Khảo sát nồng độ glucagon – like peptide – 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 chẩn đoán lần đầu

Các nghiên cứu trên động vật còn cho thấy glucagon - like peptide - 1 còn có nhiều tác dụng có lợi khác như: kích thích tụy tái sinh và tăng sinh, chống lại sự chết theo chương trình của

LÊ ĐÌNH TUÂN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1

VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018

LÊ ĐÌNH TUÂN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1

VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU

Chuyên ngành: Nội tiết

Mã số: 62 72 01 45

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1 PGS TS NGUYỄN THỊ PHI NGA

2 PGS TS TRẦN THỊ THANH HÓA

HÀ NỘI - 2018

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn

Các kết quả trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học Luận án chưa từng được công bố Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả

LÊ ĐÌNH TUÂN

bệnh đáng kính đã cùng hợp tác, cùng chia sẻ và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm việc để hoàn thành luận án này!

Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn tới: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Nội Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết - Học viện Quân Y, tập thể cán bộ và nhân viên Khoa Vi Sinh Y học - Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng Y Sinh Dược - Học viện Quân Y Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Khoa lâm sàng, cận lâm sàng cùng toàn thể các Bác sỹ, Điều dưỡng và Kỹ thuật viên Bệnh viện Nội tiết Trung Ương Đảng ủy, Ban Giám hiệu và Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Bình đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án!

Bằng tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn em xin gửi tới PGS TS Nguyễn Thị Phi Nga, PGS TS Trần Thị Thanh Hóa - những Cô giáo đã tận tình dạy dỗ, dìu dắt, trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo cho em như một người con trong quá trình học tập, nghiên cứu cho đến tận ngày hôm nay!

Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới PGS TS Nguyễn Oanh Oanh - Chủ nhiệm

Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y, PGS TS Đoàn Văn Đệ - Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y PGS TS

Vũ Xuân Nghĩa - Phó Chủ nhiệm Bộ môn Sinh Lý Bệnh - Học viện Quân y, BSCK2 Nguyễn Thị Hồ Lan - Trưởng khoa Nội Chung - Bệnh viện Nội tiết Trung Ương, PGS

TS Nguyễn Ngọc Chức - Bộ môn Nội - trường Đại học Y Dược Thái Bình, PGS TS Phạm Văn Trọng - Khoa Y tế Công Cộng - trường Đại học Y Dược Thái Bình đã đóng góp những ý kiến quý báu, cùng chia sẻ và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập!

Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, các Cô trong hội đồng chấm luận

án đã giành nhiều thời gian, công sức, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ em trong quá trình hoàn thiện và bảo vệ luận án!

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới bạn bè và đồng nghiệp đã luôn sát cánh bên tôi, giúp

đỡ tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận án!

Và sau cùng với tất cả tình yêu, lòng biết ơn sâu sắc nhất con xin gửi lời cảm

ơn tới Ông, Bà, người Mẹ kính yêu, Anh linh của Cha cùng những người thân trong gia đình đã luôn là chỗ dựa tinh thần và tạo động lực lớn để con vượt qua tất cả những khó khăn và thử thách, để con được trưởng thành như ngày hôm nay!

Hà Nội, Ngày 20 tháng 05 năm 2018

Lê Đình Tuân

1.1.3 Các biện pháp kiểm soát glucose máu ở người bệnh đái tháo

1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng bài tiết glucagon - like peptide - 1 17 1.2.4 Tác dụng sinh học của glucagon - like peptide - 1 18 1.3 VAI TRÒ CỦA GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VỚI ĐÁI

1.3.1 Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong cơ chế bệnh sinh của

1.3.2 Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong biến chứng mạn tính

1.3.3 Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong điều trị bệnh ĐTĐ týp 2 32

