Nghiên cứunồng độ hs CRP huyết thanh và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

Ở Việt Nam có nhiều nghiên cứu về hs- CRP trên các bệnh nhân timmạch đặc biệt là trên bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim [20], [21], tuy nhiên hầu nhưchưa có nghiên cứu tiến hành trên các bệnh

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization-WHO) thì đáitháo đường (ĐTĐ) là: Một hội chứng có đặc tính biểu hiện bằng tăng glucosemáu do hậu quả của việc thiếu/ hoặc mất hoàn toàn insulin hoặc do liên quanđến sự suy giảm trong bài tiết và hoạt động của insulin

Theo ước tính của Liên Đoàn Đái Tháo Đường Quốc Tế International Diabetes Federation) vào năm 2011 trên thế giới có khoảng 371triệu người bị ĐTĐ, và đến năm 2030 sẽ có khoảng 552 triệu người bị ĐTĐ.ĐTĐ được xếp vào nhóm 10 bệnh mãn tính không lây nhiễm đứng hàng đầucủa thế kỷ 21 [1], [2]

(IDF-Bệnh ĐTĐ type 2 chiếm đa số các trường hợp bị ĐTĐ, (IDF-Bệnh thườngkhởi phát âm thầm, đôi khi không có triệu chứng rõ ràng nên việc chẩn đoánhay bị chậm trễ.Biến chứng do ĐTĐ thậm chí có ngay tại thời điểm bệnhđược phát hiện ở người mắc bệnh ĐTĐ type 2

Một trong các biến chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân đái tháo đường

là biến chứng tim mạch; Biến chứng loại này thường xuất hiện sớm và lànguyên nhân chính gây tử vong của các bệnh nhân đái tháo đường [4]

Càng ngày, người ta càng thấy rõ sự liên quan giữa bệnh đái tháođường, vữa xơ đông mạch với tình trạng viêm kéo dài [5], [6], [7], [8], [11];Phản ứng viêm tại lớp nội mạc mạch máu không những tham gia vào cơ chếbệnh sinh của bệnh, mà còn là yếu tố làm duy trì, phát triển quá trình biếnchứng và tăng tỷ lệ tử vong [5], [9], [12], [13], [15]

Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu đánh giá nồng độ hs- CRP ởbệnh nhân đái tháo đường type 2 và cho thấycó sự khác biệt về nồng độ hs-CRP ở người bệnh đái tháo đường type 2 so với người bình thường cũng như

có mối liên quan mật thiết giữa nồng độ hs- CRP với việc kiểm soát đườngmáu (HbA1C), với microalbumin niệu (MAU) và các yếu tố nguy cơ kháctrên bệnh nhân đái tháo đường [6], [7], [8] hs- CRP cũng được xem như mộtchỉ điểm dự báo biến chứng mạch máu trên bệnh nhân đái tháo đường [6], [8],[9], [11], [16], [19].

Nhiều nghiên cứu về hs-CRP trên bệnh nhân đái tháo đường đều chothấy gia tăng nồng độ hs-CRP có liên quan đến sự xuất hiện, tiến triển cũngnhư biến chứng của đái tháo đường (Koenig 1999, Ford 1999, Pradhan 2001)[6], [16], [18], [19], [48]

Ở Việt Nam có nhiều nghiên cứu về hs- CRP trên các bệnh nhân timmạch đặc biệt là trên bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim [20], [21], tuy nhiên hầu nhưchưa có nghiên cứu tiến hành trên các bệnh nhân đái tháo đường, chính vì vậy

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứunồng độ hs-CRP huyết thanh và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường type 2” nhằm

mục đích:

1 Khảo sát nồng độ hs- CRP ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa hs- CRP với một số yếu tố lâm sàng và cận lâm sàngở bệnh nhân đái tháo đường type 2

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương về đái tháo đường

Tại Việt Nam theo công bố của WHO năm 2012 có 3.16 triệu ngườimắc bệnh ĐTĐ [1] Năm 1991, tại Hà Nội, Phan Sỹ Quốc và Lê Huy Liệuđiều tra cho thấy tỉ lệ ĐTĐ là 1,1% trong số dân trên 15 tuổi

- Năm 1996 ở Huế, Trần Hữu Dàng điều tra thấy tỉ lệ mắc bệnhđái tháo đường là 0,96% dân số [23]

- Tại Việt Nam, theo điều tra quốc gia về tình hình bệnh đái tháođường và yếu tố nguy cơ được tiến hành trên cả nước năm 2002 – 2003,

tỉ lệ đái tháo đường toàn quốc là 2,7% Tỉ lệ này có khác nhau giữa cáckhu vực, khu vực thành thị tỉ lệ ĐTĐ là 4.4% [25], [26].

1.1.3 Phân loại :

- ĐTĐ týp 1; do bệnh tự miễn dịch: Các tế bào  tuyến tuỵ bị pháhuỷ bởi chất trung gian miễn dịch, sự phá huỷ này có thể nhanh hoặcchậm.Tiến triển nhanh gặp ở người trẻ < 30 tuổi, triệu chứng lâm sàngrầm rộ khát nhiều, uống nhiều, sút cân, mệt mỏi xuất hiện các tự khángthể kháng đảo tuỵ (ICA: islet cell autoantibodies), tự kháng thể khánginsulin và tự kháng thể kháng GAD (autoantibodies to gluctamic aciddecarboxylase) trong 85 – 90% trường hợp Biến chứng cấp tính haygặp là hôn mê nhiễm toan ceton Điều trị bắt buộc phải điều trị bằnginsulin Tỷ lệ gặp < 10% Thể tiến triển chậm chậm hay gặp ở ngườilớn, gọi là ĐTĐ tự miễn dịch tiềm tàng ở người lớn (LADA: latentautoimmune diabetes in adults)

- ĐTĐ týp 2: ĐTĐ týp 2 trước đây được gọi là ĐTĐ không phụthuộc insulin, ĐTĐ ở người lớn, bệnh có tính gia đình Đặc trưng củaĐTĐ týp 2 là kháng insulin đi kèm với thiếu hụt insulin tương đối.Tuổi > 30 tuổi, triệu chứng lâm sàng âm thầm từ từ, thường phát hiệnmuộn Biến chứng cấp tính hay gặp là hôn mê áp lực thẩm thấu Có thểđiều trị bằng chế độ ăn, thuốc uống hoặc insulin Tỷ lệ gặp 90-95%

- ĐTĐ thai kỳ: ĐTĐ thai kỳ là tình trạng rối loạn dung nạpglocose (RLDNG) xảy ra trong thời kỳ mang thai

- Các tình trạng tăng ĐH đặc biệt khác: Giảm chức năng tế bàobeta do khiếm khuyết gen: MODY 1, MODY 2, MODY 3, ĐTĐ ty lạpthể, Giảm hoạt tính insulin do khiếm khuyết gen Bệnh lý tuyến tụy:

Viêm tụy, xơ sỏi tụy, ung thư tụy…Một số bệnh nội tiết: To đầu chi,hội chứng Cushing… Do thuốc, hóa chất, do nhiễm khuẩn.

1.2 Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường type 2

Có hai yếu tố cơ bản đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinhcủa đái tháo đường týp 2 đó là sự đề kháng insulin và rối loạn bài tiết insulin.Ngoài ra còn có vai trò của yếu tố gen và môi trường

- Rối loạn bài tiết insulin: ở người bình thường, khi glucose máu tăng sẽ xuấthiện bài tiết insulin sớm và đủ để có thể kiểm soát nồng độ glucose máu

- Đề kháng insulin: insulin không có khả năng thực hiện những tác độngcủa mình như ở người bình thường Khi tế bào Beta không còn khả năngbài tiết insulin bù vào số lượng kháng insulin, glucose máu lúc đói sẽtăng và xuất hiện đái tháo đường.Kháng insulin chủ yếu ở hai cơ quan làgan và cơ Sự đề kháng insulin làm tăng sản xuất glucose ở gan, giảmthu nạp glucose ở ngoại vi, giảm thụ thể insulin ở các mô ngoại vi

1.3 Tổng quan về biến chứng của đái tháo đường

Người ta xếp biến chứng của bệnh ĐTĐ thành 2 nhóm: các biến chứngcấp tính và biến chứng mạn tính

- Các biến chứng cấp tính gồm: nhiễm toan ceton, hôn mê tăng áp lựcthẩm thấu, nhiễm toan tăng acid lactic, hạ đường huyết.

