≥ 50%; cường độ trung bình với mục tiêu giảm LDL-C từ 30-<50%, và giảm LDL-C < 30% với cường độ statin yếu

Bảng 1.3 Phân loại các statin Statin mạnh Statin trung bình Statin yếu

Liều hàng ngày làm giảm

trung bình LDL-C khoảng

≥ 50%

Liều hàng ngày làm giảm trung bình LDL-C khoảng 30-<50%,

Liều hàng ngày làm giảm trung bình LDL-C khoảng

< 30%

Atorvastatin (40)-80mg

Rosuvastatin 20 (40)mg

Atorvastatin 10 (20)mg Rosuvastatin (5) 10 mg Simvastatin 20 – 40 mg Pravastatin 40 (80)mg

Fluvastatin 20-40 mg Pitavastatin 1 mg

* Ghi chú: Các statin và liều dùng in đậm được chứng minh là giảm biến cố

tim mạch trong các thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên có chứng Các statin và liều dùng in nghiêng đã được FDA chấp thuận nhưng chưa đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng Liều atorvastatin (40) mg chỉ được đánh giá trong một nghiên cứu duy nhất IDEAL: Liều này được dùng nếu bệnh nhân không dung nạp liều 80mg

• Điều trị rối loạn lipid máu bằng thuốc

Theo ACC/AHA 2013 nhóm thuốc được ưu tiên sử dụng trong điều trị RLLPM là nhóm statin Các bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng ngẫu nhiên cho thấy hiệu quả dự phòng biến cố tim mạch của các thuốc nhóm statin

ở 4 nhóm đối tượng sau:

Bảng 1.4 Các nhóm đối tượng được hưởng lợi từ liệu pháp statin

Bệnh nhân có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch

trên lâm sàng:

- Hội chứng mạch vành cấp, hoặc có tiền sử nhồi máu

cơ tim

- Đau thắt ngực ổn định hoặc không ổn định

- Tái tưới máu mạch vành hay động mạch khác

- Đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua

- Bệnh động mạch ngoại biên do xơ vữa động mạch

≤ 75 tuổi: Điều trị statin mạnh

>75 tuổi hoặc không phù hợp dùng statin mạnh: Điều trị statin trung bình

Bệnh nhân có LDL-C ≥ 190mg/dl (≥ 5 mmol/l):

nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch

Điều trị statin mạnh

Bệnh nhân đái tháo đường: Tuổi từ 40-75, LDL-C

từ 70-189mg/dl, không có bệnh tim mạch do xơ vữa

động mạch trên lâm sàng

Điều trị statin trung bình hoặc statin mạnh khi kèm theo nguy cơ BTMDXV

10 năm ≥ 7,5%

Bệnh nhân không có bệnh tim mạch do xơ vữa

động mạch trên lâm sàng hoặc ĐTĐ: tuổi từ 40-75

có LDL-C từ 70-189mg/dl

- Nguy cơ BTMDXV 10 năm ≥ 7,5%: điều trị statin trung bình-mạnh

- Nguy cơ BTMDXV 10 năm < 7,5%: có thể xem xét statin

Như vậy trên đối tượng bệnh nhân ĐTĐ có RLLPM thì statin trung bình – mạnh là lựa chọn được ưu tiên trong điều trị Việc sử dụng statin nào còn phụ thuộc

vào nguy cơ BTMDXV 10 năm của bệnh nhân

1.3.2.2 Theo khuyến cáo của Hội tim mạch học Việt Nam năm 2015 [11]

• Đánh giá nguy cơ tim mạch

Đánh giá nguy cơ tim mạch theo thang điểm SCORE dành cho các nước có nguy cơ tim mạch thấp Thang điểm SCORE dự báo tỉ lệ mắc BTM gây tử vong trong 10 năm của bệnh nhân (Phụ lục 4)

