CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN
4.2.1. Đặc điểm chung của BN ghépTBG đồng loạ
Một yếu tố quan trọng để thực hiện được ghép đồng loại là chọn được người hiến từ anh chị em ruột phù hợp HLA ít nhất 5/6 allens. Trong nghiên này, tất cả các BN đều có người hiến là anh chị em ruột phù hợp HLA tối thiếu 5/6 allens, trong đó đa số phù hợp 6/6 allens chiếm 83,3%, có 4 BN phù hợp 5/6 allens. Trong 4 BN bất đồng 1 allen, có 1 BN bất đồng HLA lớp II: HLA – DRB1, BN này sau đó bị GvHD cấp độ IV. 3 BN BN bất đồng HLA lớp I: HLA - A và HLA – B trong đó có 1 BN bất đồng HLA- A bị thải ghép ở tháng thứ 2 và sau đó tử vong ở tháng thứ 11, còn 2 BN bất đồng HLA- B, hiện ổn định. Theo các nghiên cứu, sự không phù hợp HLA lớp I (HLA - A và HLA- B) và HLA lớp II (HLA- DRB1) tăng nguy cơ thải ghép, bệnh ghép
chống chủ cấp và tăng tỷ lệ tử vong trong đó sự không phù hợp HLA lớp I thường làm tăng nguy cơ thải ghép, sự không phù hợp HLA lớp II (HLA- DRB1, HLA- DQB1) thường làm tăng nguy cơ GvHD [43]. Theo chương trình người hiến tủy Nhật Bản cho thấy sự không phù hợp HLA lớp I làm tăng sự phát triển của GvHD cấp và tầm quan trọng của sự phù hợp HLA- A, HLA- B làm tăng tỷ lệ sống sau ghép [44]. Theo trung tâm nghiên cứu ung thư Fred Hutchinson thông báo vai trò quan trọng của sự phù hợp HLA- DRB1 có tác dụng ngăn ngừa GvHD và tăng tỷ lệ sống sau ghép [45].
Tất cả các BN nghiên cứu đều nhiễm CMV, EBV nhưng ở thể không hoạt động, đồng thời những người hiến cũng đều ở tình trạng đã nhiễm CMV, EBV nhưng cũng ở thể không hoạt động, do đó rất phù hợp. Vì vậy khi cần truyền máu và chế phẩm máu sau ghép, cần phải lựa chọn đơn vị máu đã sàng lọc CMV.
Trong nghiên cứu này, có 3 BN bị viêm gan C (chiếm 12,5%). Trong 3 BN nhiễm viêm gan C có 1 BN đã tử vong ở tháng thứ 2 do GvHD cấp độ 4; 2 BN không có biến chứng gì có thể do các BN này đã được chủ động điều trị dự phòng bằng Urodeoxycholic acid. Theo Carlos A. Ramos và cs (2009), nhiễm viêm gan C trước ghép làm tăng tỷ lệ VOD, tăng nguy cơ tử vong không do tái phát bệnh sau ghép tủy [46].
Có 6 BN phụ thuộc truyền máu (chiếm 25%), đều gặp ở những BN suy tủy xương. Theo các nghiên cứu, BN truyền máu nhiều lần thì nguy cơ thải ghép tăng [47]. Trong nghiên cứu này có một BN STX truyền máu tới 66 đơn vị, một BN truyền 100 đơn vị, đều đã thải ghép ở tháng thứ 2; 1 BN truyền 150 đơn vị mọc mảnh ghép không hoàn toàn dù trong phác đồ điều kiện hóa đã có ATG. Trong điều kiện ở Việt Nam, với đặc thù còn phụ thuộc nhiều vào tài chính và những yếu tố khác nên luôn có sự trì hoãn ghép, thời gian từ lúc chẩn đoán bệnh đến ghép TBG thường kéo dài đặc biệt ở những bệnh huyết
học không ác tính, hậu quả là BN bị truyền máu nhiều lần và do đó thường sinh kháng thể kháng HLA, do đó dễ thất bại ghép.