LIÊN QUAN TỚI GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1 35

2.2.2 Nội dung và các biến số sử dụng trong nghiên cứu 43 2.3 PHƯƠNG TIỆN, KỸ THUẬT VÀ CÁC TIÊU CHUẨN SỬ

2.3.1 Cách xác định, tiêu chuẩn chẩn đoán các biến số về lâm sàng 45 2.3.2 Cách xác định, tiêu chuẩn chẩn đoán các biến số về xét nghiệm 48 2.3.3 Định lượng glucagon - like peptid - 1 và tiêu chuẩn đánh giá 52 2.3.4 Tiêu chuẩn xác định một số biến chứng bệnh đái tháo đường 55 2.3.5 Biện pháp điều trị, theo dõi nhóm người bệnh đái tháo đường týp

2 chẩn đoán lần đầu được điều trị bằng đơn trị liệu sitagliptin 57

3.1.1 Đặc điểm chung của các nhóm đối tượng nghiên cứu 65

3.2 NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VÀ MỐI LIÊN

QUAN VỚI LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM, BIẾN CHỨNG

3.2.1 Nồng độ glucagon - like peptid -1 ở NB đái tháo đường týp 2 74 3.2.2 Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với một số chỉ số lâm sàng 76

3.2.4 Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với các chỉ số HOMA2 83 3.2.5 Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với biến chứng mạn tính 85 3.3 SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1

3.3.1 Sự thay đổi của một số chỉ số xét nghiệm sinh hóa và HOMA2 90 3.3.2 Sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptid - 1 sau điều trị 92

4.1.2 Đặc điểm về BMI, tăng huyết áp, tình trạng rối loạn lipid máu và

hội chứng chuyển hóa

97

4.1.4 Đặc điểm về nồng độ glucose máu và HbA1c 101

4.2 ĐẶC ĐIỂM VỀ NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTID - 1

VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM,

BIẾN CHỨNG MẠN TÍNH CỦA NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO

4.2.3 So sánh nồng độ glucagon-like peptid-1 ở người bệnh đái tháo

đường týp 2 chẩn đoán lần đầu với nhóm chứng bệnh 109 4.2.4 Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với tuổi và giới 111 4.2.5 Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với BMI, vòng

4.2.6 Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với nồng độ

các chỉ số HOMA2 116 4.2.8 Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với biến chứng

4.3 SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTID-1 Ở

BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 SAU ĐIỀU TRỊ

4.3.1 Sự thay đổi nồng độ GLP-1 sau điều trị bằng đơn trị liệu

4.3.2 Sự thay đổi nồng độ glucose máu và HbA1c và mối liên quan với

4.3.3 Sự thay đổi chức năng tế bào beta, kháng insulin và mối liên quan

4.3.4 Sự thay đổi các thành phần lipid máu và mối liên quan với nồng

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN

CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

(Phương pháp miễn dịch gắn enzym)

(Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ)

18 HDL-C Hight density lipoprotein-cholesterol

(Lipoprotein-cholesterol trọng lượng phân tử cao)

(Mô hình đánh giá kháng insulin, độ nhạy insulin và chức năng tế bào beta)

21 HOMA-S Chỉ số độ nhạy insulin

22 HOMA-IR Chỉ số kháng insulin

23 IDF International Diabestes Federation

(Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế)

25 ICAM-1 Intercellular adhesion molecule - 1

(Phân tử kết dính nội bào - 1)

Endocrinologists/American College Endocrinology (Hiệp hội các Chuyên gia Nội tiết Lâm sàng Mỹ/Ngành Nội tiết học tại các trường Đại học Mỹ)

27 ACAT-1 Acetyl-coenzyme A Cholesterol Acyltransferase

(Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ)

31 Camp - GEF II Camp - regulated guanime nucleotide exchange

factor II

(Các phân tử protein gắn kết)

34 GLP-1 Glucagon - like peptide - 1

35 GLP-1R Glucagon - like peptide - 1 receptor

36 GIP Glucose - dependent insulinotroic polypeptide

(Yếu tố vận chuyển glucose)