• Mục tiêu điều trị

Theo khuyến cáo của Hội tim mạch học Việt Nam năm 2015: LDL-C được xem như mục tiêu thứ nhất trong điều trị; CT được xem là mục tiêu điều trị nếu các

chỉ số xét nghiệm lipid khác không có sẵn; Non-HDL-C được xem là một mục tiêu thứ hai trong điều trị rối loạn lipid máu, đặc biệt là trong tăng lipid máu hỗn hợp, ĐTĐ, hội chứng chuyển hóa hoặc bệnh thận mạn

Bảng 1.5 Khuyến cáo mục tiêu điều trị đối với LDL-C (Hội TMHVN 2015)

Khuyến cáo

Nhóm khuyến cáo

Mức chứng cứ

Ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch RẤT CAO

(BTM, ĐTĐ týp 2, ĐTĐ týp 1 có tổn thương cơ quan đích,

CKD trung bình – nặng hoặc điểm SCORE ≥10%), mục

tiêu C là <1,8mmol/l (70mg/dl) và/hoặc giảm

LDL-C ≥ 50% khi không thể đạt mục tiêu điều trị

Ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch CAO (các yếu tố nguy

cơ đơn độc tăng rõ rệt, điểm SCORE ≥5% đến <10%) nên

xem xét mục tiêu LDL-C<2,5mmol/l (100mg/dl)

IIa A

Ở những đối tượng có nguy cơ TRUNG BÌNH (điểm

SCORE >1% đến 5%), nên xem xét mục tiêu LDL-C

cơ

Mức mục tiêu điều trị

Thấp < 130mg/dl (3,3mmol/dl) < 100mg/dl (2,6mmol/dl) Trung bình < 130mg/dl (3,3mmol/dl) < 100mg/dl (2,6mmol/dl) Cao < 130mg/dl (3,3mmol/dl) < 100mg/dl (2,6mmol/dl) Rất cao < 100mg/dl (2,6mmol/dl) < 70mg/dl (1,8mmol/dl)

Mục tiêu điều trị RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2

Bảng 1.7 Khuyến cáo điều trị RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2

(Hội TMHVN 2015)

Khuyến cáo

Nhóm khuyến cáo

Mức chứng cứ

Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có bệnh tim mạch hoặc bệnh thận

mạn, và ở những bệnh nhân > 40 tuổi có thêm ≥ 1 YTNC

tim mạch hoặc có dấu hiệu tổn thương cơ quan đích thì

khuyến cáo mức LDL-C cần đạt là < 70mg/dl (1,8mmol/l)

và mục tiêu thứ hai là non-HDL-C là < 100mg/dl (2,6

Nghiên cứu ACCORD đã cho thêm bằng chứng điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ

có TG cao và HDL-C thấp: những bệnh nhân ĐTĐ có cả 2 rối loạn [TG > 2,3 mmol/l (204mg/dl) và HDL-C < 0,88mmol/l (34mg/dl)] sẽ được hưởng lợi khi cho thêm fibrate vào chế độ điều trị nền bằng simvastatin

• Điều trị rối loạn lipid máu bằng thuốc

Theo khuyến cáo Hội tim mạch học Việt Nam 2015: statin vẫn là thuốc lựa chọn hàng đầu Tuy nhiên, khi không đạt mục tiêu hay kết quả điều trị hạ lipid bằng statin không như kết quả của khuyến cáo hay không dung nạp liều cao thì cần xem xét phối hợp thuốc, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao

Bảng 1.8 Khuyến cáo trong điều trị bằng thuốc (Hội TMHVN 2015)

Nhóm khuyến cáo

Mức chứng

I A

Nếu không đạt được mục tiêu điều trị thì phối hợp statin với thuốc ức chế hấp thu cholesterol (ezetimibe), nhất là trong bệnh cảnh CKD hoặc sau hội chứng vành cấp

