Bước đầu nghiên cứu biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu trongđiều trị một số bệnh máu tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép tế bào gốc tạo máu (hay gọi ghép tủy) phương pháp điều trị, phát triển vài chục năm gần Dù áp dụng, ghép tế bào gốc (TBG) tạo máu trở thành phương pháp lựa chọn hàng đầu, đem lại hy vọng chữa khỏi bệnh cho bệnh nhân (BN) bị bệnh máu ác tính, bệnh máu mạn tính bệnh lý di truyền bẩm sinh Ghép TBG tạo máu nghĩa ghép tế bào gốc tạo máu vạn năng, thường lấy từ tủy xương, máu ngoại vi, máu dây rốn để ghép tự thân đồng loại Hiện nay, có khoảng 50 000 ca ghép TBG thực hàng năm toàn giới, ghép tế bào gốc đồng loại chiếm 43%, ghép tế bào gốc tự thân chiếm 57% [1] Ghép tế bào gốc định rộng rãi điều trị bệnh lý huyết học ác tính huyết học không ác tính [2], [3] Tuy nhiên, trình ghép TBG tạo máu gặp nhiều biến chứng Biến chứng sớm ghép TBG đồng loại thường xuất 100 ngày đầu sau ghép: Biến chứng liên quan đến phác đồ điều kiện hóa hóa chất liều cao (viêm bàng quang chảy máu BN điều kiện hóa cyclophosphamid, tình trạng suy tủy nặng kéo dài mọc mảnh ghép gây suy giảm miễn dịch làm BN dễ nhiễm trùng: viêm phổi, nhiễm trùng huyết, nhiễm nấm…) Biến chứng bệnh ghép chống chủ cấp, biến chứng viêm tắc tĩnh mạch gan (VOD)…Các biến chứng sớm làm cho tỷ lệ BN tử vong sau ghép cao 20 – 30% [4], [5] Các biến chứng muộn ghép tế bào gốc đồng loại thường xuất tháng đến năm sau ghép, nghiêm trọng bệnh ghép chống chủ mạn tính có biểu giống bệnh xơ cứng bì Ngoài gặp biến chứng muộn khác liên quan tới tuyến nội tiết: suy giáp, vô sinh, rối loạn tăng trưởng trẻ em… ung thư thứ phát sau ghép Trong ghép TBG tự thân, biến chứng sớm gặp chủ yếu liên quan tới phác đồ điều kiện hóa hóa trị liệu liều cao: nôn, viêm loét niêm mạc miệng, nhiễm trùng, xuất huyết… biến chứng viêm, tắc mạch đặt catheter tĩnh mạch trung tâm Biến chứng muộn ghép tế bào gốc tự thân thường gặp suy giảm chức tuyến nội tiết, bệnh tái phát hay ung thư thứ phát… Tại Việt Nam, có nhiều sở thực thành công ghép TBG tạo máu, nhiên chưa có nghiên cứu đề cập cách hệ thống đầy đủ biến chứng ghép TBG tạo máu, tiến hành nghiên cứu đề tài “Bước đầu nghiên cứu biến chứng ghép tế bào gốc tạo máu điều trị số bệnh máu Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương” với hai mục tiêu sau: Nghiên cứu biến chứng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại điều trị số bệnh máu Nghiên cứu biến chứng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị số bệnh máu CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược lịch sử ghép tế bào gốc Năm 1939, Osgood người mô tả BN truyền tĩnh mạch 18ml dịch tủy xương từ anh trai để điều trị bệnh suy tủy xương Năm 1957, Thomas cộng báo cáo trường hợp lơxêmi cấp truyền lượng lớn tủy xương vào tĩnh mạch, kết cho thấy có tượng mọc mảnh ghép tạm thời Năm 1963, Mathé cộng báo cáo trường hợp bị lơxêmi ghép tủy có mọc mảnh ghép hoàn toàn BN sống kéo dài năm Mathé cộng người mô tả lâm sàng, bệnh lý học giải phẫu bệnh bệnh lý ghép chống chủ (Graft Versus Host Disease – GvHD) [6], [7], [8] Sau phát hệ thống kháng nguyên bạch cầu người (Human Leucocyte Antigen - HLA, Dausset, 1958; Terasaki, 1964), vấn đề ghép thất bại bất đồng phức hệ hòa hợp tổ chức giải Đến thập kỷ 70 kỷ XX, Thomas cộng thực thành công ghép TBG để điều trị bệnh suy tủy xương bệnh lơxêmi ghép tủy từ người cho phù hợp HLA sau diệt tủy tia xạ toàn thân truyền Cyclophosphamid (Cy), đồng thời sử dụng methotrexate để phòng ngừa GvHD [2] Cuối thập niên 80, việc đưa vào sử dụng thuốc Cyclosporin phòng ngừa GvHD kháng sinh phổ rộng hệ mới, thuốc chống virus, thuốc chống nấm cải thiện đáng kể kết ghép TBG tạo máu 1.2 Chỉ định ghép tế bào gốc 1.2.1 Ghép tế bào gốc đồng loại 1.2.1.1 Nhóm bệnh lý huyết học ác tính - Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (Acute Myeloid Leukemia - AML) - Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic Leukemia - ALL) - Bệnh bạch cầu kinh dòng tủy (Chronic Myeloid Leukemia - CML) - Bệnh bạch cầu kinh dòng lympho (Chronic Lymphocytic Leukemia - CLL) - Hội chứng rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic Syndrome - MDS) - U lymho không Hodgkin - Bệnh Hodgkin - Đa u tủy xương 1.2.1.2 Bệnh lý huyết học không ác tính - Bệnh suy tủy xương mức độ nặng - Bệnh đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm (PNH) - Bệnh Hemoglobin: bệnh beta thalassemia đồng hợp tử bệnh hồng cầu hình liềm - Bệnh suy tủy bẩm sinh dòng hồng cầu (Blackfan Diamond) - Bệnh thiếu máu Fanconi - Hội chứng suy giảm miễn dịch bẩm sinh… 1.2.2 Ghép tế bào gốc tự thân 1.2.2.1 Bệnh lý ác tính: + Đa u tủy xương + U lympho không Hodgkin + Bệnh