Kết quả ở bảng 3.2 cho thấy có 9 trường hợp bất đồng nhóm máu giữa người hiến và người nhận (37,5%), trong đó 3 trường hợp bất đồng nhóm máu chủ yếu (major), 5 trường hợp bất đồng thứ yếu (minor) và 1 trường hợp bất đồng 2 chiều (two - way). Kết quả này không khác biệt với kết quả của Rowley SD (2011) là ghép TBG đồng loại có bất đồng nhóm máu giữa người hiến và người nhận xảy ra ở 30- 50% BN; sự bất đồng này có thể gây ra hậu quả tan máu cấp hoặc muộn với bất đồng minor, hoặc làm chậm hồi phục dòng hồng cầu hay suy tủy dòng hồng cầu đơn thuần với bất đồng major. Ngoài ra, sự không hòa hợp giữa nhóm máu người hiến và BN có thể sinh kháng thể đồng loại và đây có thể là nguyên nhân làm tăng nguy cơ ghép chống chủ cấp, mạn và dẫn đến kết quả thất bại ghép [48]. Trong số các BN bất đồng nhóm máu chủ yếu có 2 BN (chiếm tỷ lệ 8,3%) chậm hồi phục dòng hồng cầu (1 BN sau 5 tháng, 1 BN sau 3 tháng vẫn chưa hồi phục dòng hồng cầu). Theo tác giả Nina Worel (2008), tỷ lệ chậm hồi phục dòng hồng cầu ở BN bất đồng chủ yếu nhóm máu ABO giữa người cho và người nhận là 15- 20% [49]. Kết quả nghiên cứu này thấp hơn có thể do số lượng BN nghiên cứu còn ít nên tỷ lệ bất đồng chủ yếu nhóm máu ABO còn thấp.
Kết quả bảng 3.2 cho thấy, có 4 người hiến (16,7%) là giới nữ hiến cho BN nam, có 6 người hiến là nam hiến cho BN nữ chiếm 25%. Theo nghiên cứu của Gahrton G (2007) cho thấy, tỷ lệ GvHD và tỷ lệ tử vong liên quan tới ghép cao hơn ở người hiến là nữ hiến cho BN nam so với những BN ghép đồng loại cùng giới, đồng thời phản ứng ghép chống khối u ở những bệnh nhân này cao hơn nên giảm tỷ lệ tái phát bệnh với nhóm bệnh lơxêmi cấp và CML. Với nhóm bệnh STX, nếu người hiến là nam hiến cho BN nữ sẽ tăng tỷ lệ thải ghép so với những BN có người hiến cùng giới [50]. Theo các nghiên
cứu cho rằng, tế bào T đặc trưng của nam giới có kháng nguyên hòa hợp mô thứ yếu được mã hóa bởi gen trên nhiễm sắc thể Y góp phần làm tăng nguy cơ bị GvHD, thải ghép hay ghép chống khối u.
Tất cả BN ghép TBG đồng loại đều được dự phòng bệnh ghép chống chủ cấp bằng CSA và methotrexate liều thấp. Theo các nghiên cứu, việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch phối hợp giữa CSA và methotrexate có hiệu quả dự phòng GvHD cấp tốt hơn hơn so với việc sử dụng đơn thuần từng thuốc [16].