- Các biến chứng mạn tính: các biến chứng mạch vành, mạch não,mạch ngoại biên được xếp và nhóm biến chứng mạch máu lớn Cácbiến chứng mắt, biến chứng thận và biến chứng thần kinh ngoạibiến được xếp vào biến chứng mạch máu nhỏ

bị, điều trị và chăm sóc, tỷ lệ tử vong vẫn cao 5 - 10% [30]

Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu là tình trạng rối loạn chuyển hóa glucosenặng, đường huyết tăng cao Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu chiếm 5 - 10% Ởbệnh nhân đái tháo đường týp 2 nhiều tuổi, tỷ lệ tử vong từ 30 - 50% Nhiềubệnh nhân hôn mê, dấu hiệu đầu tiên của bệnh chính là tăng glucose máu.Điều đó chứng tỏ sự hiểu biết về bệnh đái tháo đường còn chưa được phổ biếntrong cộng đồng

1.3.2 Các biến chứng mạn tính của đái tháo đường

Biến chứng mạn tính do ĐTĐ thường hay gặp, thậm chí các biến chứngnày có ngay tại thời điểm bệnh được phát hiện ở người mắc bệnh ĐTĐ typ 2.Đây là nguyên nhân không chỉ làm tăng gánh nặng kinh tế của mỗi cá nhân,

mỗi cộng đồng, mà còn là lý do chủ yếu làm giảm chất lượng cuộc sống củangười mắc bệnh ĐTĐ.

Bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường là biến chứng thường gặp

và nguy hiểm Mặc dù có nhiều yếu tố tham gia gây bệnh mạch vành, nhưngcác nghiên cứu cho thấy nồng độ glucosemáu cao làm tăng nguy cơ mắc bệnhmạch vành và các biến chứng tim mạch khác Người đái tháo đường có bệnhtim mạch là 45%, nguy cơ mắc bệnh tim mạch gấp 2 - 4 lần so với người bìnhthường Nguyên nhân tử vong do bệnh tim mạch chung chiếm khoảng 75% tửvong ở người bệnh đái tháo đường, trong đó thiếu máu cơ tim và nhồi máu cơtim là nguyên nhân gây tử vong lớn nhất Một nghiên cứu được tiến hành trên

353 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 là người Mỹ gốc Mêhicô trong 8 nămthấy có 67 bệnh nhân tử vong và 60% là do bệnh mạch vành [30]

Tăng huyết áp thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường, tỷ lệ mắc bệnh chung của tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường gấp đôi so với ngườibình thường Trong đái tháo đường týp 2, 50% đái tháo đường mới được chẩnđoán có tăng huyết áp Tăng huyết áp ở người đái tháo đường týp 2 thườngkèm theo các rối loạn chuyển hoá và tăng lipid máu [26] Ngoài ra, tỷ lệ biếnchứng mạch não ở bệnh nhân đái tháo đường gấp 1, 5 - 2 lần, viêm độngmạch chi dưới gấp 5 - 10 lần so với người bình thường

Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của Tạ Văn Bình, khoảng 80% bệnhnhân đái tháo đường mắc thêm các bệnh liên quan đến tim mạch [30].Các biến chứng mạn tính của ĐTĐ thực ra có thể quy vào hai nhóm

là các biến chứng mạch máu lớn và các biến chứng mạch máu nhỏ

 Biến chứng mạch máu lớn do bệnh đái tháo đường

Người ĐTĐ dễ bị mắc các bệnh tim mạch gấp 2-4 lần so với ngườibình thường [30] Nguyên nhân gây tử vong do bệnh tim mạch ở người bệnhĐTĐ chiếm 70% Biểu hiện lâm sàng của bệnh tim mạch ĐTĐ có 3 nhóm:

có tỷ lệ calci hóa động mạch cảnh gấp 5 lần Trong số Bệnh nhân bị đột

qụy tần số xuất hiện ĐTĐ gấp 3 lần nhiều hơn so với nhóm chứng Nguy

cơ đột qụy ở BN ĐTĐ tăng 150% đến 400%, và kiểm sóat đường huyếtkém có liên quan trực tiếp đến nguy cơ đột qụy ĐTĐ đặc biệt làm ảnhhưởng nguy cơ đột qụy trong số BN trẻ tuổi Ở BN < 55 tuổi, ĐTĐ làmtăng nguy cơ đột qụy hơn 10 lần

Nguy cơ của mất trí liên quan đến đột qụy và tái phát, cũng như tỷ

lệ tử vong liên quan đến đột qụy đều gia tăng ở Bệnh nhân ĐTĐ Nhiềunghiên cứu theo dõi chỉ ra rằng, tỷ lệ tử vong do bệnh lý mạch máu nãogia tăng tất cả các lứa tuổi bệnh nhân ĐTĐ typ 1 Đột quỵ não là mộtbệnh phổ biến trên thế giới Theo WHO, tử vong do đột quỵ đứng thứ haisau bệnh tim mạch Tỉ lệ đột quỵ tăng theo lứa tuổi, có > 25% đột quỵxảy ra ở tuổi >75 tuổi Nếu sống sót sẽ để lại di chứng nặng nề gây tànphế về cả thể lực lẫn trí tuệ Việc chẩn đoán sớm, điều trị toàn diện giúpgiảm tỷ lệ tửvong và tàn phế đột quỵ

 Bệnh mạch máu ngoại vi

Xảy ra khi các mạch máu ở chân bị hẹp, tắc bởi các mảng xơ vữakhiến dòng máu tới chân và bàn chân bị giảm đi (bệnh lý bàn chân).Bệnh lý bàn chân ĐTĐ ngày càng được nhiều người quan tâm do tínhphổ biến của bệnh Tổn thương rất nhỏ ở bàn chân có thể gây ra loét vàcắt cụt chi Nguy cơ cắt cụt chi dưới ở bệnh nhân ĐTĐ gấp 15-> 46 lần

so với người không bị ĐTĐ Ở Mỹ trên 50% các trường hợp cắt cụt chikhông phải do chấn thương (tai nạn) mà nguyên nhân là do biến chứngđái tháo đường [30]

 Biến chứng mạch máu nhỏ

 Biến chứng mắt do bệnh đái tháo đường:

Là loại bệnh lý hay gặp, nếu được phát hiện sớm và điều trị kịpthời sẽ hạn chế được tác hại của bệnh Bệnh võng mạc do ĐTĐ lànguyên nhân hàng đầu gây mù ở các nước đang phát triển Ngoài bệnh lývõng mạc, các biến chứng khác ở mắt do ĐTĐ có thể gặp là glaucoma vàđục thủy tinh thể.

Đục thuỷ tinh thể là tổn thương thường gặp ở bệnh nhân đái tháođường, có vẻ tương quan với thời gian mắc bệnh và mức độ tăng đườnghuyết kéo dài Đục thuỷ tinh thể ở người đái tháo đường cao tuổi sẽ tiếntriển nhanh hơn người không đái tháo đường

Bệnh lý võng mạc đái tháo đường là nguyên nhân hàng đầu của mù

ở người 20 - 60 tuổi Bệnh biểu hiện nhẹ bằng tăng tính thấm mao mạch,

ở giai đoạn muộn hơn bệnh tiến triển đến tắc mạch máu, tăng sinh mạchmáu với thành mạch yếu dễ xuất huyết gây mù loà Sau 20 năm mắcbệnh, hầu hết bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và khoảng 60% bệnh nhânđái tháo đường týp 2 có bệnh lý võng mạc do đái tháo đường Theonghiên cứu của Tô Văn Hải, Phạm Hoài Anh tại Bệnh viện Thanh Nhàn

- Hà Nội, số bệnh nhân có bệnh về mắt chiếm 72,5%, trong đó tỷ lệ bệnhvõng mạc đái tháo đường 60,5%, đục thủy tinh thể 59% [29]