Hodgkin + Các bệnh lý u đặc khác: u nguyên bào thần kinh, ung thư xương 1.2.2.2 Bệnh lý không ác tính: bệnh tự miễn 1.3 Nguồn tế bào gốc tạo máu TBG tạo máu thu thập từ nhiều nguồn: từ tủy xương, từ máu ngoại vi, từ máu dây rốn Từ đầu năm 90, việc ghép TBG tạo máu tiến hành với nguồn TBG lấy từ tủy xương Tuy nhiên, 15 năm gần nguồn TBG chủ yếu từ máu ngoại vi [9], [10] 1.3.1 Tế bào gốc tạo máu từ tủy xương Số lượng TBG từ tủy xương: khoảng 0,1 – 0,5% (trong số tế bào có nhân) Tủy xương nơi có TBG sinh máu sử dụng cho ghép TBG tạo máu Lấy tủy xương phải thực phòng mổ với phương pháp vô trùng giống thực ca đại phẫu thuật Thông thường người ta sử dụng gây mê toàn thân, để chọc hút tủy nhiều lần vị trí gai chậu sau người hiến Phương pháp thường thu thập hạn chế số lượng TBG tạo máu 1.3.2 Tế bào gốc tạo máu từ máu ngoại vi Từ năm 1971, nhóm nghiên cứu TBG nhận thấy máu ngoại vi người bình thường có chứa TBG tạo máu, gọi TBG ngoại vi Nhưng tế bào có nồng độ thấp so với tủy xương: có khoảng 0,001% số lượng tế bào có nhân Các nghiên cứu cho thấy tế bào tăng lên nhiều lần giai đoạn phục hồi sau BN bị bệnh ác tính dùng hóa trị liệu liều cao Năm 1980, việc phát minh yếu tố tăng trưởng dòng bạch cầu hạt (Granulocyte Colony Stimulating Factor: G-CSF) cho phép huy động số lượng lớn TBG từ máu ngoại vi Với việc phát ghép TBG tạo máu máu ngoại vi dần thay cho tủy xương trở thành nguồn TBG tạo máu cho 100% trường hợp ghép tự thân đa số trường hợp ghép đồng loại [10] So với tủy xương, số lượng TBG thu thập từ máu ngoại vi cao nhiều, thời gian mọc mảnh ghép nhanh Tuy nhiên, ghép TBG máu ngoại vi có tỷ lệ GvHD cao chứa nhiều lympho T 1.3.3 Tế bào gốc tạo máu từ máu dây rốn Máu dây rốn giàu TBG tạo máu (0,5 – 1%) Máu dây rốn thu thập sau đẻ lưu trữ đông lạnh Mặc dù giàu TBG tạo máu thể tích máu dây rốn thu thập thường nên máu dây rốn sử dụng chủ yếu cho ghép TBG trẻ em Bên cạnh đó, ghép TBG tạo máu máu dây rốn có tỷ lệ GvHD thường thấp lượng tế bào lympho T hơn, nên không đòi hỏi phù hợp HLA cao ghép TBG từ máu ngoại vi từ tủy xương Hiện nay, giới, ngân hàng máu dây rốn xây dựng khoảng 21 nước lưu trữ khoảng 170 000 đơn vị máu dây rốn Cho đến nay, ghép TBG máu dây rốn thực cho 4200 BN toàn giới [9], [10] 1.4 Phác đồ điều kiện hóa Mục đích việc điều kiện hóa trước ghép để tiêu diệt tối đa tế bào bất thường tủy xương nhằm đạt lui bệnh hoàn toàn kéo dài bền vững Bên cạnh đó, phác đồ điều kiện hóa có nhiệm vụ ức chế hệ thống miễn dịch người bệnh nhằm phòng ngừa tượng thải ghép với ghép đồng loại [9] 1.4.1 Phác đồ điều kiện hóa ghép TBG đồng loại Tia xạ toàn thân phương pháp điều kiện hóa có hiệu cao hai mục đích diệt tủy ức chế miễn dịch Phương pháp không gây kháng thuốc đồng thời tia xạ lại tới nơi mà thuốc, hóa chất tới [16] Tuy nhiên, độc tính cao tia xạ toàn thân đồng thời số trung tâm đủ điều kiện để thực tia xạ nên nghiên cứu xây dựng phác đồ điều kiện hóa tia xạ Vào năm 1983, phác đồ phối hợp busulfan với Cy lần ứng dụng thành công ghép TBG cho BN lơxêmi cấp Các nghiên cứu cho thấy việc tăng liều phác đồ điều kiện hóa góp phần giảm tỷ lệ tái phát lại tăng tỷ lệ tử vong độc tính cao phác đồ đồng thời BN có biến chứng GvHD thường có tỷ lệ tái phát thấp nhóm biến chứng GvHD Các tác giả cho rằng, tế bào có thẩm quyền miễn dịch người hiến chống lại tế bào người nhận gây ghép chống chủ chống lại tế bào bất thường gây phản ứng ghép chống khối u Như vậy, ghép TBG tạo máu đồng loại có khả xảy phản ứng miễn dịch: thải ghép, ghép chống chủ ghép chống khối u Kết luận dẫn đến ý tưởng xây dựng phác đồ điều kiện hóa giảm liều đủ phản ứng thải ghép không xảy lại tạo điều kiện cho phản ứng ghép chống chủ xuất có nghĩa tạo điều kiện cho phản ứng ghép chống khối u hình thành Ngoài ra, phác đồ điều kiện hóa giảm liều có độc tính thấp hơn, tỷ lệ biến chứng tử vong thấp hơn, thường sử dụng phác đồ cho BN lớn tuổi BN trạng yếu mà định ghép phác đồ diệt tủy Các thuốc thường sử dụng: fludarabin (Flu) + Cy, Flu + melphalan Flu + busulfan + ATG [9],[5] 1.4.2 Phác đồ điều kiện hóa ghép TBG tự thân Ghép TBG tự thân phương pháp ghép nguồn TBG lấy từ BN Để phương pháp thành công tủy xương BN phải tương đối tế bào ác tính thời điểm thu thập TBG để ghép Những BN điều trị công củng cố trước để đạt lui bệnh hoàn toàn, tủy tối thiểu tế bào ác tính Tuy nhiên, ghép tự thân có nguy tái phát cao TBG lấy từ BN nguồn TBG tỷ lệ tế bào ác tính Với bệnh Hodgkin U lympho không Hodgkin, phác đồ điều kiện hóa gồm hóa trị liệu liều cao dựa kinh nghiệm dựa vào thử nghiệm lâm sàng Phần lớn sử dụng phác đồ tia xạ Phác đồ thường sử dụng điều kiện hóa cho BN U lympho BEAM (Carmustine, Etoposide, Cytarabine and Melphalan) ICE (Ifosfamide, Carboplatin, Etoposide) Với bệnh Đa u tủy xương sử dụng Melphalan với liều 200mg/m2 da 1.5 Người hiến tế bào gốc tạo máu Ghép TBG tạo máu đồng loại thành công người hiến người nhận phù hợp chặt chẽ với protein diện hầu hết tế bào thể Những protein gọi “kháng nguyên bạch cầu” người hay kháng nguyên HLA Các kháng nguyên bạch cầu người phân tử protein di truyền từ bố mẹ Khả lớn để tìm thấy hai người hoàn toàn phù hợp HLA tìm số anh chị em ruột, có 25% phù hợp hoàn toàn HLA từ anh chị em ruột Do đó, hội phù hợp HLA hoàn toàn tăng có nhiều anh chị em ruột [9], [10], [11] Anh em sinh đôi trứng với BN, xét quan điểm miễn dịch, người hiến TBG lý tưởng có hệ gene Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát trường hợp ghép sinh đôi trứng thường cao Từ khó khăn dẫn tới việc thực ghép TBG đồng loại nguồn TBG từ người hiến không huyết thống phù hợp HLA Các ngân hàng TBG tạo máu xây dựng với số lượng lớn người đăng ký sẵn sàng hiến TBG, vào khoảng 20 triệu người [12] Người hiến tối thiểu cần phù hợp với người nhận mức 5/6 allens: HLA A, B DR, allens quan trọng Trong số trường hợp, đặc biệt người hiến không huyết thống, cần có thêm phù hợp HLA C, DQ DP Sự không phù hợp HLA C DQ dẫn đến tượng thất bại mọc mảnh ghép GvHD Chính điều mà số trung tâm yêu cầu người hiến phù hợp với người nhận mức 10/10 allens: HLA A, B, C DR DQ Nhờ tiến nghiên cứu hệ HLA yêu cầu cao phù hợp nên ngày nay, kết ghép tế bào gốc từ người hiến không huyết thống cải thiện cách rõ rệt thu hẹp khoảng cách với ghép từ người hiến huyết thống [13] 1.6 Biến chứng ghép tế bào gốc đồng loại 1.6.1 Biến chứng sớm Định nghĩa: Biến chứng sớm biến chứng xảy 100 ngày đầu sau ghép TBG đồng loại [17], [18] 1.6.1.1 Hội chứng tổn thương nội mô mạch máu Tổn thương nội mô mạch máu dường biến chứng quan trọng nhiều biến chứng với tiêu chuẩn chẩn đoán không xác chồng chéo đặc điểm lâm sàng, thường xảy vào 30 60 ngày đầu sau ghép TBG đồng loại Các biến chứng bao gồm: bệnh viêm tắc tĩnh mạch gan (hepatic venoocclusive disease: VOD); hội chứng rò rỉ mao mạch (capillary leak syndrome: CLS); hội chứng mọc mảnh ghép (engraftment syndrome: ES); chảy máu phế nang lan tỏa (diffuse alveolar haemorrhage: DAH); bệnh huyết khối vi mạch (thrombotic microangiopathy: TMA); hội chứng viêm phổi vô (idiopathic pneumonia syndrome: IPS); hội chứng suy đa phủ tạng (multipleorgan dysfuntion syndrome: MODS) [17] a Bệnh viêm tắc tĩnh mạch gan (VOD) Định nghĩa: VOD hội chứng độc tính gan sau ghép TBG gây tắc nghẽn không huyết khối tĩnh mạch nhỏ gan tổn thương tế bào gan mao mạch dạng xoang bao quanh trung tâm tiểu thùy (vùng tiểu thùy gan) Triệu chứng lâm sàng: VOD xảy chủ yếu tuần đầu sau ghép TBG, bao gồm triệu chứng vàng da, gan to (thường đau), phù, cổ chướng giữ nước Trong trường hợp nặng kèm suy hô hấp suy thận Chẩn đoán: dựa vào đặc điểm lâm sàng, siêu âm, sinh thiết gan đo áp suất tĩnh mạch gan (gợi ý 10mmHg) Yếu tố nguy cơ: VOD thường xảy vào khoảng từ 3% đến 54% BN ghép TBG đồng loại sử dụng phác đồ điều kiện hóa diệt tủy Tỷ lệ 10 tử vong khoảng 30% trường hợp Các yếu tố nguy gây VOD biết rõ, bao gồm: BN 60 tuổi trẻ em 6,5 tuổi, BN nữ, người hiến không phù hợp hoàn toàn HLA người hiến không huyết thống, bệnh ác tính tái phát, tăng men gan (ALT) trước ghép Các loại cường độ phác đồ điều kiện hóa trước ghép yếu tố nguy gây VOD: phác đồ busulfan phối hợp với cyclophosphamid tăng nguy VOD phác đồ tia xạ toàn thân với cyclophosphamid; busulfan đường uống sử dụng thuốc tăng độc tính với gan để điều trị dự phòng ghép chống chủ methotrexate dự phòng nhiễm nấm, nhiễm virus: ketoconazol, acyclovir tăng nguy VOD - Điều trị VOD chủ yếu điều trị hỗ trợ Với BN VOD nặng trung bình cần giữ thể tích dịch lòng mạch tưới máu thận để không làm tăng ứ dịch lòng mạch: hạn chế muối, hạn chế thuốc độc với gan; dùng thuốc lợi tiểu, thuốc giảm đau BN đau gan nhiều Sử dụng thuốc defibrotide điều trị VOD chất chống huyết khối b Hội chứng mọc mảnh ghép (ES) Do cường độ mạnh phác đồ điều kiện hóa dẫn đến tổn thương mô làm giải phóng yếu tố gây viêm cytokine kết hợp với việc hồi phục bạch cầu trung tính gây hội chứng ES ES gặp khoảng 10% sau ghép TBG đồng loại Đặc điểm lâm sàng: xảy 72h sau bạch cầu trung tính bắt đầu hồi phục gồm tiêu chuẩn chính: (1) sốt cao điểm nhiễm trùng, (2) ban đỏ da 25% diện tích thể không liên quan đến phản ứng dị ứng, (3) thâm nhiễm phổi thiếu oxy tổ chức không tải dịch, (4) tắc mạch phổi hay suy tim Các tiêu chuẩn phụ: (1) tiêu chảy, (2) tăng cân, (3) rối loạn chức gan, chức thận suy đa phủ tạng Chẩn đoán xác định ES có đủ tiêu chuẩn tiêu chuẩn tiêu chuẩn phụ Rất khó để chẩn đoán phân biệt ES với GvHD 10 Passweg