38 LDL-C Low density lipoprotein - cholesterol

(Lipoprotein - cholesterol trọng lượng phân tử thấp)

40 MAC Macroalbumin niệu

41 MCP-1 Monocyte chemo - attractant protein - 1

(Các phân tử oxy hoạt hóa)

43 iSGLT2 Sodium - Glucose co Transpoter 2 inhibitor

(Thuốc ức chế đồng vận chuyển Natri - Glucose)

45 UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study

(Nghiên cứu dự báo Đái tháo đường của Anh)

46 WHO World Health Oganization (Tổ chức Y tế thế giới)

47 WDF World Diabestes Finance (Qũy ĐTĐ thế giới)

2.1 Bảng đánh giá BMI theo tiêu chuẩn phân loại của hiệp

hội đái tháo đường châu Á - Thái Bình Dương 2000

47

2.2 Phân loại tăng huyết áp dựa vào tiêu chuẩn của Hội tăng

Huyết áp và Tim mạch châu Âu (2013)

48

2.3 Chẩn đoán rối loạn lipid máu theo hướng dẫn của Bộ Y

tế Việt Nam 2014

52

2.4 Tiêu chuẩn đánh giá kiểm soát đa yếu tố của BN ĐTĐ

týp 2 của Hội Nội tiết và ĐTĐ của Việt Nam năm 2009

3.10 Đặc điểm về một số tổn thương khi soi đáy mắt và siêu

3.13 So sánh giá trị trung bình glucagon-like peptid-1 khi đói

của các đối tượng nghiên cứu

74

3.14 So sánh giá trị trung bình GLP-1 khi đói và sau 2 giờ

uống 75 gam glucose của nhóm nghiên cứu và nhóm

3.20 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với HCCH và số

yếu tố nguy cơ đái tháo đường trên một người bệnh

79

3.21 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các mức

glucose máu khi đói, sau ăn 2 giờ và HbA1c

80

3.22 Tương quan hồi quy đa biến xác định liên quan giữa

nồng độ glucose máu khi đói với insulin, HbA1c,

HOMA-IR, cân nặng và nồng độ GLP-1 máu khi đói

81

điểm sau 2 giờ uống 75 gam glucose của nhóm nghiên cứu

3.24 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các thành

phần lipid máu

82

3.25 Tương quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các chỉ số

HOMA2 của 3 nhóm nghiên cứu

3.28 Tương quan hồi quy đa biến logistic xác định liên quan

giữa vữa xơ động mạch đùi với nồng độ GLP-1 máu khi

đói, cholesterol, triglycerid, CRPhs và MAU

86

3.29 Tương quan hồi quy đa biến logistics xác định liên quan

giữa nồng độ GLP-1 khi đói, BMI, chỉ số HOMA-IR và

nồng độ glucose máu khi đói với biến chứng mắt

87

3.30 Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với macroalbumin niệu

và biến chứng thận

88

3.31 Tương quan hồi qui logistics đa biến giữa CRPhs, nồng

độ GLP-1 khi đói, glucose máu khi đói, BMI và tuổi với

MAU

89

3.32 Tương quan hồi qui logistics đa biến giữa microalbumin

niệu, nồng độ GLP-1 khi đói, HbA1c và triglycerid với

biến chứng thần kinh ngoại vi

89

3.33 Sự thay đổi của nồng độ một số thông số trước và sau

điều trị

90

3.35 Sự thay đổi của nồng độ trung bình và tỷ lệ giảm

glucagon - like peptid - 1 khi đói trước và sau điều trị

92

3.36 So sánh giá trị trung bình glucagon - like peptid - 1 khi

đói của nhóm chứng thường với nhóm sau điều trị

92

3.37 Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người

bệnh theo các mức kiểm soát HbA1c và glucose máu khi đói sau điều trị

93

3.38 Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người

bệnh theo các mức chỉ số HOMA2 sau điều trị

94

3.39 Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người

bệnh theo các mức kiểm soát các thành phần lipid máu sau điều trị

95

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