4.2.2. Biến chứng sớm của ghép TBG đồng loại
4.2.2.1. Biến chứng do thuốc điều kiện hóa
Buồn nôn và nôn
Buồn nôn và nôn là triệu chứng hay gặp nhất trong quá trình điều trị hóa chất gây cho BN cảm giác mệt mỏi, khó chịu, ảnh hưởng tới việc ăn uống và dinh dưỡng của BN, vì vậy tất cả các BN đều được dùng thuốc chống nôn trước truyền hóa chất. Với phác đồ điều kiện hóa của ghép TBG đồng loại gồm Cy liều cao phối hợp với fludarabin hoặc Cy liều cao phối hợp với busulfan thì hầu hết các BN (83,3%) có biểu hiện buồn nôn, nôn, thường gặp nôn độ 1 đến độ 2. Kết quả này tương đương với kết quả của J. López-Jiméne và cs (2006), gặp 80% có biểu hiện buồn nôn, nôn sau hóa chất điều kiện hóa [51]. Theo các nghiên cứu thì nguy cơ nôn đến trên 90% do dùng Cy liều cao, tiếp đó nguy cơ nôn từ 30- 90% do dùng busulfan, và nguy cơ thấp nhất dưới 10% với fludarabin [52].
Loét niêm mạc
Thường gặp chủ yếu viêm loét niêm mạc miệng, có thể ở nhiều mức độ gây đau, khó chịu cho BN. Biểu đồ 3.5 cho thấy, tỷ lệ loét niêm mạc miệng chiếm 50%, trong đó chủ yếu là loét niêm mạc miệng độ 1- 2, chỉ có 2 trường hợp GvHD cấp độ IV là có biểu hiện loét niêm mạc miệng độ 3- 4. Kết quả này khác với nghiên cứu của một số tác giả nước ngoài, theo WHO, tỷ lệ
viêm loét niêm mạc miệng sau ghép đồng loại độ 3 đến 4 có thể lên tới 75%; theo tác giả Sugita J (2011), tỷ lệ viêm loét niêm mạc miệng xảy ra 60- 90% với BN ghép TBG đồng loại, biến chứng này làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, nhiễm nấm trên BN ghép TBG [53]. Tuy nhiên, kết quả này không khác biệt với kết quả nghiên cứu của Nguyễn Tấn Bỉnh và cs (2013), tỷ lệ loét niêm mạc miệng là 43% [21].
Viêm loét niêm mạc miệng nặng đòi hỏi phải dinh dưỡng bằng đường tĩnh mạch và sử dụng thuốc giảm đau nhóm opiate. Ngoài ra, viêm loét niêm mạc miệng nặng còn ảnh hưởng tới hiệu quả ghép và tăng chi phí điều trị. Viêm loét niêm mạc miệng gây ra bởi độc tính của hóa chất và tia xạ trong phác đồ điều kiện hóa; đồng thời loét niêm mạc miệng cũng liên quan tới việc sử dụng methotrexate trong dự phòng GvHD [54]. Tỷ lệ viêm loét niêm mạc miệng trong nghiên cứu này thấp hơn, chủ yếu ở mức độ nhẹ và trung bình có thể do các phác đồ điều kiện hóa ở Việt Nam không sử dụng tia xạ toàn thân.
Tiêu chảy
Trong nghiên cứu này chỉ có 4 BN (16,7%) có biểu hiện tiêu chảy độ 1 đến 2, có 2 BN GvHD cấp độ IV tiêu chảy độ 3 đến 4. Theo các nghiên cứu tiêu chảy xảy ra ở gần 50% BN sử dụng phác đồ điều kiện hóa phối hợp hóa chất và tia xạ. Nghiên cứu này có tỷ lệ tiêu chảy thấp hơn do phác đồ điều kiện hóa không sử dụng tia xạ. Tiêu chảy do độc tính phác đồ điều kiện hóa thường xảy ra 2 tuần sau ghép. Tác nhân Cy phối hợp busulfan trong phác đồ điều kiện hóa gây tiêu chảy do viêm niêm mạc [52]. GvHD cấp cũng gây tiêu chảy nhưng thường xảy ra sau 15 ngày khi đã mọc mảnh ghép. Tiêu chảy do nhiễm trùng xảy ra khoảng 10- 15% BN sau ghép và có thể xảy ra ở bất cứ thời điểm nào sau ghép, nên khi BN có biểu hiện tiêu chảy đều được làm các xét nghiệm phát hiện loại trừ liệu tiêu chảy có phải do nhiễm trùng. Nếu BN
tiêu chảy nặng cần bổ sung nước và điện giải, điều trị nhiễm trùng nếu có, ngừng các thuốc gây tiêu chảy và đánh giá tình trạng dinh dưỡng của BN.