J., Bacigalupo A., Locasciulli A (2008) HSCT for aplastic anamia in adults Haematopoietic Stem Cell Transplantation, The EBMT Handbook; Chapter 33: 481-489 11 Srinivasan R, Takahashi Y, McCoy J.P, et al (2005) Over coming graft rejection in heavily transfused and allo-immunised patients with bone marrow failure syndromes using fludarabine-based haematopoietic cell transplantation British Journal of Haematology, 133:305-314 12 Www.bmwd.org/ 13 Tiercy J.M (2008) Immunogenetics of allogeneic HSCT: The role of HLA in HSCT Haematopoietic Stem Cell Transplantation, The EBMT Handbook; Chapter 3: 47-65 14 Tichelli A., Schwarze C-P., Socié G (2008) Long term survivorship, general health status, quality of life and late complication after HSCT Haematopoietic Stem Cell Transplantation, The EBMT Handbook; Chapter 12: 237-250 15 Cordonnier C (2008) Infection after HSCT Haematopoietic Stem Cell Transplantation, The EBMT Handbook; Chapter 10: 199-213 16 Devergie A (2008) Graft versus host disease Haematopoietic Stem Cell Transplantation, The EBMT Handbook; Chapter 11: 219-231 17 Carreras E (2008) Early complication after HSCT Haematopoietic Stem Cell Transplantation, The EBMT Handbook; Chapter 9: 181-193 18 Arnel M Pallera, MD, and Lee S Schwartzberg (2004) Managing the Toxicity of Hematopoietic Stem Cell Transplant Hematopoietic Stem Cell Transplant 2(3): 223-236 19 Michael R Bishop (2009) Complications of autologous hematopoietic stem cell transplantation Haematopoietic Stem Cell Transplantation; Chapter 2: 35-37 20 Trần Văn Bé (1998) Ghép tủy xương Nhà xuất Y học, thành phố Hồ Chí Minh 21 Nguyễn Tấn Bỉnh, Huỳnh Nghĩa, Trần Quốc Tuấn cộng (2013) Tình hình ghép tế bào gốc tạo máu bệnh viện truyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh: theo dõi 18 năm Y học Việt Nam tháng 4, số đặc biệt: 61-69 22 Đỗ Trung Phấn, Nguyễn Quang Tùng công (2009) Nghiên cứu ứng dụng qui trình thu gom, xử lý bảo quản tế bào gốc tạo máu sử dụng cho ghép tủy đồng loại Đề tài nghiên cứu khoa học cấp Bộ, nghiệm thu 12/2009 23 Nguyễn Quang Tùng, Đỗ Trung Phấn (2006) Kết thu hoạch tế bào CD34 máu ngoại vi người trưởng thành khỏe mạnh sau huy động G-CSF sử dụng cho ghép tủy đồng loại Tạp chí nghiên cứu Y học, 47: 13-19 24 Rafiel de la Cámara, Alonso A, Steegmann JL et al (2002) Allogeneic hemapoietic stem cell transplantantion in patients 50 years of age and old Haematologica 87(9): 965-72 25 Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al (2011) Long-term outcomes among older patients following nonmyeloablative conditioning and allogeneic hematopoietic cell transplantation for advanced hematologic malignancies JAMA 306(17):1874-83 26 Badros A, Barlogie B, Siegel E et al (2001) Result of autologous stem cell transplantation in multiple myeloma patients with renal failure” Br J Haematol 114(4): 822-9 27 Huỳnh Đức Vĩnh Phú, Đặng Quốc Nhi, Huỳnh Văn Mẫn cộng (2013) Bước đầu đánh giá hiệu phương pháp tự ghép tế bào gốc máu ngoại vi bệnh nhân đa u tủy xương bệnh viện truyền máu huyết học TP HCM Y học Việt Nam tháng 4, số đặc biệt: 118-125 28 Thomas V Joshua, J Douglas Rizzo, Mei-Jie Zhang et al (2010) Access to Hemapoietic Stem Cell Transplantation Cancer 2010; 116: 3469- 76 29 Passweg JR, Baldomero H, Gratwohl A, et al (2012) Hematopoietic stem cell transplantation: a review and recommendations for follow-up care for the general practitioner The EBMT activity survey: 1990–2010 Bone Marrow Transplant 47(7):906-23 30 Xiao-Jun Huang (2011) Hematopoietic stem cell transplantation in China: current status and prospects American Journal of Blood Research 1(1): 90–97 31 Horowitz MM (2004) Uses and Growth of Hematopoietic Cell Transplantation In: Blume KG, Forman SJ, Appelbaum FR, eds Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation 3: 9-15 32 Niederwieser D (2008) HSCT for chronic myeloid leukaemia in adults Haematopoietic Stem Cell Transplantation, The EBMT Handbook; Chapter 23: 388-397 33 Ades L, Mary JY, Robin M et al (2004) Long-term outcome after bone marrow transplantation for severe aplastic anemia Blood 103(7):2490-7 34 Yu ZP, Ding JH, Chen BA et al (2011) Analysis of risk factors for relapse of 82 patients with hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 33(4):283-6 35 Kumar L, Cyriac SL, Tejomurtula TV et al (2013) Autologous stem cell transplantation for multiple myeloma: identification of prognostic factors Clin Lymphoma Myelome Lueke 13 (1): p32- 41 36 Singhal S, Powles R, Treleaven J et al (2000) A low CD34+ cell dose results in higher mortality and poorer survival after blood or marrow stem cell transplantation from HLA-identical siblings: should x 