3.2 Tỷ lệ giảm chỉ số HOMA-B, HOMA-S và tăng chỉ số

3.4 Tương quan giữa GLP-1 khi đói và glucose máu khi đói

của nhóm chứng thường và nhóm nghiên cứu

81

3.5 Tương quan giữa GLP-1 khi đói và chỉ số kháng insulin

(HOMA2-IR) ở nhóm nghiên cứu

84

3.6 Tương quan giữa GLP-1 khi đói với chỉ số độ nhạy insulin

(HOMA2-S) ở nhóm BN nghiên cứu

84

3.7 Tương quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thành sau thất

trái thời kỳ tâm trương

86

3.8 Tương quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thất phải 87

3.10 Tỷ lệ người bệnh đạt mục tiêu sau điều trị của các chỉ số 90 3.11 Sự thay đổi tỷ lệ người bệnh giảm chức năng tế bào beta,

giảm độ nhạy insulin và kháng insulin trước và sau điều trị

91

3.12 Sự thay đổi nồng độ trung bình của GLP-1, HbA1c và

glucose máu khi đói trước và sau điều trị

93

3.13 Sự thay đổi tỷ lệ giảm GLP-1 trước và sau điều trị ở người

bệnh có tăng chỉ số HOMA2-IR

94

Sơ đồ Tên sơ đồ Trang

1.1 Hoạt động của GLP-1 dẫn đến sự bài tiết insulin ở

4.1 Mối liên quan giữa sự giảm GLP-1 với tăng

glucose máu ở ở người bệnh đái tháo đường týp 2

119

4.2 Mối liên quan giữa GLP-1 với các biến chứng mạn

tính của bệnh đái tháo đường týp 2

125

Hình Tên hình Trang

1.2 Hiệu ứng incretin ở người bệnh đái tháo đường týp 2 24

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là bệnh nội tiết chuyển hóa mạn tính, tỉ lệ bệnh tăng rất nhanh trên toàn thế giới Theo thống kê của Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế IDF ước tính năm 2015 trên thế giới có khoảng 415 triệu người mắc bệnh đái tháo đường (độ tuổi mắc từ 20 - 79 tuổi) [1] Tại Việt Nam theo điều tra trên qui mô toàn quốc của Bệnh viện Nội tiết Trung ương năm 2012 tỉ lệ bệnh đái tháo đường là 5,42% [2] Đái tháo đường không được kiểm soát tốt sẽ gây ra nhiều biến chứng như biến chứng mạch máu lớn, mạch máu nhỏ và nhiễm khuẩn, ảnh hưởng xấu đến chất lượng cuộc sống của người bệnh

Từ nhiều thập niên qua người ta đã biết rằng glucose dùng qua đường uống sẽ kích thích tiết insulin nhiều hơn so với truyền glucose bằng đường tĩnh mạch cùng liều lượng Sự khác nhau trong khả năng tác dụng này là do vai trò của incretin Incretin là những hormone dạng peptide, chúng được tiết vào máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động vào niêm mạc ruột Ở người, các incretin chính bao gồm glucagon - like peptide - 1 và glucose - dependent insulinotroic polypeptide Glucagon - like peptide - 1 được tạo thành ở hồi tràng và đại tràng, nó kích thích tiết insulin phụ thuộc vào glucose, làm chậm vơi dạ dày, làm chậm hấp thu tinh bột tại ruột, do đó, làm giảm glucose máu sau ăn, giảm sự ngon miệng Các nghiên cứu trên động vật còn cho thấy glucagon - like peptide - 1 còn có nhiều tác dụng có lợi khác như: kích thích tụy tái sinh và tăng sinh, chống lại sự chết theo chương trình của tế bào β, chống xơ vữa mạch máu, bảo vệ thần kinh, bảo vệ tim [3], [4], [5], [6]… Từ những hiểu biết ngày càng sâu rộng về tác dụng của incretin, đặc biệt là những lợi ích trên người bệnh đái tháo đường týp 2, hiện nay trên thế giới đã đưa liệu pháp incretin như là một phương pháp mới, hiệu quả, nhiều tiềm năng trong kiểm soát glucose máu, đặc biệt là glucose máu sau ăn ở người bệnh đái tháo đường týp 2 Có 2 phương pháp tiếp cận incretin với người