 Bệnh lý thận do đái tháo đường

Bệnh thận do ĐTĐ là nguyên nhân thường gặp nhất gây suy thận giaiđoạn cuối Tổn thương cơ bản của bệnh lý thận do ĐTĐ là tổn thương mạchmáu vi mạch cầu thận

Biến chứng thận do đái tháo đường là một trong những biến chứnghường gặp, tỷ lệ biến chứng tăng theo thời gian Bệnh thận do đái tháo đườngkhởi phát bằng protein niệu; sau đó khi chức năng thận giảm xuống, ure vàcreatinin sẽ tích tụ trong máu

Bệnh thận do đái tháo đường là nguyên nhân thường gặp nhất gây suythận giai đoạn cuối Với người đái tháo đường týp 1, mười năm sau khi biểu hiệnbệnh thận rõ ràng, khoảng 50% tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối và sau 20năm sẽ có khoảng 75% số bệnh nhân trên cần chạy thận lọc máu chu kỳ

Khả năng diễn biến đến suy thận giai đoạn cuối của bệnh nhân đái tháođường týp 2 ít hơn so với bệnh nhân đái tháo đường týp 1, song số lượng bệnhnhân đái tháo đường týp 2 chiếm tỷ lệ rất lớn nên thực sự số bệnh nhân suythận giai đoạn cuối chủ yếu là bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Để theo dõi bệnh thận đái tháo đường có thể định lượng microalbuminniệu (MAU), đo mức lọc cầu thận, định lượng protein niệu/ 24 giờ Ngày nay,nhiều phòng xét nghiệm chọn phương pháp định lượng protein niệu trongmẫu nước tiểu qua đêm

 Microalbumin niệu và biến chứng thận ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

Năm 1963 Keen và Chlouverakis lần đầu tiên đưa ra kỹ thuật đồng vịphóng xạ (RIA) để đo albumin trong nước tiểu với nồng độ thấp, đến năm

1982 danh từ MAU được chính thức sử dụng trong lâm sàng MAU được xácđịnh bằng tốc độ bài xuất albumin qua nước tiểu giữa 20 và 200microgam/phút hoặc khoảng 30-300mg/24 giờ [14] Mức bài tiết albumin ởngười khoẻ mạnh giao động từ 1.5-2nanogam/phút trung bình 6,5ng/phút,giao động giữa các ngày vào khoảng 40-45%, do vậy để giảm mức tối thiểucủa giao động này nên tiến hành đo nhiều lần và nhiều thời điểm khác nhau(có thể đo 3 mẫu nước tiểu trong thời gian và tuần) [14]

MAU thường xuyên, thường phát hiện sau 1 năm chẩn đoán ĐTĐ týp 1

và cũng có thể phát hiện được thấy ngay khi chẩn đoán bệnh ĐTĐ týp 2 Ýnghĩa của sự xuất hiện MAU trong thời gian ngắn chưa rõ, nhưng ở một sốbệnh nhân, thời gian phát hiện bệnh ≥ 5 năm có albumin niệu, được xem là đã

có tổn thương thận Một khi MAU được xác nhận, thì bài xuất albumin theo

nước tiểu có chiều hướng tăng theo thời gian, tốc độ trung bình khoảng 25%hàng năm [10], [48].

MAU có liên quan tới tăng huyết áp, những bệnh nhân ĐTĐ có MAU thì

HA thường cao hơn những bệnh nhân có albumin niệu bình thường, con sốhuyết áp thường vượt quá xấp xỉ 10-15% mức huyết áp của bệnh nhân ĐTĐalbumin niệu bình thường

Các công trình nghiên cứu về hình thái học cho thấy những tổn thương

về cấu trúc như tăng thể tích gian bào, giảm diện tích lọc của cầu thận gặp ở tỉ

lệ cao khi albumin niệu vượt quá 45mg/24h, chứng tỏ microalbumin niệu làdấu ấn rất sớm của tổn thương thận [14]

Khi MAU ở bệnh nhân ĐTĐ cùng xảy ra với những tình trạng sau đây sẽlàm tăng mối nguy cơ với biến chứng thận và tim mạch, đó là:

+ Kiểm soát kém glucose máu

Từ lâu người ta đã biết kháng Insulin là yếu tố nguy cơ độc lập đốivới bệnh động mạch vành không bị ĐTĐ; Như vậy, khi có MAU làm tăngmối nguy cơ cho cả bệnh thận và tim mạch sẵn có ở bệnh nhân ĐTĐ.Nguyên nhân làm tăng bài xuất albumin niệu: tư thế, tập thể dục,nhiễm khuẩn đường tiết niệu, suy tim ứ huyết Kiểm soát glucose máu

có ảnh hưởng đến tốc độ bài xuất albumin theo nước tiểu, nếu kiểm soát

glucose máu tốt, chặt chẽ và sớm sẽ làm giảm bài xuất albumin niệu.Chế độ ăn cũng ảnh hưởng đến bài xuất albumin niệu, ví dụ chế độ ănhạn chế protein ở bệnh nhân ĐTĐ so với nhóm chứng Trên lâm sàngcũng như thực nghiệm đều thấy loại protein cũng như tổng số nănglượng đưa vào có ảnh hưởng đến tốc độ bài xuất albumin và có thểtham gia làm cho quá trình bệnh thận ở bệnh nhân ĐTĐ nặng lên Hạnchế Na+ trong chế độ ăn làm hạ HA Nghiên cứu trong thời gian dài củanhiều tác giả đã khẳng định vai trò của chế độ ăn hạn chế Na+ đối vớitiến triển của MAU hoặc biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2.Na+có ảnh hưởng tới tác dụng điều trị của thuốc ức chế men chuyểntrên thực nghiệm ĐTĐ bằng Streptozocin, và ở bệnh nhân bị bệnh cầuthận không do ĐTĐ.

Rối loạn chuyển hoá lipid thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ, người

ta thấy rằng: lipoprotein quyết định tính di truyền có thể tăng ở cả bệnhnhân ĐTĐ týp 1 và týp 2 có MAU Một số nghiên cứu về điều trị chothấy: điều trị các thuốc hạ lipid huyết cải thiện được các thành phầnlipid ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1 và không rõ đối với ĐTĐ týp 2, như vậylipid có vai trò về bẩm sinh dễ mắc bệnh mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ.Mặc dù vậy vai trò của các lipoprotein và các liporotein khác tham gianhư thế nào trong cơ chế bệnh sinh biến chứng thận ĐTĐ còn đangđược nghiên cứu sâu hơn nữa

 Biến chứng thần kinh do bệnh đái tháo đường

Là một biến chứng mạn tính quan trọng của bệnh ĐTĐ Tỷ lệ ngày càngtăng theo thời gian mắc bệnh Có 3 loại tổn thương thần kinh có thể gặp: tổnthương thần kinh ngoại biên, thần kinh tự động và thần kinh sọ não

 Tổn thương thần kinh vận động cảm giác.

+ Rối loạn cảm giác ở các chi, thường là chân, mang tính chất đối xứng,tổn thương ở vị trí xa trước: tê bì, kim châm, đau rát như bỏng.

+ Giảm/mất cảm giác (xúc giác, cảm giác nhiệt độ, cảm giác rung) dẫnđến chấn thương không nhận biết, hay gặp ở bàn chân

 Tổn thương đơn dây thần kinh (TK sọ não):

Tổn thương đơn dây thần kinh có thể gặp ở bất kỳ dây thần kinh nào,nhưng hay gặp ở các dây thần kinh sọ não Bệnh thường kéo dài một đến vàitháng và thường khôi phục hoàn toàn

 Tổn thương thần kinh tự động

Tổn thương thần thần kinh tự động có thể gặp ở bất cứ hệ cơ quan nào:+ Về tim mạch: gây hạ HA tư thế, rối loạn nhịp tim, có thể gây đột quỵ,suy tim cấp và tử vong

+ Về tiêu hóa: gây cảm giác đầy hơi, khó tiêu, buồn nôn, nôn (liệt dạdày), táo bón hoặc tiêu chảy

+ Về bàng quang: gây tiểu nhiều, tiểu đêm, tiểu không tự chủ, khó hoặc bítiểu, ứ đọng nước tiểu trong bàng quang dễ gây nhiễm khuẩn tiết niệu.+ Về cơ quan sinh dục: ở nam gây rối loạn cương, bất lực Nữ gây khô

âm đạo, giảm cảm giác và ham muốn tình dục

+ Rối loạn tiết mồ hôi.