Viêm bàng quang chảy máu do thuốc.
Trong phác đồ điều kiện hóa của BN ghép TBG đồng loại sử dụng liều cao cyclophosphamide nhưng với việc dự phòng bằng uromitexan (mesna) đầy đủ cho BN, nên không có BN nào bị viêm bàng quang chảy máu do thuốc (viêm bàng quang chảy máu do thuốc xảy ra 48 đến 72h sau truyền thuốc). Tuy nhiên, có thể do số lượng BN trong nghiên cứu còn ít nên chưa gặp BN nào có biến chứng này.
4.2.2.2. Biến chứng nhiễm trùng
Theo các nghiên cứu, sốt giảm bạch cầu hạt xảy ra ở hầu hết các BN ghép TBG tạo máu. Sốt thường là biểu hiện của nhiễm trùng trong giai đoạn giảm BCH. Vì nguy cơ nhiễm trùng huyết hoặc tử vong, nên sốt giảm BCH cần được đánh giá nhanh chóng và phải được điều trị dự phòng kịp thời bằng kháng sinh. Biểu đồ 3.6 cho thấy, sốt giảm BCH sau ghép xảy ra ở hầu hết các BN, chiếm tỷ lệ 83,3%. Tỷ lệ sốt giảm bạch cầu hạt của tôi không khác biệt nhiều với nghiên cứu của tác giả Krüger W (1999), tỷ lệ sốt giảm BCH là 78% [54]. Tỷ lệ này lại thấp hơn kết quả của Nguyễn Tấn Bỉnh và cs (2013), tỷ lệ sốt giảm BCH là 100% [21]. Điều này cho thấy các tiêu chuẩn vô khuẩn phòng ghép cũng như theo dõi, dự phòng nhiễm trùng và chăm sóc điều dưỡng của Viện đã đạt đúng quy trình về chăm sóc BN ghép.
Kết quả bảng 3.6 cho thấy, vị trí nhiễm trùng sau ghép TBG đồng loại thường gặp là viêm mô mềm (chiếm 25%), trong đó hay gặp nhất là viêm tấy chân catheter tĩnh mạch trung tâm (chiếm 12,5%). Theo Margarita Ruiz Seixas (2012), tỷ lệ nhiễm trùng liên quan tới đặt catheter tĩnh mạch trung tâm chiếm 20,8% [55]. Theo một số nghiên cứu, tỷ lệ BN nhiễm trùng huyết ở BN đặt catether tĩnh mạch trung tâm cao gấp 7 lần những trường hợp không
đặt [56]. Nhiễm trùng huyết xảy ra ở 5 BN (chiếm 20,8%), trong đó có 1 BN không mọc mảnh ghép, 2 BN GvHD cấp độ IV là những BN nguy cơ nhiễm trùng toàn thân rất cao. Tỷ lệ BN viêm phổi và nhiễm khuẩn tiết niệu chiếm 12,5%; thấp hơn các tỷ lệ nghiên cứu trên thế giới [57],[58], có lẽ do cỡ mẫu nghiên cứu còn thấp. Trong nghiên cứu này, gặp 2 trường hợp viêm bàng quang chảy máu ở tháng thứ 2 sau ghép, có thể do giảm tiểu cầu kết hợp với hợp với nhiễm virus (BK virus, Adenovirus…), nhưng hiện tại viện chưa có đủ xét nghiệm để xác định virus.