bệnh đái tháo đường týp 2 đó là: dùng đồng vận thụ thể glucagon - like peptide - 1, tiêu biểu là thuốc Exendin - 4 thuốc được đưa vào lâm sàng sớm nhất được sử dụng tại Mỹ (2005) và Châu Âu (2006) Phương pháp thứ 2 là dùng ức chế men dipeptidyl peptidase - 4 - một enzyme giáng hóa glucagon - like peptide - 1, tiêu biểu là thuốc Sitagliptin được áp dụng đầu tiên trên lâm sàng vào năm 2006 ở Châu Âu, [7], [8] Liệu pháp incretin trong điều trị người bệnh đái tháo đường týp 2 ngày càng phát triển trên thế giới, có hiệu quả tích cực trong kiểm soát glucose máu cũng như ngăn chặn biến chứng mạn tính

Ở Việt Nam, mặc dù liệu pháp incretin đã được áp dụng trên lâm sàng

từ vài năm nay, thuốc phổ biến được dùng để điều trị người bệnh đái tháo đường týp 2 là các thuốc thuộc nhóm ức chế dipeptidyl peptidase - 4, trong đó thuốc được sử dụng nhiều nhất là sitagliptin Tuy nhiên, kinh nghiệm sử dụng cũng như hiệu quả điều trị của nhóm này như thế nào còn ít nghiên cứu đề cập tới Ở người bệnh đái tháo đường týp 2, đặc biệt với người bệnh chẩn đoán lần đầu, nồng độ glucagon - like peptide - 1, cũng như mối liên quan của nó với lâm sàng, xét nghiệm, biến chứng mạn tính và ảnh hưởng của sitagliptin tới nồng độ glucagon - like peptide - 1 như thế nào cần được khảo sát và đánh giá để góp phần chẩn đoán, tiên lượng, theo dõi và điều trị người bệnh tốt

hơn Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát nồng độ glucagon - like peptide - 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu” với hai mục tiêu:

1 Khảo sát nồng độ glucagon - like peptide - 1 huyết thanh và mối liên quan với một số yếu tố (lâm sàng, xét nghiệm, chỉ số HOMA2 và biến chứng mạn tính) ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu

2 Nhận xét sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptide - 1 sau điều trị bằng Sitagliptin đơn trị liệu ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

1.1.1 Đại cương về bệnh đái tháo đường

Đái tháo đường là “một nhóm bệnh chuyển hóa với đặc trưng tăng glucose máu Glucose máu gia tăng do sự tiết insulin bị thiếu hụt hoặc do insulin tác dụng kém hoặc do cả hai Tăng glucose máu mạn tính trong ĐTĐ dẫn đến những thương tổn, rối loạn chức năng và suy yếu nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu” [1], [9], [10]

Vào những năm cuối thế kỷ 20 và những năm đầu thế kỷ 21, ĐTĐ là bệnh không lây phát triển nhanh nhất, là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư hoặc thứ năm ở các nước phát triển; bệnh cũng được xem là “đại dịch”