1.4 Sinh lý bệnh học biến chứng đái tháo đường type 2

Theo nhiều tác giả, cơ chế các tổn thương mạch máu ở người bệnhĐTĐ là do những nguyên nhân chủ yếu sau [4]:

Tăng đường máuTăng Insulin máuStress oxid hóaRối loạn lipid máuTrạng thái tăng đông, chống tiêu sợi huyết Bất thường di truyền

Tăng đường máu là nguyên nhân chính của biến chứng mạch máunhỏ do ĐTĐ: nhiều nghiên cứu đã chỉ rõ mối liên quan giữa biến chứngmạch máu nhỏ và ĐTĐ, trong nghiên cứu UKPDS (United KingdomProspective Diabetes Study) [22] đã chứng minh một cách rõ ràng mốitương quan giữa HbA1c và biến chứng mạch máu nhỏ qua việc theo dõidọc 5102 bệnh nhân trong vòng 11 năm (1977-1997), kết quả cho thấyrằng các tổn thương vi mạch võng mạc, tổn thương vi mạch cầu thậntăng tỷ lệ thuận với HbA1c [UKPDS] Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằngviệc kiểm soát đường huyết giảm được các biến chứng vi mạch 25%trong 10 năm theo dõi Trong một nghiên cứu can thiệp khác DCCT(Diabetes Control and Complications Trial) cho thấy việc kiểm soátđường huyết tích cực cho phép giảm các biến chứng vi mạch lên tới 70-75% [22]

Cơ chế độc tế bào trong tổn thương mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ:

đó là cơ chế thông qua con đường polyols và glycation và là cơ chế của

các biến chứngcầu thận và biến chứng võng mạc do ĐTĐ ở bệnh nhânĐTĐ type 2 glucose bị chuyển thành sorbitol nhờ vào NADPH dưới tácdụng của aldose reductase, sorbitol sau đó được chuyển thành fructose nhờvào men enzym sorbitol déshydrogénase

Bên cạnh sorbitol các glycation và advanced glycation end-products(AGE) được tạo ra, trên bề mặt tế bào cơ thể có nhiều thụ thể với AGE đặcbiệt là ở các tế bào bạch cầu đa nhân, bạch cầu mono, tế bào nội mạc mạchmáu và tế bào mao mạch cầu thận [36]

Mới đây nhiều tác giả nêu chỉ ra vai trò của các tress oxydatif: sự phốihợp nhiều cơ chế với nhiều rối loạn trên bệnh nhân ĐTĐ làm tạo ra nhiều gốc

tự do làm đảo lộn chức năng và phá hủy nội mạc mạch máu

Tình trạng kháng insulin: nồng độ insulin máu cao cũng là yếu tố làmrối loạn chức năng và tổn thương nội mạch mạch máu, insulin có vai trò làmgiãn mạch (vasodilatator), tăng insulin máu hay tình trạng kháng insulin ởngười ĐTĐ cũng là yếu tố góp phần làm tăng huyết áp

Một nhóm tác giả người Brazil (Alessandra Saldanha de MattosMatheus,Lucianne RighetiMonteiro Tannus, Roberta Arnoldi Cobas) [31] cho rằngbiến chứng mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ là sự phối hợp giữa tăng đường máu

và các biến đổi bên trong tế bào đưa đến kết quả là làm tăng các gốc oxy hóa,tăng quá trình viêm và làm biến đổi nội mạc mạch máu [31] Kết quả nghiêncứu của nhóm tác giả này cũng chỉ ra rằng việc kém kiểm soát đường máu, sựoxy hóa, tình trạng kháng insulin, quá trình viêm là các yếu tố cho thấy sựliên kết mật thiết giữa ĐTĐ và các bệnh lý tim mạch

1.5 Protein C phản ứng (CRP)

1.5.1 Nguồn gốc và cấu tạo:

Năm 1930, tại Viện Nghiên cứu Y học Rockefeller, Tillett và Francis đãphát hiện trong huyết thanh của bệnh nhân bị viêm phổi do phế cầu có mộtloại protein có khả năng kết tủa với C-polysaccharide của vỏ phế cầu khuẩn

và đặt tên nó là protein phản ứng C (C-Reactive Protein, CRP) Có khoảngtrên 70 bệnh lý bao gồm nhiễm trùng cấp, nhiễm trùng mạn, nhiễm vius, vàcác bệnh lý không nhiễm trùng như THA, béo phì, hút thuốc lá, ĐTĐ, hộichứng đề kháng insulin, bệnh động mạch vành, bệnh tự miễn, bệnh ác tínhgây tăng nồng độ CRP

CRP được tổng hợp chủ yếu tại gan dưới tác dụng của các cytokin viêmnhư IL-6, IL-1, và IFN-a, khi cơ thể đang có hiện tượng viêm Ngoài gan ra,

mô mỡ cũng đóng một vai trò quan trọng trong sản xuất CRP CRP cũng đượcsản xuất bởi tế bào cơ trơn trong thành động mạch vành, nó hiện diện ở nhữngmảng xơ vữa

Renu Virmani và cs (2002) nghiên cứu giải phẫu bệnh động mạch vành(ĐMV) của 302 BN bị chết, trong đó, 73 BN chết do vỡ hoặc xói lở mảng xơvữa, 73 BN có mảng xơ vữa ổn định, và nhóm chứng bao gồm 158 trườnghợp đột tử không do nguyên nhân tim mạch Kết quả cho thấy mức CRP trungbình ở mảng xơ vữa bị vỡ là 3,2 mg/L, 2,9 mg/L ở mảng xơ vữa bị xói lở, 2,5mg/L ở mảng xơ vữa ổn định, và chỉ 1,4 mg/L ở nhóm chứng [27]

CRP có trọng lượng phân tử là 120.000 kDA, được cấu tạo bởi 5 chuỗipolypeptid kết hợp không chặt chẽ, sắp xếp đối xứng chung quanh lỗ trungtâm Theo Khreiss và cs (2004), CRP phải trải qua một sự thay đổi cấu trúc ở

vị trí gắn vào màng tế bào nội mạc (TBNM), từ dạng 5 chuỗi polypeptidchuyển thành dạng 1 chuỗi Dạng CRP 1 chuỗi có thể gây hoạt hoá nội mạctrong vòng 4 giờ, trong khi đó, để có được tác dụng tương tự dạng CRP 5

Mô hình cấu tạo của CRP

chuỗi phải cần đến 24 giờ, bởi vì sự hoạt động của CRP 1 chuỗi dựa vào môitrường mô hơn là môi trường huyết thanh (hình 1.1)

Gen điều hành sự tổng hợp CRP nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắcthể số 1 Tính di truyền của nồng độ CRP cơ bản thể hiện ở xấp xỉ 40% nhữngnghiên cứu gia đình Hiện nay, người ta đã tìm thấy 3 dạng gen của CRP liênquan với những thay đổi của nồng độ CRP Có lẽ, những bệnh nhân nguy cơcao có một dạng gen gây giảm tính ổn định của cấu trúc CRP 5 chuỗi, do vậythúc đẩy sự hình thành cấu trúc CRP 1 chuỗi, hay nói một cách khác, họ cómột dạng gen làm gia tăng tính ổn định của cấu trúc 1 chuỗi gắn vào màng tếbào, từ đó dẫn đến tăng hoạt hoá tế bào nội mạc

Nồng độ CRP không bị ảnh hưởng bởi tuổi, giới, và nhịp ngày đêm Hơnnữa, CRP có tính ổn định cao cho phép đo lường dễ dàng, chính xác, và chonhững kết quả giống nhau từ những mẫu huyết tương tươi, lưu trữ, hoặc đônglạnh Điều này phần nào do CRP có thành phần pentraxin ổn định, và có thờigian nửa đời dài 18-20 giờ Ở người bình thường, nồng độ của CRP hoàn toàn