Trong 20 BN sốt giảm BCH, các BN này đều được cấy máu, chụp XQ phổi, cấy nước tiểu, cấy vết loét, cấy phân…tuy nhiêu hầu hết các trường hợp này đều không tìm được nguyên nhân nhiễm trùng, chiếm 62,5%; có lẽ do hạn chế về mặt xét nghiệm thăm dò ổ nhiễm trùng. Các trường hợp tìm được nguyên nhân chủ yếu do nấm và vi khuẩn, chiếm 20,8%. Các trường hợp nhiễm nấm đều gặp do cấy bệnh phẩm lấy từ vết loét vùng miệng họng, không có trường hợp nào nhiễm nấm máu. Chỉ có 2 BN (chiếm 8,3%) nhiễm virus CMV tái hoạt động. Kết quả này khác với kết quả của George B (2004), tỷ lệ nhiễm vi khuẩn gặp 34,9%, nhiễm virus là 42,9%, nhiễm nấm là 15,9%. Sở dĩ có sự khác biệt này là do cỡ mẫu nghiên cứu còn ít.
Nhiễm CMV tái hoạt động xảy ra ở 2 BN: một BN không mọc mảnh ghép nhiễm CMV ở tháng thứ 2 sau ghép, BN này sau đó đã tử vong vì suy đa phủ tạng; 1 BN GvHD cấp độ IV nhiễm CMV ở tháng 3 sau ghép, BN này đã được điều trị thuốc kháng virus Gancyclovir theo phác đồ nhưng không đáp ứng. Với những BN CMV ở thể không hoạt động, CMV vẫn còn ẩn trong bạch cầu máu ngoại vi và sẽ tái hoạt động ở những BN huyết thanh dương tính hoặc biểu hiện như một nhiễm trùng tiên phát ở BN có huyết thanh âm tính trước khi cấy ghép nhưng nhận được TBG từ người hiến có huyết thanh dương tính. Nhiễm CMV hoạt động có thể không có triệu trứng, nếu có triệu
chứng thì có thể biểu hiện như viêm phổi, viêm gan, viêm đại tràng… với tỷ lệ tử vong lên tới 15- 20%, nhất là viêm phổi do CMV tỷ lệ tử vong lên tới 80- 90% [57]. Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nhiễm CMV ở BN như huyết thanh BN và người hiến dương tính, ghép không phù hợp HLA, dự phòng GvHD (đặc biệt sử dụng corticoid liều cao), truyền TBG loại bỏ lympho T, và cường độ của phác đồ điều kiện hóa… Vì những nguy cơ nhiễm CMV tái hoạt động, nên tất cả các đơn vị máu và chế phẩm máu truyền cho BN đều được sàng lọc CMV (nếu bệnh nhân có CMV mà IgG dương tính sẽ chọn người hiến có CMV mà IgG dương tính và IgM âm tính).
4.2.2.3. Biến chứng tổn thương nội mô
Kết quả bảng 3.7 cho thấy, có 3 BN (chiếm 12.5%) biểu hiện hội chứng mọc mảnh ghép với triệu chứng sốt, nổi ban đỏ trên da, tràn dịch màng phổi sau khi hồi phục bạch cầu hạt trung tính. Hội chứng mọc mảnh ghép đều xảy ra ở các BN lơxêmi cấp sử dụng phác đồ điều kiện hóa diệt tủy gồm busulfan phối hợp với Cy, các BN này đều đáp ứng tốt với điều trị bằng methylprednisolon. Kết quả này tương đương với kết quả của các nghiên cứu trên thế giới, tỷ lệ gặp hội chứng mọc mảnh ghép từ 5- 25% [17], với BN sử dụng phác đồ ghép không diệt tủy gặp khoảng 10% [59] .
Các biến chứng sớm khác như VOD, chảy máu phế nang lan tỏa, hội chứng viêm phổi vô căn hay huyết khối tắc mạch đều không gặp trong nghiên cứu. Theo y văn các biến chứng này thường xảy ra trong tháng đầu sau ghép, sẽ làm tăng tỷ lệ tử vong không do tái phát và giảm thời gian sống của BN. Nghiên cứu này không gặp các biến chứng trên có lẽ là do số lượng BN trong nghiên cứu còn ít.