Khuyến cáo dùng fibrat I B

Có thể xem xét kết hợp fibrat với acid béo n-3 IIb B Điều trị

Phối hợp statin + fibrate có thể ưu tiên xem xét, đặc biệt khi có HDL-C thấp và TG tăng IIb B Nếu TG vẫn chưa kiểm soát được bằng statin hoặc

fibrate, có thể cho thêm omega 3 vì nó cho thấy an toàn và dung nạp tốt dù hiệu quả còn khiêm tốn

IIb C

1.3.2.3 Theo hướng dẫn điều trị rối loạn lipid máu của Hội Tim mạch Châu Âu

và Hội xơ vữa động mạch Châu Âu ESC/EAS 2016

• Đánh giá nguy cơ tim mạch

Hội tim mạch Châu Âu và Hội xơ vữa động mạch Châu Âu chọn thang điểm SCORE là nền tảng trong đánh giá nguy cơ tim mạch

• Mục tiêu điều trị

Mục tiêu điều trị chính trong chiến lược điều trị RLLPM là LDL-C

Bảng 1.9 Mục tiêu điều trị RLLPM trong phòng ngừa bệnh tim mạch

CT được xem là mục tiêu điều trị nếu không thực hiện

được các xét nghiệm khác IIa A

Non-HDL-C nên được xem là mục tiêu thứ cấp trong

ApoB nên được xem là mục tiêu điều trị thứ cấp khi

HDL-C không được khuyến cáo là mục tiêu điều trị III A

Tỷ lệ Apo B/Apo A1 và non-HDL-C/HDL-C không

được khuyến cáo là mục tiêu điều trị III B

Bảng 1.10 Mục tiêu điều trị đối với LDL-C (theo ESC/EAS 2016)

Nguy

cơ Đối tượng bệnh nhân

Mục tiêu điều trị

Nhóm khuyến cáo

Mức chứng

cứ

Nguy

cơ rất

cao

Bao gồm các đối tượng có bất kỳ yếu

tố nguy cơ sau:

- Bệnh tim mạch đã được chẩn đoán

xác định bằng lâm sàng hoặc rõ ràng

trên hình ảnh BTM được ghi nhận

bao gồm: tiền sử nhồi máu cơ tim,

hội chứng mạch vành cấp, can thiệp

mạch vành qua da, phẫu thuật bắc cầu

nối chủ-vành và các thủ thuật can

mạnh các biến cố lâm sàng như mảng

xơ vữa có ý nghĩa trên chụp mạch

vành hoặc siêu âm động mạch cảnh

- ĐTĐ có tổn thương cơ quan đích

như Albumin niệu hoặc có yếu tố

nguy cơ quan trọng như hút thuốc lá,

tăng huyết áp hoặc RLLPM

I B

Nguy

cơ cao

Bao gồm các đối tượng có bất kỳ yếu

tố nguy cơ sau:

- Những yếu tố nguy cơ cao, đặc biệt

là cholesterol > 8mmol/l (>310mg/dl)

(như rối loạn chuyển hóa lipid có tính

gia đình) hoặc huyết áp > 180/110

LDL-C < 2,6 mmol/l (100mg/dl) hoặc giảm LDL-C ≥ 50% nếu LDL-C ban đầu là từ

I B

Nguy

cơ TB

- Điểm SCORE ≥1% và <5% LDL-C < 3,0

mmol/l (<115mg/dl)

IIa C

Trên đối tượng bệnh nhân ĐTĐ týp 2, mục tiêu điều trị LDL-C ở khuyến cáo của ESC/EAS 2016 và khuyến cáo của HTMHVN 2015 giống nhau (Bảng 1.9)

• Điều trị rối loạn lipid máu bằng thuốc

Theo ESC/EAS 2016: khuyến cáo statin là lựa chọn ưu tiên để giảm nguy cơ tim mạch Mức độ giảm LDL-C phụ thuộc liều và thay đổi theo các statin khác nhau Do đó sử dụng statin nào nên dựa vào mục tiêu LDL-C của bệnh nhân Các bước điều trị tăng LDL-C như sau:

- Đánh giá nguy cơ tim mạch toàn thể của bệnh nhân

- Xác định mục tiêu LDL-C theo mức nguy cơ đó

- Tính % LDL-C cần giảm để đạt mục tiêu đó

- Chọn loại statin với liều thích hợp để đạt được mức LDL-C mục tiêu

- Chỉnh liều statin để đạt mức LDL-C mục tiêu Nếu liều cao nhất dung nạp được không đạt mục tiêu, xem xét phối hợp thuốc

Mục tiêu LDL-C có thể đạt được bằng statin đơn trị hoặc phối hợp với các thuốc khác (Bảng 1.13)

Bảng 1.11 Khuyến cáo trong điều trị bằng thuốc (ESC/EAS 2016)

cáo

Mức chứng

IIa B

Ưu tiên lựa chọn statin trong điều trị để giảm nguy cơ tim mạch ở những người tăng triglycerid máu nguy cơ cao

IIb B

Ở bệnh nhân có nguy cơ cao TG > 2,3mmol/l (200mg/dl) điều trị bằng statin, fenofibrate có thể được xem xét kết hợp với statin IIb C Điều trị hạ

HDL-C

Statin và fibrate làm tăng HDL-C gần như nhau, có thể xem xét dùng IIb B Hiệu quả làm tăng HDL-C của fibrate có thể

giảm hơn ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 IIb B Điều trị tăng

cholesterol

máu

Kê toa statin tới liều cao nhất theo khuyến cáo hoặc liều cao nhất BN có thể dung nạp được nhằm đạt nồng độ đích

I A

Trong trường hợp không dung nạp statin nên xem xét dùng ezetimibe hoặc thuốc gắn acid mật

IIa C

Nếu không đạt được mục tiêu, nên xem xét kết hợp statin với chất ức chế hấp thụ cholesterol IIa B Nếu không đạt được mục tiêu, nên xem xét kết

hợp statin với thuốc gắn acid mật IIb C

Như vậy về cơ bản khuyến cáo của Hội TMHVN 2015 giống khuyến cáo của EAS/ESC 2016, liều của statin được khuyến cáo là liều cao nhất mà bệnh nhân có thể dung nạp được Theo ACC-AHA/ATP IV (2013), trên đối tượng bệnh nhân ĐTĐ týp 2 khuyến cáo sử dụng statin trung bình đến mạnh Việc phối hợp statin với các thuốc khác tùy theo các hướng dẫn

1.3.2.4 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị đái tháo đường type 2 của Bộ Y tế năm

Ở bệnh nhân không có bệnh tim mạch, mục tiêu chính là LDL-C < 100 mg/dl (2,6 mmol/l) Ở bệnh nhân đã có bệnh tim mạch, mục tiêu LDL-C là <70 mg/dl (1,8 mmol/l), có thể xem xét dùng statin liều cao

Nếu bệnh nhân không đạt được mục tiêu lipid máu với với statin ở liều tối đa

có thể dung nạp được, có thể đặt mục tiêu điều trị là giảm LDL ~ 30–40% so với ban đầu

Các mục tiêu lipid máu khác bao gồm nồng độ TG <150 mg/dl (1,7 mmol/L)

và HDL-C >40 mg/dl (1,0 mmol/l) ở nam và >50 mg/dL (1,3 mmol/l) ở nữ Cần chú ý ưu tiên mục tiêu điều trị LDL-C với statin trước

Nếu vẫn không đạt được mục tiêu với statin ở liều tối đa có thể dung nạp được, có thể phối hợp statin và thuốc hạ lipid máu khác, tuy nhiên các phối hợp này chưa được đánh giá trong các nghiên cứu về hiệu quả lên tim mạch hay tính an toàn Theo nghiên cứu ACCORD lipid, nếu TG ≥ 204 mg/dl (2,3 mmol/l) và HDL ≤ 34 mg/dl (0,9 mmol/l) ở nam giới có thể phối hợp statin với fenofibrat