ổn định và thường <5 mg/L

1.5.2 CRP và hs- CRP

Nhìn chung xét nghiệm CRP và hs-CRP là giống nhau, đều là đo lườngmột chất protein trong máu (CRP) Tuy nhiên, CRP độ nhạy cao (hs-CRP) làthử nghiệm đo số lượng CRP rất nhỏ trong máu và thường xuyên được chỉđịnh cho những người có vẻ khỏe mạnh để đánh giá nguy cơ tiềm tàng cácvấn đề về tim mạch

hs-CRP là xét nghiệm có độ nhạy cao, cao hơn xét nghiệm CRP thườngtới hàng trăm lần Thông thường thử nghiệm hs- CRP được đo trong khoảng0,1-10 mg/l và thường được dùng để đánh giá nguy cơ tim mạch

Khác với thử nghiệm hs-CRP thì các thử nghiệm CRP thường xuyênđược chỉ định cho những người có nguy cơ bị nhiễm trùng hoặc các bệnhviêm mãn tính ; CRP được đo trong khoảng 10-1000 mg / l

1.5.3 CRP và đáp ứng pha cấp

Pha cấp liên quan đến những biến đổi sinh lý và chuyển hoá diễn rangay sau nhiễm trùng hay tổn thương mô, và có ảnh hưởng đến toàn thângọi là đáp ứng pha cấp Khác với tính đặc hiệu của miễn dịch thể dịch vàmiễn dịch tế bào, các thay đổi của pha cấp không đặc hiệu và xảy ratrong nhiều loại bệnh lý Đáp ứng này tạo ra sự thay đổi về nồng độ củacác protein huyết tương Một protein được gọi là protein pha cấp chỉ khinồng độ của nó trong huyết tương tăng hoặc giảm đi ít nhất là 25% trongvòng 7 ngày kể từ khi có tổn thương mô hay viêm nhiễm

CRP được xem là một trong hơn 50 protein pha cấp chính vì đạtđược tiêu chuẩn trên, đồng thời có tính nhạy cảm cao và nồng độ huyếttương của nó thay đổi rất sát với quá trình viêm; vì vậy, nó phản ánh vàđánh giá chinh xác quá trình viêm Sau khi khởi phát viêm hay tổnthương mô cấp, sự tổng hợp CRP tăng lên trong vòng 6 - 12 giờ và tăng

gấp đôi mỗi 8 giờ, đạt đến đỉnh cao sau 36 - 50 giờ và trở về bình thườngsau 5 - 7 ngày nếu không còn tác nhân kích thích.

Ở các nhiễm trùng do vi khuẩn, nồng độ CRP thường >100 mg/L.Với những trường hợp sốt không rõ nguyên nhân, CRP tăng cao là mộtchỉ điểm tốt cho nhiễm vi khuẩn Mức tăng CRP trong nhiễm virusthường không vượt quá 40 mg/L Trong các bệnh lý viêm không donhiễm trùng CRP thường <50 mg/L nếu không có tổn thương mô trầmtrọng CRP cũng tăng trong các bệnh lý khác như béo phì, THA, ĐTĐ,hội chứng đề kháng insulin, xơ vữa mạch máu, bệnh động mạchvành Nó phản ánh tình trạng viêm mạn tính trong các bệnh lý này

1.5.4 Cơ chế hoạt động của CRP trong bệnh lý mạch máu

Viêm động mạch là nguồn gốc dẫn đến quá trình huyết khối xơ vữa.Kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy CRP có một vai trò bệnh sinh trực tiếptrong sự hoạt hoá nội mạc mạch máu, qúa trình viêm và tổn thương xơ vữamạch máu

CRP có thể điều hoà xuống sự sao chép của eNOS ở bào nội mạc và làmrối loạn eNOSmRNA với hậu quả là làm giảm cả NO cơ bản và kích thích.CRP liên quan với rối loạn chức năng nội mạc ở bệnh nhân bị bệnh độngmạch vành là do làm tăng stress oxy hoá và làm giảm độ khả dung sinh họccủa NO CRP cũng làm giảm phóng thích prostacyclin từ bào nội mạc, kíchthích tế bào đa nhân phóng thích ET-1

Nghiên cứu cho thấy nồng độ CRP tương quan nghịch với sự tổng hợp

NO cơ bản của nội mạc Hơn nữa, ở bệnh nhân bị bệnh động mạch vành,nồng độ CRP tăng liên quan với sự suy giảm tính phản ứng của nội mạc độngmạch cẳng tay, và sự bình thường hoá nồng độ hs-CRP liên quan với một sựcải thiện có ý nghĩa chức năng nội mạc

CRP không chỉ là một chỉ điểm của sự hoạt hoá nội mạc mà còn chủđộng đóng vai trò bệnh sinh của viêm ngay tại giường mạch:

CRP có thể hoạt động trực tiếp như một kích thích tiền viêm đối với đạithực bào bằng cách gắn vào những thụ thể đặc hiệu FcgRII trên đại thực bào dẫnđến hiện tượng hoá ứng động của tế bào đa nhân, giúp Ttế bào đa nhân xâm nhậpvào trong thành mạch

CRP kích thích tế bào đa nhân phóng thích IL-1b, IL-6 và TNF-a

CRP điều hoà lên những phân tử kết dính (ICAM-1 và VCAM-1),MCP-1 và E-selectin trên tế bào nội mạc mạch vành, và opsonin hoá LDL-Ctạo thuận lợi cho sự thu nhận LDL-C của đại thực bào CRP có khả năng làmcho tế bào nội mạc dễ bị huỷ hoại bởi tế bào T CD4+ độc tế bào

Những dữ liệu gần đây cho thấy mô động mạch có thể sản xuất CRP vànhững protein bổ thể Những sản phẩm này và mRNA liên quan của chúngđược điều hoà lên đáng kể trong mảng xơ vữa CRP hoạt hoá hệ thống bổ thể,kết hợp với phức hợp tấn công màng trong những tổn thương xơ vữa sớm làmgia tăng hơn nữa quá trình viêm trong thành mạch

Gần đây hơn, S Verma, R P Palusinski và cs phát hiện CRP có thể tạothuận lợi cho tế bào nội mạc chết theo chương trình, gia tăng sự hoạt hoá tếbào nội mạc gây nên bởi CD14 [50]

Những kết quả sơ bộ từ nghiên cứu của Paul E Szmitko và cs cho thấyCRP cũng có tiềm năng điều hoà lên NF-B, đây là yếu tố nhân chủ yếu tạothuận lợi cho sự sao chép của vài gen tiền xơ vữa [32] Những tác dụng tiền

xơ vữa của CRP dường như cũng bị thay đổi bởi những yếu tố nguy cơ kháckhác và những chiến lược điều trị Ví dụ, tăng đường máu làm gia tăng nhữngtác động của CRP trên sự hoạt hoá của tế bào nội mạc; trong khi đó, những

can thiệp dược lý bằng statin, glitazone và bosentan (một tác nhân đối khángthụ thể endothelin) làm giảm những quá trình này.