10(6) CD34+ cells/kg be considered the minimum threshold? Bone Marrow Transplant 26(5):489-96 37 Martin Körbling (2009) Stem Cell grafts Hemapoietic Stem Cell Transplantation: A Handbook for Clinicians Bethesda, MD: AABB, Chapter 9: 105-124 38 Mehta J, Frankfurt O, Altman J et al (2009) Optimizing the CD34 + cell dose for reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation Leuk Lymphoma 50(9):1434-41 39 Jillella AP, Ustun C (2004) What is the optimum number of CD34+ peripheral blood stem cells for an autologous transplant? Stem Cells Dev 13(6):598-606 40 Gonçalves TL, Benvegnú DM, Bonfanti G et al (2009) Specific factors influence the success of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation Oxid Med Cell Longev 2(2): 82–87 41 Bensinger W I, Martin P J, B Storer et al (2001) Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLAidentical relatives in patients with hematologic cancers New England Journal of Medicine 344(3): 175–181 42 Mehmet Turk H, Seref Komurcu, Fikret Arpaci et al (2010) Factors Affecting Engraftment Time in Autologous Peripheral Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 11: 697-702 43 Flomenberg N, Baxter-Lowe L A, Confer D et al (2004) Impact of HLA class I and class II high-resolution matching on outcomes of unrelated donor bone marrow transplantation: HLA-C mismatching is associated with a strong adverse effect on transplantation outcome Blood 104(7): 1923–1930 44 Morishima Y, Sasazuki T, Inoko H et al (2002) The clinical significance of human leukocyte antigen (HLA) allele compatibility in patients receiving a marrow transplant from serologically HLA-A, HLAB, and HLA-DR matched unrelated donors Blood 99(11): 4200–4206 45 Petersdorf E W, Gooley T A, Anasetti C et al (1998) Optimizing outcome after unrelated marrow transplantation by comprehensive matching of HLA class I and II alleles in the donor and recipient Blood 92(10): 3515–3520 46 Carlos A Ramos, Rima M Saliba et al (2009) Impact of hepatitis C virus seropositivity on survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematologic malignancies Haematologica 94(2): 249–257 47 Alessandrino EP, Della Porta MG, Bacigalupo A, et al (2010) Prognostic impact of pre-transplantation transfusion history and secondary iron overload in patients with myelodysplastic syndrome undergoing allogeneic stem cell transplantation: a GITMO study Haematologica 95(3):476–84 48 Rowley SD, Donato ML, Bhattacharyya P (2011) Red blood cellincompatible allogeneic hematopoietic progenitor cell transplantation Bone Marrow Transplant 46(9):1167-85 49 Nina Worel and Peter Kalhs (2008) ABO- incompatible allogeneic stem cell transplantation Hematologica 93(11):1605- 07 50 Gahrton G (2007) Risk assessment in haematopoietic stem cell transplantation: impact of donor-recipient sex combination in allogeneic transplantation Best Pract Res Clin Haematol 20(2):219-29 51 J López-Jiméne, Martín-Ballesteros E, Sureda A et al (2006) Chemotherapy-induced nausea and vomiting in acute leukemia and stem cell transplant patients: results of a multicenter, observational study Haematologica 91:84-9 52 Hande H Tuncer, Naveed Rana, Cannon Milani et al (2012) Gastrointestinal and hepatic complications of hematopoietic stem cell transplantation World J Gastroenterol 18(16): 1851–1860 53 J Sugita, T Matsushita, H Kashiwazaki et al (2012) Efficacy of folinic acid in preventing oral mucositis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients receiving MTX as prophylaxis for GVHD Bone Marrow Transplantation 47: 258–264 54 Krüger W, Rüssmann B, Kröger N, et al (1999) Early infections in patients undergoing bone marrow or blood stem cell transplantation a year single centre investigation of 409 cases Bone Marrow Transplant 23(6):589-97 55 Margarita Ruiz Seixas, Luis López Rodríguez (2012) Central venous catheter-associated nosocomial infection 38th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Geneva, Switzerland 01.04.2012 - 04.04.2012 56 Martinho GH, Romanelli RM, Teixeira GM et al (2013) Infectious complications associated with the use of central venous catheters in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation Am J Infect Control 41(7):642-4 57 Sable CA, Donowitz GR (1994) Infections in bone marrow transplant recipients Clin Infect Dis 18(3):273-81 58 George B, Mathews V, Srivastava A, Chandy M (2004) Infections among allogeneic bone marrow transplant recipients in India” Bone Marrow Transplant 33(3):311-5 59 Gorak E, Geller N, Srinivasan R, Espinoza-Delgado I, Donohue T, Barrett AJ, Suffredini A, Childs R (2005) Engraftment syndrome after nonmyeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: incidence and effects on survival Biol Blood Marrow Transplant 11(7):542-50 60 Deeg HJ, Henslee-Downey PJ (1990) Management of acute graft- versus-host disease Bone Marrow Transplant 6(1):1-8 61 Svetlana Krstevska, Sonja Genadieva-Stavric, Aleksandra Pivkova et al (2011) Acute Graft Versus Host Disease in Hematopoietic Stem Cell Allotransplant Recipients Med Arh 65(5): 260-264 62 Jason R Westin, Rima M Saliba, Marcos De Lima et al (2011) Steroid-Refractory Acute GVHD: Predictors and Outcomes Advances in Hematology 2011 (2011), Article ID 601953, pages 63 Zalyalov Yy.R, Ganapiev B.A, Potapenko V.G et al (2008) The role of аnti-thymocyte globulin in preventing graft rejection and acute graft-versus-host disease after allogenic hematopoietic stem cell transplantation Cellular Therapy and Transplantation 1(1): 48-51 64 A John Barrett and Minoo Battiwalla (2010) Relapse after allogeneic stem cell transplantation Expert Rev Hematol 3(4): 429–441 65 Michelle L Griffith,Bipin N Savani, and Jeffrey B Boord (2010) Dyslipidemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: evaluation and management Blood 116: 1197-1204 66 Piñana JL, Valcárcel D (2009) Study of kidney function impairment after reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic stem cell transplantation A single-center experience Biol Blood Marrow Transplant 15(1):21-9 67 Tokgoz B, Kocyigit I, Polat G et al (2010) Acute renal failure after myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: incidence, risk factors, and relationship with the quantity of transplanted cells Ren Fail 32(5):547-54 68 Navneet S Majhail (2010) Late Complications in Blood and Marrow Transplant Survivors Medicin 69 Mohty B and Mohty M(2011) Long-term complications and side effects after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: an update Citation: Blood Cancer Journal 1, e16; doi:10.1038/bcj.2011.14 70 Reddy RL (2005) Mobilization blood progenitor cells for and collection of peripheral transplantation Transfus Apher Sci 32: 63- 72 71 Kelli Borges Santos, Abrahão Elias Hallack Neto et al (2012) Infection profile of patients undergoing autologous bone marrow transplantation in a Brazilian institution Sao Paulo Med J 130(1):10-6 72 Parikh GC, Amjad AI, Saliba RM et al (2009) Autologous hematopoietic stem cell transplantation may reverse renal failure in patients with multiple myeloma Biol Blood Marrow Transplant 15(7):812-6 73 Wasserheit C, Acaba L, Gulati S (1995) Abnormal liver function in patients undergoing autologous bone marrow transplantation for hematological malignancies” Cancer Invest 13(4):347-54 74 Eleutherakis-Papaiakovou E, Kostis E, Migkou M et al (2010) Prophylactic antibiotics for the prevention of neutropenic fever in patients undergoing autologous stem-cell transplantation: results of a single institution, randomized phase trial Am J Hematol 85(11):863-7 75 Alegre A, Granda A, Martínez-Chamorro C, et al (2002) Different patterns of relapse after autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: clinical results of 280 cases from the Spanish Registry Haematologica 87(6):609-14 76 Michael Crump (2008) Management of Hodgkin Lymphoma in Relapse after Autologous Stem Cell Transplant Hematology Am Soc Hematol Educ Program:326-33 77 Report on state of the art in blood and marrow transplantation (2003) IBMTR/ABMTR Newsletter 10:7–10 78 Johnson DW, Cagnoni PJ, Schossau TM et al (1999) Optic disc and retinal microvasculopathy after high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic progenitor cell support Bone Marrow Transplant 24(7):785-92 79 Tauchmanovà L, Selleri C, De Rosa G et al (2005) Endocrine disorders during the first year after autologous stem-cell transplant The American Journal of Medicine 118: 664–670 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ATG : Anti-Thymocyte Globulin BCTT : Bạch cầu trung tính BCH : Bạch cầu hạt BN : Bệnh nhân CLS : Capillary Leak Syndrome (hội chứng rò rỉ mao mạch) CT : Computer Tomography Cy : Cyclophosphamid CSA : Cyclosporin A DAH : Diffuse Alveolar Haemorrhage (chảy máu phế nang lan tỏa) GvHD : Graft Versus Host Disease (bệnh ghép chống chủ) G-CSF : Granulocyte Colony Stimulating Factor (yếu tố kích thích tăng bạch cầu hạt) ES : Engraftment Syndrome (hội chứng mọc mảnh ghép) HLA : Human Leucocyte Antigen (kháng nguyên bạch cầu người) IPS : Idiopathic Pneumonia Syndrome (hội chứng viêm phổi vô căn) MODS : MultipleOrgan Dysfuntion Syndrome (hội chứng suy đa phủ tạng) RLST : Rối loạn sinh tủy STX : Suy tủy xương TBG : Tế bào gốc TMA : Thrombotic Microangiopathy (bệnh huyết khối vi mạch) TC : Tiểu cầu VOD : Hepatic VenoOcclusive Disease (bệnh viêm tắc tĩnh mạch gan) XQ : X- Quang MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược lịch sử ghép tế bào gốc 1.2 Chỉ định ghép tế bào gốc 1.2.1 Ghép tế bào gốc đồng loại 1.2.2 Ghép tế bào gốc tự thân 1.3 Nguồn tế bào gốc tạo máu 1.3.1 Tế bào gốc tạo máu từ tủy xương 1.3.2 Tế bào gốc tạo máu từ máu ngoại vi 1.3.3 Tế bào gốc tạo máu từ máu dây rốn 1.4 Phác đồ điều kiện hóa 1.4.1 Phác đồ điều kiện hóa ghép TBG đồng loại 1.4.2 Phác đồ điều kiện hóa ghép TBG tự thân 1.5 Người hiến tế bào gốc tạo máu 1.6 Biến chứng ghép tế bào gốc đồng loại 1.6.1 Biến chứng sớm 1.6.2 Bệnh ghép chống chủ (GvHD) 14 1.6.3 Biến chứng nhiễm trùng 18 1.6.4 Thải ghép 19 1.6.5 Các biến chứng muộn 20 1.7 Biến chứng ghép TBG tự thân 23 1.7.1 Biến chứng sớm 23 1.7.2 Biến chứng muộn 24 1.8 Tình hình ghép TBG Việt Nam 24 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Đối tượng nghiên cứu 26 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn BN 26 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn người hiến TBG 27 2.2 Phương pháp nghiên cứu 27 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27 2.2.2 Quy trình kỹ thuật sử dụng 28 2.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán biến chứng 31 - Biến chứng GvHD: trình bày từ trang 16-18 phần tổng quan 31 - Sốt giảm BCH: nhiệt độ miệng 3805 nhiệt độ đo lần liên tiếp 2h 380 BCTT ≤0,5G/l 31 - Đánh giá mức độ tác dụng phụ thuốc 31 32 2.3 Xử lý phân tích số liệu 32 2.4 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 32 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 Đặc điểm BN nghiên cứu 34 3.1.1 Đặc điểm BN ghép TBG đồng loại 34 3.1.2 Đặc điểm BN ghép TBG tự thân 37 3.1.3 Thời gian từ chẩn đoán bệnh đến ghép TBG 39 3.1.4 Liều tế bào CD34+ trung bình thời gian mọc mảnh ghép 39 3.2 Biến chứng ghép TBG đồng loại 40 3.2.1 Biến chứng sớm ghép TBG đồng loại 40 3.2.2 Biến chứng ghép chống chủ 43 3.2.3 Biến chứng thải ghép, tử vong sau ghép 44 3.2.4 Biến chứng thuốc CSA 45 3.2.5 Biến chứng muộn ghép TBG đồng loại 46 3.3 Biến chứng ghép TBG tự thân 47 3.3.1 Biến chứng trình huy động thu thập TBG 47 3.3.2 Biến chứng sớm 48 3.3.3 Biến chứng tái phát bệnh, tử vong sau ghép 49 3.3.4 Biến chứng muộn 50 BÀN LUẬN 52 4.1 Đặc điểm BN nghiên cứu 52 4.1.1 Đặc điểm tuổi 52 4.1.2 Đặc điểm giới 53 4.1.3 Đặc điểm nhóm bệnh định ghép 53 4.1.4 Thời gian từ chẩn đoán bệnh đến ghép TBG 54 4.1.5 Liều tế bào CD34+ trung bình thời gian mọc mảnh ghép 55 4.1.5.1 Liều tế bào CD34+ trung bình 55 4.1.5.2 Thời gian mọc mảnh ghép 56 4.2 Biến chứng ghép TBG đồng loại 57 4.2.1 Đặc điểm chung BN ghép TBG đồng loại 57 4.2.2 Biến chứng sớm ghép TBG đồng loại 60 4.2.3 Biến chứng ghép chống chủ 64 4.2.4 Biến chứng thải ghép, thất bại mọc mảnh ghép, tử vong 66 4.2.5 Biến chứng thuốc CSA 68 4.2.6 Biến chứng muộn ghép TBG đồng loại 69 4.3 Biến chứng ghép TBG tự thân 71 4.3.1 Biến chứng trình huy động thu thập TBG 71 4.3.2 Biến chứng sớm ghép TBG tự thân 71 4.3.3 Biến chứng tái phát bệnh tử vong 73 4.3.4 Biến chứng muộn ghép TBG tự thân 74 KẾT LUẬN 76 KIẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Mức độ tổn thương quan theo giai đoạn [16] 16 Bảng 1.2 Chẩn đoán giai đoạn aGVHD[16] 16 Bảng 2.1 Bảng chia độ độc tính thuốc gan 31 Bảng 2.2 Bảng chia độ độc tính thuốc hệ tiêu hóa 32 Bảng 2.3 Bảng chia độ độc tính thuốc thận 32 Bảng 3.1 Phân bố theo độ tuổi 34 Bảng 3.2 Đặc điểm chung người nhận ghép 36 Bảng 3.3 Phân bố theo độ tuổi 37 Bảng 3.4 Thời gian từ lúc chẩn đoán bệnh đến ghép 39 Bảng 3.5 Số lượng tế bào CD34+ thu thập 39 Bảng 3.6 Các nguyên nhân gây nhiễm trùng 41 Bảng 3.7 Biến chứng tổn thương nội mô 42 Bảng 3.8 Biến chứng ghép chống chủ cấp tính 43 Bảng 3.9 Biến chứng ghép chống chủ mạn tính 43 Bảng 3.10 Tỷ lệ thất bại mọc mảnh ghép, thải ghép, tái phát bệnh, tử vong 44 Bảng 3.11 Các tác dụng phụ CSA 45 Bảng 3.12 Tỷ lệ tổn thương mắt, nhiễm virus, ung thư thứ phát 46 Bảng 3.13 Biến chứng giảm hormone tuyến nội tiết 47 Bảng 3.14 Tác dụng phụ tiêm G-CSF 47 Bảng 3.15 Biểu phản ứng trình gạn 47 Bảng 3.16 Tỷ lệ đáp ứng điều trị, tử vong ghép 49 Bảng 3.17 Tỷ lệ tái phát bệnh, tử vong 50 Bảng 3.18 Biến chứng muộn 50 DANH MỤC BIỀU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố BN ghép TBG đồng loại theo giới 34 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ theo nhóm bệnh ghép TBG đồng loại 35 Biểu đồ 3.3 Phân bố BN ghép TBG tự thân theo giới 38 Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ theo nhóm bệnh ghép TBG tự thân 38 Biểu đồ 3.5 Biến chứng thuốc điều kiện hóa 40 Biểu đồ 3.6 Biến chứng nhiễm trùng 41 Biểu đồ 3.7 Nguyên nhân tử vong ghép TBG đồng loại 45 Biểu đồ 3.8 Biến chứng thuốc điều kiện hóa 48 Biểu đồ 3.9 Biến chứng nhiễm trùng 49 [...]