ở các nước đang phát triển Năm 2013, Hiệp hội ĐTĐ quốc tế IDF thống kê trên toàn thế giới có 382 triệu người mắc bệnh ĐTĐ [11], đến năm 2015, con

số này là 415 triệu người, chiếm 8,8% dân số toàn cầu ở độ tuổi 20 - 79 (trong

đó nam chiếm 215,2 triệu người, nữ chiếm 199,5 triệu người) Tỷ lệ NB rối loạn dung nạp glucose chiếm 6,7% dân số toàn cầu (318 triệu người) Dự kiến đến năm 2040 sẽ có 642 triệu người mắc bệnh ĐTĐ chiếm 10,4% dân số toàn cầu và 481 triệu người có rối loạn dung nạp glucose (chiếm 7,8%) [1]

Ở Việt Nam, theo nghiên cứu quốc gia năm 2002 - 2003, điều tra về tình hình bệnh ĐTĐ và yếu tố nguy cơ được tiến hành trên cả nước Tỷ lệ mắc ĐTĐ toàn quốc là 2,7%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 13,8% [12] Theo tài liệu nghiên cứu mới nhất của Bệnh viện Nội tiết Trung ương điều tra dịch

tễ học về ĐTĐ năm 2012 thấy tỷ lệ ĐTĐ nói chung là 5,42%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose máu là 13,68% [2] Như vậy, sau 9 năm tỷ lệ ĐTĐ đã tăng lên gấp hơn 2 lần so với năm 2003

1.1.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường

Năm 2015, ADA đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ khi có 1 trong các tiêu chuẩn sau [13]:

- HbA1c ≥ 6,5%, được thực hiện ở phòng xét nghiệm đã được chuẩn hoá theo chương trình chuẩn hoá glycohemoglobin Quốc gia

- Glucose máu lúc đói ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l) sau khi nhịn đói ít nhất 8 giờ, làm 2 lần cách biệt, lần thứ 2 cách lần thứ 1 từ 1 - 7 ngày

- Glucose máu bất kỳ ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l), có triệu chứng của tăng glucose máu kinh điển hoặc tăng glucose máu cấp tính

- Glucose máu 2 giờ sau uống 75 gam glucose ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l), thử nghiệm nên được đánh giá theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, sử dụng 75 gam glucose khan hòa tan vào nước

Nếu trong trường hợp tăng glucose máu không rõ ràng các tiêu chí nên được thử nghiệm lại để chẩn đoán

Tại Việt Nam, hiện nay cũng đã sử sụng tiêu chuẩn HbA1c để chẩn đoán ĐTĐ, tuy nhiên, tùy thuộc vào điều kiện từng cơ sở y tế khác nhau vận dụng

1.1.1.2 Các yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường týp 2

- Có người thân gần nhất trong gia đình mắc bệnh ĐTĐ (cha, mẹ hoặc anh, chị, em ruột);

- Thừa cân, béo phì (ở người Châu Âu BMI ≥ 25 kg/m2, Châu Á BMI ≥

23 kg/m2);

- Ít vận động thể lực;

- Là thành viên của sắc dân có nguy cơ cao (Mỹ da đen, Mỹ La tinh,

Mỹ bản xứ, Mỹ gốc châu Á, dân đảo châu Á - Thái Bình Dương);

- Đã được chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ hoặc cân nặng con lúc sinh > 4kg;

- Tăng huyết áp (khi HA tâm thu ≥ 140 mmHg và hoặc HA tâm trương

90 mmHg hoặc đang dùng liệu pháp để điều trị tăng HA);

- Phụ nữ có hội chứng buồng trứng đa nang;

- Rối loạn lipid máu (HDL-C < 0,9 mmol/l (35 mg/dl) và/hoặc triglycerid > 2,82 mmol/l (250 mg/dl));

- HbA1c ≥ 5,7% hoặc có rối loạn glucose máu khi đói hoặc rối loạn dung nạp glucose trước đó;

- Các biểu hiện lâm sàng đi kèm với tình trạng kháng insulin như béo phì trầm trọng, chứng gai đen; có tiền căn mắc bệnh mạch vành [9], [13]