CRP dường như cũng ức chế sự sống sót và biệt hoá của tế bào tiềnsinh nội mạc có nguồn gốc từ tuỷ xương (bone marrow-derived EndothelialProgenitor Cell, EPC) Người ta cho rằng những tế bào EPC đóng một vai tròquan trọng trong quá trình tân sinh mạch máu sau sinh, và khả năng ức chế tếbào EPC của CRP có thể là một cơ chế quan trọng nhằm ức chế hiện tượngsinh mạch bù trừ trong thiếu máu cục bộ mạn tính

Như vậy, CRP không chỉ là một chỉ điểm viêm của XVĐM/biến cốmạch vành mà còn là một chất trung gian của bệnh bởi vì nó tham gia vào cơchất hình thành tổn thương cơ bản, vỡ mảng xơ vữa, và tắc nghẽn mạch vànhthông qua sự tương tác và làm biến đổi kiểu hình của tế bào nội mạc

Những tác dụng tiền sinh xơ vữa của CRP không những ảnh hưởngđến nội mạc mà còn lan đến TBCT mạch máu Bằng chứng gần đây gợi ýrằng CRP, ở nồng độ dự đoán biến cố tim mạch, trực tiếp điều hoà lên thụ thểAT1 của angiotensin ở tế bào cơ trơn mạch máu in vitro và in vivo, kích thíchsản xuất yếu tố mô (Tissue Factor, TF), kích thích sự di chuyển và tăng sinhcủa tế bào cơ trơn mạch máu, kích thích sự hình thành lớp áo trong mới và sựsản xuất những gốc oxy phản ứng

Tuy nhiên, Subodh Verma và cs (2004) nhận thấy CRP cũng điều hoàlên những protein ức chế bổ thể và bảo vệ tế bào nội mạc khỏi những tổnthương qua trung gian bổ thể Như vậy, một sự cân bằng giữa tác dụng tiềnsinh xơ vữa và chống sinh xơ vữa của CRP trên thành mạch có thể đóng mộtvai trò quan trọng trong sự phát triển của xơ vữa mạch máu(XVĐM)

Tóm lại, XVĐM không còn được xem là một rối loạn lipid đơn thuầnnữa Càng ngày càng có nhiều bằng chứng chứng minh viêm là nguồn gốc của

XVĐM và những biến chứng của nó Một số cơ chế và chất trung gian củaviêm đã được xác định, trong số đó, CRP là một chỉ điểm quan trọng nhất Rõràng, sự hiểu biết những cơ chế và những chất trung gian của rối loạn chứcnăng nội mạc và viêm có thể cung cấp những cái đích mới để dự đoán, dựphòng và điều trị bệnh tim mạch.

1.5.5 Vai trò của hs-CRP trong xơ vữa động mạch và bệnh động mạch vành

Xơ vữa động mạch (XVĐM) là một bệnh viêm mạn tính Trong quátrình này, các chất trung gian viêm đóng một vai trò chủ yếu trong sự khởiđầu, tiến triển, và cuối cùng là vở mảng xơ vữa

Những bằng chứng hiện nay cho thấy hs-CRP, một chỉ điểm viêm hệthống là một trong những yếu tố dự đoán độc lập, mạnh nhất của biến cố timmạch ở người khoẻ mạnh cũng như ở bệnh nhân (BN) có cơn đau thắt ngực

ổn định hoặc không ổn định, bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim (NMCT) Sự giatăng nồng độ của hs-CRP là một yếu tố dự đoán độc lập nguy cơ NMCT, độtquỵ, bệnh động mạch ngoại biên, đột tử do tim

Bên cạnh các yếu tố nguy cơ kinh điển, vai trò của các chỉ điểm viêmtrong bệnh lý động mạch vành ngày càng được quan tâm; Trong số đó, proteinphản ứng C đã được nhiều nghiên cứu trên thế giới đánh giá là một “chỉ điểmvàng” của quá trình viêm trong các giai đoạn khác nhau của bệnh Hiện nay,bằng những phương pháp có độ nhạy cao, người ta có thể đo được nồng độprotein phản ứng C ở những mức rất thấp (< 0,2 mg/L), tạm dịch là protein phảnứng C độ nhạy cao (high sensitivity C-Reactive Protein, hs -CRP)

Năm 2000, một khảo sát tiến hành ở Hoa kỳ đã phát hiện 12 triệu ngườilớn có nồng độ lipid máu không tăng nhưng nồng độ hs-CRP cao > 3 mg/L.Nhiều nghiên cứu cho thấy gần một nửa biến cố mạch vành xảy ra ở những

người không tăng lipid máu nhưng có tăng hs-CRP mạn tính làm tăng nguy

cơ tử vong hoặc nhồi máu cơ tim tới 40% [16], [17]

Bằng chứng về khả năng dự đoán một số kết cục tim mạch và về nhữngliên quan bệnh lý trực tiếp gợi ý rằng việc hạ thấp hs-CRP có thể có nhữngảnh hưởng quan trọng trong việc đảo ngược tiến trình viêm và phòng ngừanhững biến cố tim mạch tương lai [19], [27]

Theo Hội Tim Mạch học và Trung tâm phòng ngừa kiểm soát bệnh tậtHoa Kỳ năm 2003 đánh giá nguy cơ tim mạch theo hs-CRP như sau:

Nguy cơ tim mạch Hs-CRP (mg/l)

Nguy cơ trung bình 1,0 – 3.0

1.6 Tăng hs-CRP và phản ứng viêm ở bệnh nhân đái tháo đường

Nhiều nghiên cứu của các tác giả trên thế giới khi tiến hành nghiên cứunồng độ hs- CRP ở bệnh nhân đái tháo đường đều ghi nhận sự gia tăng nồng

đô hs-CRP có liên quan đến sự xuất hiện, tiến triển cũng như biến chứng củađái tháo đường (Koenig 1999, Ford 1999, Pradhan 2001, Dana E king,Thomas A 2003) [11], [13], [14], [15], [18], [56], [57], [58], [59], [62], [63]

1.6.1 Viêm và cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường type 2

Nhiều tác giả cho rằng phản ứng viêm được xem như yếu tố then chốttham gia vào cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ tuy nhiên nguyên nhân vì sao cóphản ứng viêm ở bệnh nhân ĐTĐ thì còn chưa thật sáng tỏ [56] Một số tácgiả cho rằng viêm ở bệnh nhân ĐTĐ có liên quan tới tình trạng kháng insulintrong đó vai trò của béo phì và tổ chức mỡ được nhiều tác giả đề cập tới [56],[57]; Theo Ahmed Al-Shukaili, Saif AL-Ghafri [56] cho rằng tổ chức mỡ

thừa ở người béo phì và người ĐTĐ type 2 phát triển làm sản sinh ra TNF-α(tumor necrosis factor-α), interleukin-6 (IL-6) và các trung gian hóa học kháctham gia vào pha cấp của quá trình viêm

Rất nhiều các tiền chất viêm và các cytokin tham gia và cơ chế bệnh sinhcủa ĐTĐ, các chất như C-reactive protein (CRP), plasminogen activatorinhibitor-1 (PAI-1), amyloid-A, α-1-acid glycoprotein, and haptoglobin…tham gia làm tăng tình trạng kháng insulin chúng tăng ở pha sớm của ĐTĐtype 2 và tăng dần cùng với thời gian tiến triển của ĐTĐ [56], [59], [60], [61].Theo tác giả Caparevic Z, Kostic N, Ilic S, Dekleva M, (Association ofinflammatory marker with subclinicalatheroscleosis in type 2 diabetes) thì chorằng sựu tích tụ, tăng bám dính và thay đổi tính Oxy hóa của LDL-cholesterol

là nguyên nhân khởi phát quá trình viêm

Rất nhiều quan điểm hiện nay cho rằng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐtype 2 có hiện diện của phản ứng viêm ở mức độ thấp (low-gradeinflammation); nhiều nghiên cứu chỉ rõ có sự tăng bất thường các markerviêm ở bệnh nhân mới phát hiện ĐTĐ như: hs-CRP, IL6…

Nhóm tác giả Andreas Festa, MD; Ralph D’Agostino, Jr, PhD; GeorgeHoward [62] cho rằng viêm là một phần của hiện tượng kháng insulin; sựtăngCRP ở bệnh nhân ĐTĐ có liên quan tới hiện tượng kháng insulin, và sau

đó là do biến chứng xơ vữa mạch máu của ĐTĐ

1.6.2 Viêm và biến chứngmạn tính của đái tháo đường

Các tác giả Juan F Navarrol và Carmen Mora (Role of inflammation

in diabetic complications) [63], qua việc tổng kết nhiều nghiên cứu về viêm

và biến chứng của ĐTĐ cho thấy các biến chứng mạch máu nhỏ do ĐTĐnguyên nhân chính là do tăng đường máu kéo dài, làm rối loạn chuyển hóa tạichỗ gây biến đổi một số enzym, làm rối loạn cơ chế điều hòa các cytokin Tác

Nguồn: Andreas Pfützner “Circulating Biomarkers of Type 2 Diabetes and Atherosclerosis”, Institute for Clinical Research and Development Mainz, GermanyMainz, Germany

giả này phân tích cơ chế của viêm trong biến chứng thần kinh ngoại biên vàbiến chứng động mạch võng mạc và đưa ra kết luận rằng viêm có liên quanđến sinh bệnh học của biến chứng thần kinh ngoại biên và biến chứng độngmạch võng mạc do ĐTĐ