Chống chỉ định statin trong thai kỳ

1.4 THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU

1.4.1 Các nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu

Bảng 1.12 Các thuốc thường dùng trong RLLPM [28]

lipid máu

Tác động trên lipoprotein

Dẫn chất statin

Lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin

mật

Cholestyramin, colestipol, colesevelam ↓ cholesterol ↓ LDL, ↑ VLDL

Thuốc ức chế hấp

thu cholesterol Ezetimib ↓ cholesterol ↓ LDL

Acid nicotinic Niacin ↓ triglycerid và

C (18-55%), giảm VLDL, giảm triglycerid (7-30%), tăng HDL-C (5-15%) [4], [26]

• Chỉ định [4]

Điều trị tăng cholesterol nguyên phát do tăng LDL-C (type IIa, IIb)

Dự phòng nguyên phát và thứ phát biến cố mạch vành

Bảng 1.13 Liều dùng của các statin [4]

• Tác dụng không mong muốn đáng chú ý [4]

Đau cơ, có thể chuyển thành bệnh cơ (tăng creatine kinase), nếu không điều trị dẫn đến viêm cơ/ly giải cơ vân

Nhức đầu, rối loạn tiêu hóa, nổi mẩn đỏ (thường gặp nhất)

Tăng các chỉ số chức năng gan (AST, ALT)

• Tương tác thuốc [4]

Tăng nguy cơ viêm cơ và tiêu cơ vân hơn khi dùng phối hợp với các thuốc

ức chế hoặc là cơ chất của CYP3A4: cyclosporin, erythromycin, gemfibrozil, intraconazol, ketoconazol Phối hợp cùng các thuốc hạ lipid máu khác (fibrat hoặc acid nicotinic) cũng làm gia tăng nguy cơ bệnh cơ

Tăng nguy cơ chảy máu và kéo dài thời gian đông máu ở những bệnh nhân dùng kèm thuốc chống đông coumarin

CT (giảm TG nhiều hơn)

• Chỉ định

Điều trị rối loạn lipoprotein huyết các typ IIa, IIb, III, IV và V

Tăng triglycerid huyết chủ yếu do tăng VLDL, đặc biệt khi có nguy cơ viêm tụy cấp do tăng triglycerid [1], [4]

• Chống chỉ định [4]

Suy thận nặng, rối loạn chức năng gan nặng, sỏi mật

Phụ nữ có thai, cho con bú

• Liều dùng [4]

- Fenofibrat: 100mg fenofibrat không vi hạt tương đương 67mg vi hạt chuẩn + Dạng bào chế vi hạt chuẩn: 200mg/ngày hoặc 67mg x 2-4 lần/ngày

+ Dạng bào chế không vi hạt: 200-400mg/ngày

+ Chế phẩm có sinh khả dụng cải tiến: 40-160 mg/ngày

- Clofibrat: 1000mg x 2 lần/ngày

- Gemfibrozil: 600mg x 2 lần/ngày

• Tác dụng không mong muốn: thường gặp là rối loạn tiêu hóa

• Tương tác thuốc:

Các fibrat phối hợp với các thuốc nhóm statin, với cyclosporin làm tăng nguy

cơ tổn thương cơ và viêm tụy cấp [3]

Các fibrat phối hợp với các thuốc chống đông đường uống làm tăng tác dụng chống đông, tăng nguy cơ xuất huyết [4]

Fibrat có thể thế chỗ một số thuốc ở protein huyết tương gây tăng độc tính của một số thuốc như cyclosporin, tolbutamid, sulfonylure, phenytoin hay furosemid

1.4.1.3 Các thuốc điều trị rối loạn lipid khác

Bảng 1.14 Các thuốc điều trị rối loạn lipid khác [10], [6], [47]