1.1.1.3 Biến chứng mạn tính của bệnh đái tháo đường

Biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ týp 2 có tính chất hệ thống trên toàn bộ các cơ quan tổ chức, tiến triển theo thời gian bị bệnh NB ĐTĐ týp 2

có thời gian phát hiện càng dài thì các biến chứng xuất hiện càng trầm trọng gây ra vòng xoắn bệnh lý phức tạp [10] Dựa theo tổn thương mạch máu của

NB ĐTĐ týp 2 người ta chia các biến chứng mạn tính thành:

Biến chứng mạch máu nhỏ: bệnh võng mạc mắt do ĐTĐ, bệnh thận do ĐTĐ, bệnh thần kinh ngoại vi do ĐTĐ

Biến chứng mạch máu lớn: bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại vi

* Bệnh lý võng mạc mắt do đái tháo đường

Thuật ngữ bệnh võng mạc do ĐTĐ dùng để chỉ tất cả những thay đổi ở võng mạc xảy ra do ĐTĐ, được phân loại:

- Bệnh võng mạc không tăng sinh

- Bệnh võng mạc tiền tăng sinh

- Bệnh võng mạc tăng sinh [14], [15]

* Bệnh thận do đái tháo đường

Biểu hiện lâm sàng bệnh thận ở NB ĐTĐ gồm 4 giai đoạn:

- Giai đoạn tăng lọc cầu thận

- Giai đoạn microalbumin niệu dương tính

- Giai đoạn macroalbumin niệu

- Giai đoạn cuối: suy thận bắt buộc phải lọc máu hoặc ghép thận [10]

* Biến chứng thần kinh do đái tháo đường

- Viêm đa dây thần kinh

- Viêm đơn dây thần kinh

- Tổn thương thần kinh thực vật do ĐTĐ [16], [17], [18]

* Bệnh lý mạch máu lớn do đái tháo đường

- Bệnh lý mạch vành: đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, suy tim

- Bệnh mạch não, suy hệ động mạch đốt sống thân nền, tai biến mạch não thoảng qua, huyết khối gây nhồi máu não, xuất huyết não

- Bệnh mạch máu ngoại biên [10], [19]

* Các biến chứng khác:

Biến chứng bàn chân: loét nông không thâm nhập các mô ở sâu, loét

lan sâu đến gân xương hoặc khớp nặng có thể phải cắt cụt chi

Biến chứng xương khớp: bệnh lý bàn tay ở người trẻ tuổi: tay cứng

dần do co kéo da ở trên khớp, co cứng Dupuytren, bàn chân Charcot, viêm

quanh khớp vai, khớp háng, mất chất khoáng của xương…[9]

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường týp 2

Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 khá phức tạp bao gồm nhiều yếu tố đan xen với nhau Trong đó bao gồm các cơ chế cơ bản:

* Suy giảm chức năng tế bào beta

Nhiều nghiên cứu cho thấy tại thời điểm bệnh ĐTĐ týp 2 mới được chẩn đoán, chức năng tế bào beta chỉ còn khoảng 50% Ba cơ chế chính trong

sự suy giảm chức năng tế bào beta bao gồm rối loạn chức năng, rối loạn sự biệt hóa và sự chết theo chương trình của tế bào [20], [21], [22] Có rất nhiều yếu tố stress tế bào beta trong môi trường chuyển hóa quá tải hoặc kháng insulin tác động đến tế bào beta được tìm thấy ở NB ĐTĐ týp 2, tác dụng hiệp đồng của các yếu tố này đã thúc đẩy những rối loạn chức năng của tế bào [21], [23], [24], [25] Các yếu tố stress tế bào beta bao gồm:

+ Stress lưới nội nguyên sinh: làm rối loạn chức năng bài tiết tế bào

+ Stress oxi hóa và stress chuyển hóa: làm tăng sản xuất ROS nội bào + Các mảng Amyloid: gây ra sự giải phóng interleukin-1β từ các đại thực bào mới thúc đẩy các phản ứng viêm tại tiểu đảo tụy