Cơ chế bến chứng mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hiện tượng viêm tham gia vào cơ chếbệnh sinh của bệnh thận do ĐTĐ Juan F Navarrol và Carmen Mora [63]

tổng kết các nghiên cứu cho thấy sự gia tăng CRP, IL6 liên quan đến tổnthương màng đáy và tổn thương cầu thận do ĐTĐ Một số tác giả còn đưa ragợi ý dùng các thuốc chống viêm trong điều trị và phòng bệnh thận do ĐTĐ[63]

Oliver Schnell, Ildiko Amann-Zalan, Zhihong Jelsovsky năm 2013 [38]kết luận có mối tương quan giữa hs-CRP, HbA1C và nguy cơ tim mạch trênbệnh nhân ĐTĐ type 2

AGTabak, M Kivimaki, E J Brunner năm 2010 [49] kết luận rằng tửvong do các biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 tăng song hành cùngnồng độ hs-CRP (trajectories were parallel)

1.7 Các nghiên cứu về hs-CRP trên bệnh nhân đái tháo đường type 2

Năm 2009 Anubha Mahajan và cộng sự nghiên cứu trên 1410 bệnhnhân ĐTĐ type 2 và 1110 người bình thường cho thấy có sự liên quan chặtchẽ giữa ĐTĐ type 2 và hs–CRP, tác giả đưa ra kết luận ĐTĐ type 2 và viêmkết hợp chặt chẽ với nhau; nồng độ hs-CRP cao đồng nghĩa với tăng nguy cơtim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 [7]

Tác giả A.K.M Fazlulhaque và cộng sự [6] năm 2010 nghiên cứu trên

70 bệnh nhân ĐTĐ type 2 và 35 người khỏe mạnh tại Bangladesh cho thấy sựtăng một cách có ý nghĩa thống kê nồng độ hs-CRP ở bệnh nhân ĐTĐ so vớingười khỏe mạnh

Các tác giả M S Roopakala và Mohd Idrees Khan, Kauser Usmannăm 2012 tiến hành nghiên cứu mối liên quan giữa hs-CRP với HbA1c vàmicroalbumin niệu trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 kết luận rằng hs-CRP liênquan đến cơ chế sinh bệnh học của bệnh thận do ĐTĐ và có tương quan vớiviệc kiểm soát đường máu [8], [9]

Một nghiên cứu dọc đa trung tâm do nhóm tác giả Oliver Schnell,Ildiko Amann-Zalan, Zhihong Jelsovsky năm 2013 nghiên cứu mối tươngquan giữa hs- CRP và việc kiểm soát HbA1c cho kết luận: khi kiểm soát làmgiảm HbA1c thì nồng độ hs- CRP cũng giảm đồng nghĩa với giảm nguy cơtim mạch [38]

Nghiên cứu “Whitehall study” do nhóm các tác giả châu âu AGTabak, M Kivimaki, E J Brunner và cộng sự (2010): nghiên cứu theo dõi dọc

14 năm trên 7350 người khỏe mạnh về mối tương quan giữa hs- CRP và biến

cố xuất hiện ĐTĐ và chết do bệnh lý tim mạch cho thấy nhóm 558 ngườixuất hiện đái tháo đườngvà 125 người tử vong do các biến cố tim mạch cónồng độ hs-CRP cao hơn nhóm không có biến cố ĐTĐ và chết do bệnh lý timmạch [49]

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Nhóm bệnh

Là những bệnh nhân được chẩn đoán đái tháo đường typ 2, thỏa mãn tiêuchuẩn lựa chọn vào nghiên cứu, đến khám và điều trị tại Khoa nội tiết BệnhViện Bạch Mai, Khoa nội tổng hợp và Phòng khám nội tiết Bệnh Viện ĐạiHọc Y hà nội

+ Đường máu lúc đói ≥ 7 mmol/l, bệnh nhân đã nhịn đói ít nhất 8h

- Triệu chứng lâm sàng không rầm rộ

- Thường có cơ địa béo phì

- Không có biến chứng nhiễm toan ceton

- Điều trị lâu dài có hiệu quả bằng chế độ ăn và/ hoặc cácthuốc viên hạ glucose máu

 Tự nguyện tham gia nghiên cứu

2.2.2 Nhóm chứng

- Bệnh nhân không bị ĐTĐ: sàng lọc bằng xét nghiệm đường máu lúc đói

- Không có đau thắt ngực kiểu thiếu máu cơ tim cục bộ, không có tiền sửnhồi máu cơ tim, tai biến mạch não, bệnh mạch máu ngoại biên

2.3 Tiêu chuẩn loại trừ

2.3.1 Nhóm bệnh

Những bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu gồm:

- Đái tháo đường type 1, ĐTĐ thai nghén hoặc các đái tháo đường khác

thứ phát sau dùng thuốc, do basedow, hội chứng Cushing…

- Tất cả các trường hợp nhiễm trùng cấp tính và mạn tính, đang bị sốt.

- Các bệnh lý hệ cơ xương khớp và bệnh lý hệ thống như: viêm khớp, viêm

đa khớp, gút, viêm da cơ, xơ cứng bì, lupus ban đỏ hệ thống, vảy nến

- Bệnh lý hệ tiêu hóa: viêm gan cấp, suy gan, bệnh crohn.

- Bệnh nhân sau phẫu thuật

- Bệnh nhân bị mắc bệnh thận như: nhiễm khuẩn tiết niệu, suy thậnhay

bịcác bệnh thận khác, đái máu (vi thể hoặc đại thể), sỏi thận

- Bệnh nhân đã được chẩn đoán bị ung thư

- Bệnh nhân đang bị chấn thương

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.3.2 Loại khỏi nhóm chứng các trường hợp sau

- Bệnh nhân bị đái tháo đường hoặc tiền đái tháo đường

- Tất cả các trường hợp nhiễm trùng cấp tính và mạn tính, sốt chưa rõ

nguyên nhân

- Các bệnh như viên đa khớp, các bệnh hệ thống, tự miễn, người có

- Người đã được chẩn đoán ung thư, đang bị chấn thương, bỏng, sau

phẫu thuật

- Bệnh nhân suy gan, xơ gan, viêm gan cấp tính

- Người không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.4 Phương pháp nghiên cứu

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu

Tiến cứu mô tả cắt ngang dựa vào mẫu điều tra và bệnh án

2.4.2 Kỹ thuật chọn mẫu

Phương pháp chọn mẫu thuận tiện

2.4.3 Thời gian và địa điểm tiến hành nghiên cứu

- Thời gian: Từ tháng 02/2013 đến tháng 10/2013

- Địa điểm: Khoa nội tiết Bệnh viện Bạch Mai và Khoa nội tổng hợp

Bệnh viện Đại học Y Hà Nội

2.4.4 Các bước thực hiện

Tất cả đối tượng nghiên cứu được khám lâm sàng, làm các xét nghiệmcần thiết và được phỏng vấn khai thác kỹ các yếu tố liên quan đến bệnh theomẫu bệnh án đã được chuẩn bị trước Các kết quả được ghi vào phiếu bệnh ánnghiên cứu thống nhất

 Tiền sử ĐTĐ: thời gian phát hiện bệnh

 Tiền sử bệnh lý tim mạch: nhồi máu cơ tim cũ, bệnh mạch máu ngoại biên, tăng huyết áp, tai biến mạch não

 Tiền sử dùng thuốc

2.4.6 Khám lâm sàng

a Tính chỉ số khối cơ thể (BMI):

- Cân bệnh nhân: sử dụng bàn cân Trung Quốc có thước đo cao.

Bệnh nhân chỉ mặc một bộ quần áo mỏng, không đi giầy dép,không đội mũ Kết quả được ghi bằng kg, sai số không quá 100g

- Đo chiều cao: được đo bằng thước đo chiều cao gắn liền với cân.