Nhóm

TDKMM và CCĐ

- TDKMM: buồn nôn, chuột rút, táo bón

- CCĐ: TG trên 400mg/dl, RLLPM type III

- CCĐ: kết hợp với statin ở bệnh nhân bệnh gan tiến triển

Acid

nicotinic Niacin

0,5 -1g /2 lần /ngày khi đi ngủ

- LDL: ↓5-25%

- HDL: 35%

↑15 TG: ↓ 20↑15 50%

- TDKMM: nóng bừng mặt, rối loạn dung nạp glucose, tăng uric máu, độc tính với gan

- CCĐ: bệnh gan mạn tính, gút nặng

1.4.2 Phối hợp thuốc trong điều trị rối loạn lipid máu

Phối hợp statin với fibrat: có hiệu quả giảm TG, LDL-C, cũng như tăng

HDL-C, đặc biệt trên bệnh nhân tăng cholesterol nặng hoặc tăng lipid máu hỗn hợp

có nồng độ TG cao Tuy nhiên, chưa có thử nghiệm lâm sàng lớn đánh giá hiệu quả điều trị cách phối hợp này Ngoài ra, nguy cơ TDKMM trên cơ tăng, đặc biệt là gemfibrozil Gemfibrozil không khuyến cáo trong liệu pháp kết hợp [31]

Phối hợp statin với acid nicotinic: tác dụng giảm LDL-C rất tốt Tuy nhiên

TDKMM trên cơ cũng tăng lên [31]

Phối hợp statin với ezetimib: có hiệu quả giảm LDL-C tốt [31]

Phối hợp statin với resin gắn acid mật (cholestyramin, colestipol): có cơ chế tác dụng bổ sung cho nhau giảm LDL-C Khi dùng statin cùng với resin gắn acid mật, phải uống statin vào lúc đi ngủ, 2 giờ sau khi uống nhựa để tránh tương tác rõ rệt do thuốc gắn vào nhựa [31]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

- Bệnh nhân ngoại trú được chỉ định sử dụng thuốc điều trị RLLPM tại Phòng khám đái tháo đường Bệnh viện đa khoa huyện Ba Vì

- Thời gian nghiên cứu: Bệnh nhân khám và điều trị trong thời gian từ

01/02/2018 đến 31/7/2018

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân ĐTĐ type 2 được chẩn đoán RLLPM hoặc được chỉ định sử dụng thuốc điều trị RLLPM

- Bệnh nhân có sử dụng liên tục các thuốc điều trị RLLPM trong thời gian ít nhất 3 tháng sau khi bắt đầu theo dõi

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân phải nhập viện điều trị nội trú trong thời gian theo dõi

- Phụ nữ có thai, cho con bú

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu theo dõi dọc thời gian trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2

có RLLPM

2.2.2 Thu thập số liệu

2.2.2.1 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

Lấy toàn bộ bệnh án đạt tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, chọn mẫu có chủ đích, trong khoảng thời gian từ 01/02/2018 đến 31/7/2018, chúng tôi đã thu nhận được 125 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu

2.2.2.2 Các bước tiến hành thu thập số liệu

- Thông tin của mỗi bệnh nhân được điền vào phiếu thu thập thông tin (Phụ lục 1)

- Thu thập thông tin tại thời điểm T0 bắt đầu theo dõi: BN bắt đầu đợt điều trị RLLPM mới nhất tại cơ sở Thu thập thông tin bệnh nhân (họ và tên, tuổi, giới, địa chỉ…), các kết quả xét nghiệm cận lâm sàng gồm lipid máu lúc đói (LDL-C, TG,

HDL-C, CT), các xét nghiệm sinh hóa khác như ASAT, ALAT, creatinin, ure, glucose lúc đói, creatinin kinase (nếu có)