... hiện tại Bệnh viện Trung ương Huế, bệnh viện Quân đội 108, bệnh viện Nhi Trung ương, bệnh viện 198 (Bộ Công an) - Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương bắt đầu thực hiện ghép TBG từ năm 2006; Lúc đầu là ghép TBG tự thân, tiếp đó là ghép TBG đồng loại cho các nhóm bệnh lý cơ quan tạo máu (lơxêmi, STX, RLST…) [22], [23] Cho đến nay (9/2013), Viện đã ghép được 85 trường hợp (trong đó có 55 trường hợp ghép. .. thân và 30 trường hợp ghép TBG đồng loại) 26 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Gồm 24 BN ghép TBG đồng loại và 35 BN ghép TBG tự thân tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương từ 2008 – 5/2013 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn BN 2.1.1.1 Ghép tế bào gốc đồng loại - Tuổi: dưới 55 tuổi - Có người hiến tế bào gốc tạo máu phù hợp về HLA, tối thiểu 5/6 allens - Không bị viêm gan... triển khai nghiên cứu ghép tuỷ xương (mà bản chất là ghép các TBG tạo máu) để điều trị các bệnh lý huyết học một cách có hiệu quả 25 - Từ tháng 7/1995, PGS Trần Văn Bé đã thực hiện ghép tuỷ xương cho các BN bị bệnh máu [20] Cho đến nay riêng bệnh viện Truyền máu - Huyết học TP Hồ Chí Minh đã ghép được 121 trường hợp (56 trường hợp ghép đồng loại và 65 trường hợp tự thân) [21] - Tiếp sau đó, việc ghép TBG... HIV - Không mắc các bệnh mạn tính phối hợp - BN và gia đình đồng ý tham gia nghiên cứu - Được hội đồng khoa học kỹ thuật và hội đồng đạo đức của Viện Huyết học - Truyền máu TW thông qua 2.1.1.2 Ghép tế bào gốc tự thân  Nhóm BN Đa u tủy xương - Tuổi: dưới 65 - BN được điều trị bằng phác đồ hóa trị liệu chuẩn (không Melphalan) - BN và gia đình cam kết đồng ý ghép  Nhóm bệnh U lympho không Hodgkin - Tuổi:... đích nghiên cứu Kết quả nghiên cứu được sự đồng ý và phê duyệt của lãnh đạo khoa, lãnh đạo Viện Kết quả nghiên cứu được phản hồi lại cho khoa, cho Viện Từ kết quả nghiên cứu, lựa chọn một số thông tin cần thiết và có ích cho việc điều trị và tư vấn cho BN Sơ đồ nghiên cứu 33 BN vào viện 2008 - 5/2013 Chẩn đoán xác định bệnh BN điều trị bằng BN điều trị bằng ghép TBG phương pháp khác (59 BN) Ghép TBG Ghép. .. phòng bệnh ghép chống chủ cấp + Các biến chứng sớm (xảy ra trong 100 ngày sau ghép: nhiễm trùng, ES, VOD, bệnh ghép chống chủ…), các biến chứng muộn xảy ra trên 100 ngày sau ghép (bệnh ghép chống chủ mạn, thải ghép, nhiễm trùng, CMV tái hoạt động, bệnh tái phát…) + Các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến khả năng nhận ghép, ảnh hưởng tới một số biến chứng: hội chứng mọc mảnh ghép, GvHD, thải ghép 28 2.2.1.2 Ghép. .. 60 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang, nghiên cứu hồi cứu, tiến cứu Bao gồm các bước sau đây: - Lựa chọn BN theo tiêu chuẩn - Thu thập thông tin về hành chính, các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm theo mẫu bệnh án riêng để tập hợp và phân tích các biến số, chỉ số về: 2.2.1.1 Ghép TBG đồng loại: + Số lượng CD34+ thu thập + Khả năng nhận ghép và thải ghép +... Các biến chứng muộn Đa số các BN được ghép TBG đồng loại thành công đều có cuộc sống bình thường và khỏe mạnh nhiều năm sau đó Tuy nhiên, ghép TBG vẫn liên quan đáng kể với tình trạng bệnh tật và tỷ lệ tử vong của bệnh Các biến chứng muộn xuất hiện sau giai đoạn sớm của ghép TBG đồng loại Biến chứng muộn thường xảy ra quá 100 ngày sau ghép TBG đồng loại Các biến chứng muộn chia thành hai nhóm chính: biến. .. cầu trung tính hồi phục, sự giải phóng các cytokin và chất trung gian hóa học khác gây ra biểu hiện lâm sàng Điều trị ES bằng methyprednisolon Biến chứng xuất huyết do tiểu cầu giảm Tử vong do biến chứng sớm khoảng 2% Ngoài ra còn có thể gặp các biến chứng tim mạch, VOD BN có biến chứng tim tỷ lệ tử vong lên tới 25% [19] 24 1.7.2 Biến chứng muộn Chất lượng cuộc sống của BN trong những tháng đầu sau ghép. .. và can thiệp phẫu thuật nếu BN chảy máu và thủng ruột 1.6.1.3 Biến chứng xuất huyết Tình trạng giảm tiểu cầu là biến chứng luôn gặp sau ghép Giảm tiểu cầu nặng có thể xuất huyết nội tạng hoặc xuất huyết não Giảm tiểu cầu chỉ có thể khắc phục bằng truyền khối tiểu cầu để dự phòng chảy máu 1.6.2 Bệnh ghép chống chủ (GvHD) Đây là biến chứng hay gặp nhất sau ghép tế bào gốc đồng loại GvHD có thể xảy ra mặc ... liên quan đến phản ứng dị ứng, (3) thâm nhiễm phổi thiếu oxy tổ chức không tải dịch, (4) tắc mạch phổi hay suy tim Các tiêu chuẩn phụ: (1) tiêu chảy, (2) tăng cân, (3) rối loạn chức gan, chức thận... chứng khác Chẩn đoán xác định có từ tiêu chuẩn: (1) rối loạn thần kinh trung ương, (2) suy hô hấp, (3) suy thận, (4) suy gan Điều trị thường không đáp ứng tỷ lệ tử vong cao 1.6.1.2 Các biến chứng