Bệnh nhân đứng thẳng đứng, 2 gót chân sát mặt sau của bàn cân,đầu thẳng, mắt nhìn thẳng Kéo thước đo thẳng đứng đến hếttầm, sau đó kéo từ từ xuống đến khi chạm đứng đỉnh đầu, đọckết quả trên vạch thước đo Kết quả tính bằng mét (m) và sai sốkhông quá 0,5 cm

- Tính BMI theo công thức:

Chỉ số BMI = Cân nặng(kg)/(chiều cao) 2 m

Đánh giá chỉ số BMI theo khuyến cáo của Tổ chức Y Tế thế giới (WHO) đề nghi cho khu vực Châu Á-Thái Bình Dương tháng 2/2000 như sau:

b Tính chỉ số vòng eo/vòng mông (waist-hip ratio – WHR)

Đánh giá tình trạng phân bố mỡ trên lâm sàng dựa vào chỉ số vòngbụng và tỉ lệvòng bụng/ vòng mông theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thếgiới đề nghị cho khu vực Châu Á-Thái Bình Dương tháng 2/2000

B/M = Vòng bụng/ Vòng mông

Đo vòng bụng, vòng mông: sử dụng thước dây mềm, không co giãn.Bệnh nhân đứng thẳng, hai chân cách nhau khoảng 10 cm Đo khi bệnh nhânthở ra nhẹ, tránh co cơ

- Vòng bụng đo qua nơi nhỏ nhất giữa rốn và mào chậu

- Vòng mông đo qua hai mấu chuyển lớn

- Vòng bụng bình thường: nam < 90 cm, nữ < 80 cm

- Nếu B/M ≥ 0,80 ở nữ giới và ≥ 0,90 ở nam giới thì được xemnhư là phân bố nhiều mỡ ở vùng bụng, nội tạng hay còn gọi làbéo kiểu nam, hay béo trung tâm

c Đo huyết áp:

Các bệnh nhân đều được đo huyết áp bằng máy đo huyết áp đồng hồ đãđược hiệu chỉnh với huyết áp thuỷ ngân

- Bệnh nhân nghỉ ngơi ít nhất 15 phút trước khi đo

- Bệnh nhân được đo ở tư thế nằm hoặc ngồi Huyết áp được đo ởcánh tay Bệnh nhân được ngồi nghỉ ít nhât 15 phút trước khi đo

- Chẩn đoán và phân độ tăng huyết áp theo JNC-VI 2003

- Chẩn đoán tăng huyết áp: Khi bệnh nhân có tiền sử tăng huyết áp

đã được chẩn đoán và hiện đang điều trị thuốc hạ huyết áp hoặcbệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán tăng huyết áp theo JNC-VI

 Phân độ tăng huyết áp theo JNC-VI 2003

Phân loại HA tâm thu (mmhg) HA tâm trương (mmhg)

+ Nguyên tắc: CRP trong huyết thanh sẽ kết hợp với kháng CRP cósẵn trong dung dịch của thuốc thử Phức hợp kháng nguyên-kháng thể CRP làm dung dịch thử trở nên đục Độ đục này thayđổi tuỳ theo nồng độ hs- CRP có trong mẫu huyết thanh Đo độđục bằng máy quang phổ.

+ Mẫu máu thử là 2 ml không có chất chống đông, quay ly tâmtách lấy phần huyết tương và chất bảo quản ở nhiệt độ 0-4 độ Ccho đến khi được phân tích

+ Giới hạn phát hiện thấp nhất của xét nghiệm này là 0,1mg/L.+ Giá trị bình thường < 5 mg/l (0.5mg/dl)

+ Nồng độ hs-CRP được qui đổi ra mg/l: 1mg/dl = 10 mg/l

- Glucose máu được định lượng bằng phương pháp enzym so màu với thuốcthử và chuẩn của hãng Roche, tiến hành trên máy AU 640; Kết quả đượcbiểu thị bằng mmol/l Chỉ số bình thường 4,4-6,1mmol/l

- Xét nghiệm định lượng HbA1c bằng phương pháp miễn dịch đo độ đụctrên máy AU 640 với thuốc thử và chuẩn của hãng Roche; Chỉ số bìnhthường từ 4,2-6,4%

- Định lượng các thành phần lipid máu:

o Cholesterol và triglycerid được định lượng bằng phương pháp enzym

so màu trên máy AU 640 với thuốc thử và chuẩn của hãng Roche + HDL-C được định lượng trực tiếp

+ LDL-C được tính theo công thức của Friedewald khi chỉ số TG < 4,5mmol/l

- Ðịnh lượng ure (mmol/l): Chỉ số bình thường 2,5-6,7 mmol/l

- Ðịnh lượng creatinin (µmol/l): Chỉ số bình thường nam ≤ 113 µmol/l

- Ðịnh lượng acid uric(µmol/l): chỉ số bình thường nam <420 µmol/l

- Tổng phân tích nước tiểu

- Bán định lượng microalbumin niệu: lấy mẫu nước tiểu buổi sáng; Test thửdương tính khi albumin niệu ≥ 30mg/l

- Chụp XQ tim phổi

- Điện tim, siêu âm tim

- Siêu âm ổ bụng

2.4.8 Các biến số nghiên cứu

Mục tiêu Tên biến số Loại biến số Đơn vị Phương pháp thu thập

WHR định lượng cm/cm Tính

Các tp lipid máu Định lượng mmol/l Đo

2.5 Xử lý số liệu:

Kết quả số liệu điều tra được xử lý trên máy vi tính bằng phần mềmSPSS16.0, theo thống kê trong nghiên cứu y học

- So sánh hai giá trị trung bình bằng thuật toán T-student

- So sánh hai tỷ lệ phần trăm bằng thuật toán X2

- Tính hệ số tương quan r để nghiên cứu mối tươngquan giữa hai đại lượng

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu

- Nghiên cứu được thực hiện với sự đồng ý của ban lãnh đạo Khoa vàlãnh đạo bệnh Viện

- Bệnh nhân và người nhà bệnh nhân được giải thích rõ mục tiêu vàphương pháp nghiên cứu, tự nguyện tham gia vào nghiên cứu và cóquyền rút khỏi nghiên cứu mà không cần giải thích

- Các thông tin của đối tượng nghiên cứu được đảm bảo giữ bí mật

Các yếu tố lâm sàng hs- CRP Các yếu tố cận lâm sàng

Nồng độ hs-CRP huyết thanh nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 và của nhóm chứng

Liên quan giữa hs- CRP với một số yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu

3.1.1.Một số đặc điểm lâm sàng của các đối tượng nghiên cứu

Bảng 3.1: Đặc điểm chung về tuổi đời của các đối tượng nghiên cứu

Nhận xét: Tuổi trung bình của nhóm bệnh là 59.3 ± 11.2; của nhóm chứng là

53.8 ±13.1; sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p>0.05)

Bảng 3.2: Đặc điểm phân bố theo giới

Giới (n=79)Nhóm bệnh% (n=46)Nhóm Chứng% p

Nhận xét: Tỷ lệ nam, nữ là tương đương nhau ở hai nhóm nghiên cứu, sự

khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0.05)

Bảng 3.3: Đặc điểm phân bố theo chỉ số khối cơ thể (BMI)

62.1% đối tượng nghiên cứu trong nhóm bệnh và 54.4% đối tượng

nghiên cứu trong nhóm chứng có chỉ số khối cơ thể ≥ 23%

Chỉ số khối cơ thể trung bình của nhóm bệnh là 23.1 ±2.79, của nhómchứng là 22.8 ±4.12, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p> 0.05)

Bảng 3.4: Đặc điểm chỉ số vòng bụng/ vòng mông của các đối tượng nghiên

cứu (WHR)

WHR Nhóm

(n=79)

Nhóm Chứng(n=46)Huyết áp tâm thu

(X ± SD) 133.6 ± 16.7 130.4 ± 12.5 >0.05Huyết áp tâm thu

(X ± SD) 89.9 ± 11.1 85.4 ± 9.2 > 0.05

Nhận xét:

Chỉ số huyết áp tâm thu trung bình của nhóm bệnh là 133.6± 16.7; caohơn huyết áp tâm thu trung bình của nhóm chứng, sự khác biệt không có ýnghĩa thống kê (p>0.05)