- Thu thập thông tin trong các lần tái khám (T1,T2,T3): các kết quả thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng, hiệu chỉnh liều thuốc và thay đổi phác đồ điều trị (trong trường hợp cần thiết)

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

2.2.3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên bệnh nhân đái tháo đường type 2

- Đặc điểm bệnh nhân:

+ Tuổi, giới, thể trạng của đối tượng nghiên cứu (xem mục 2.2.4.1)

+ Đặc điểm bệnh lý mắc kèm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

+ Chức năng gan, thận tại thời điểm bắt đầu điều trị (xem mục 2.2.4.2) + Phân loại rối loạn lipid máu (xem mục 2.2.4.3)

+ Đánh giá nguy cơ tim mạch của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (xem mục 2.2.4.4)

- Tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM:

+ Các thuốc điều trị RLLPM được sử dụng

+ Các phác đồ điều trị RLLPM sử dụng trong mẫu nghiên cứu:

Phác đồ khởi đầu và liều khởi đầu

Sự thay đổi phác đồ trong quá trình điều trị

+ Các biến cố bất lợi trong quá trình điều trị

2.2.3.2 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên bệnh nhân đái tháo đường type 2

- Lựa chọn thuốc điều trị RLLPM theo phân loại RLLPM trên bệnh nhân

- Sự thay đổi nồng độ lipid máu sau 3 tháng điều trị

- Sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận (xem mục 2.2.4.6)

- Sự thay đổi chức năng gan, thận trong quá trình điều trị

- Tương tác giữa thuốc điều trị RLLPM với các thuốc khác (xem mục 2.2.4.7)

2.2.4 Cơ sở phân tích

2.2.4.1 Thể trạng của bệnh nhân

- Chỉ số khối cơ thể được tính theo công thức:

BMI = Cân nặng /(chiều cao)2 (kg/m2)

- Phân loại thể trạng theo tiêu chuẩn của WHO 2004 áp dụng cho khu vực Châu Á – Thái Bình Dương [50]

Bảng 2.1 Phân loại thể trạng theo tiêu chuẩn của WHO năm 2004 áp dụng cho

khu vực Châu Á – Thái Bình Dương [50]

2.2.4.2 Chức năng gan, thận của bệnh nhân

- Chức năng gan: chức năng gan của bệnh nhân được đánh giá dựa vào chỉ

số ASAT và ALAT huyết thanh Bệnh nhân được đánh giá tổn thương gan khi có chỉ số này tăng gấp 3 lần trị số tham chiếu bình thường tại cơ sở điều trị

Bảng 2.2 Các chỉ tiêu đánh giá các chỉ số phản ánh chức năng gan, thận [2]

Chỉ số

ASAT (U/L)

ALAT (U/L)

Creatinin (µmol/l) Ure

(mmol/l)

Bình thường ≤ 37 ≤ 40 62-120 53-100 2,5-7,5 Cao > 37 > 40 > 120 > 110 > 7,5

- Chức năng thận: chức năng thận của bệnh nhân được đánh giá dựa vào độ

thanh thải creatinin (Clcr) Độ thanh thải creatinin được tính toán theo công thức Cockcroft & Gault:

Clcr =

2.2.4.3 Phân loại rối loạn lipid máu

Bệnh nhân được làm các xét nghiệm CT, TG, HDL-C, LDL-C Mối quan hệ giữa các chỉ số trên theo công thức Friedewald:

[LDL-C] = [CT] – [HDL-C] – [TG]/5 (mg/dl) Hoặc: [LDL-C] = [CT] – [HDL-C] – [TG]/2,2 (mmol)

Các công thức trên chỉ áp dụng với bệnh nhân có TG < 400 mg/dl (4,6 mmol/l) và được sử dụng khi [LDL-C] không có kết quả xét nghiệm Quy đổi từ đơn vị mg/dl sang mmol/l theo phụ lục 3

Các type RLLPM của bệnh nhân được phân loại theo De Gennes

Bảng 2.3 Phân loại các type rối loạn lipid máu theo De Gennes

Phân loại Chỉ số cholesterol Chỉ số triglycerid

Bình thường < 5,2 < 1,7

Tăng cholesterol máu đơn thuần ≥ 5,2 < 1,7

Tăng triglycerid máu đơn thuần < 5,2 ≥ 1,7

Tăng lipid máu hỗn hợp ≥ 5,2 ≥ 1,7

2.2.4.4 Nguy cơ tim mạch của bệnh nhân

Đánh giá nguy cơ tim mạch của bệnh nhân theo khuyến cáo ESC/EAS 2016

Bảng 2.4 Phân tầng nguy cơ tim mạch (ESC/EAS 2016)

Nguy cơ rất

cao

Bao gồm các đối tượng có bất kỳ yếu tố nguy cơ sau:

- Bệnh tim mạch đã được chẩn đoán xác định bằng lâm sàng hoặc rõ ràng trên hình ảnh BTM được ghi nhận bao gồm: tiền sử nhồi máu

cơ tim, hội chứng mạch vành cấp, can thiệp mạch vành qua da, phẫu thuật bắc cầu nối chủ-vành và các thủ thuật can thiệp động mạch khác, đột quỵ và cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, bệnh động mạch ngoại biên Bệnh tim mạch đã xác định rõ ràng trên hình ảnh là các tình trạng thúc đẩy mạnh các biến cố lâm sàng như mảng xơ vữa có

ý nghĩa trên chụp mạch vành hoặc siêu âm động mạch cảnh

- ĐTĐ có tổn thương cơ quan đích như Albumin niệu hoặc có yếu tố nguy cơ quan trọng như hút thuốc lá, tăng huyết áp hoặc RLLPM

- Bệnh thận mạn mức độ nặng (MLCT <30ml/phút/1,73m2)

- Điểm SCORE ≥ 10%

Nguy cơ cao Bao gồm các đối tượng có bất kỳ yếu tố nguy cơ sau:

- Một yếu tố nguy cơ tăng đáng kể, đặc biệt là cholesterol > 8mmol/l (>310mg/dl) (như rối loạn chuyển hóa lipid có tính gia đình) hoặc huyết áp > 180/110 mmHg

- Những bệnh nhân bị ĐTĐ khác (một số người trẻ mắc bệnh ĐTĐ týp1 có thể ở mức nguy cơ thấp hoặc trung bình)

- Bệnh thận mạn mức độ trung bình (MLCT: 30 - 59 ml/phút/1,73m2)

- Điểm SCORE ≥ 5% và < 10%

Nguy cơ TB - Điểm SCORE ≥ 1% và < 5%

Nguy cơ thấp - Điểm SCORE < 1%

2.2.4.5 Sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận

Hiệu chỉnh liều thuốc điều trị RLLPM ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận được căn cứ theo Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015, AHFS Drug Information [4], [25], cách hiệu chỉnh liều các thuốc (phụ lục 2)

2.2.4.6 Phân tích tương tác thuốc

Phân tích các tương tác thuốc có ý nghĩa trên lâm sàng, dựa theo các tài liệu tham khảo: Dược thư Quốc gia Việt Nam năm 2015; Stockley’s Drug Interaction 2010; Drug Interaction Facts 2009 Ngoài ra có tham khảo phần mềm tra cứu online: www.drugs.com

2.3 XỬ LÝ DỮ LIỆU

Số liệu được lưu trữ và xử lý bằng phần mềm SPSS 22.0, EXCEL 2007 Mẫu đại diện bằng tỷ lệ phần trăm (%) với biến số phân hạng và giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (TB ± SD) với biến số liên tục

Kiểm định t test so sánh các giá trị trung bình của cùng đối tượng

Sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê nếu p < 0,05

Kết quả được trình bày bằng bảng