+ Quá trình viêm: sự thâm nhiễm các tế bào viêm đại thực bào đã chuyển dạng tại tiểu đảo tụy, dẫn tới tổn thương tiểu đảo

+ Khiếm khuyết sự toàn vẹn của tiểu đảo tụy (Stress intergrity): sự truyền đạt thông tin liên hệ giữa các tế bào trong tiểu đảo bị phá vỡ một cách thầm lặng, dẫn đến sự điều hòa yếu trong việc tiết insulin và glucagon, làm giảm đáp ứng của tế bào với incretin

* Rối loạn tiết insuin

Trong bệnh ĐTĐ týp 2 các bất thường về bài tiết insulin bao gồm: bất thường về nhịp tiết, bất thường về động học, về số lượng và về chất lượng của insulin Hậu quả của suy giảm bài tiết insulin [9], [26]:

+ Ở gan: nồng độ insulin ở tĩnh mạch cửa thấp, không ức chế được các quá trình ly giải glycogen ở gan, sự sinh ceton và sự tân tạo glucose, không kích thích quá trình tổng hợp và dự trữ glycogen được

+ Ở cơ: thu nhận glucose của cơ vân giảm xuống, đồng thời insulin không làm tăng hoạt tính của glycogen synthetase (men tổng hợp glycogen)

và không ức chế được glycogen phosphorylase (men ly giải glycogen)

+ Ở mô mỡ: làm chậm quá trình vận chuyển glucose vào mô mỡ

+ Ở tụy: khi thiếu bài tiết insulin sau ăn, insulin sẽ không ức chế được

tế bào A gây giảm tiết glucagon, làm tăng tân tạo glucose và ly giải lycogen

+ Ở giai đoạn mới mắc bệnh ĐTĐ, tiếp theo pha giảm tiết là pha tăng tiết muộn của insulin để đưa glucose máu về bình thường Quá trình này càng kéo dài, khả năng làm việc của tế bào beta ngày càng suy kiệt, cuối cùng là suy giảm thực sự bài tiết insulin [22], [24]

* Kháng insulin

Kháng insulin là sự suy giảm hiệu quả tác dụng sinh học của insulin trên tế bào đích, hoặc bản thân các tế bào này chống lại sự tăng insulin máu [27], [28], [29], [30]

Trong bệnh ĐTĐ týp 2, kháng insulin được coi là giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển của bệnh Giai đoạn này thường kết hợp với nhiều rối loạn khác nhau tạo nên các vòng xoắn bệnh lý phức tạp của NB ĐTĐ như: tình trạng tăng glucose máu, tăng insulin máu, tăng HA, rối loạn chuyển hóa lipid, giảm hoạt tính tiêu fibrin, rối loạn chức năng nội mô, tăng xơ vữa động mạch, microalbumin niệu [9], [26], [29]

Kháng insulin ở cả gan và các mô ngoại vi:

Sản xuất glucose ở gan: tình trạng kháng insulin ở gan, làm gan tiếp tục

sản xuất glucose để đưa vào máu Ngay cả khi có nồng độ glucose máu thấp

và nồng độ insulin máu thấp thì những khiếm khuyết trong việc ức chế sản

xuất glucose tại gan vẫn tiếp tục [9], [27], [29]

Thu nạp và sử dụng glucose ở các cơ quan và các mô ngoại vi: sự thu

nạp glucose vào các cơ quan phụ thuộc vào độ nhạy cảm của các cơ quan này với insulin, thông qua các thụ thể tiếp nhận insulin trên các màng tế bào Khi

sử dụng kỹ thuật “kẹp glucose - insulin máu bình đường” để đánh giá tình trạng sử dụng glucose của các mô thuộc nội tạng thấy độ nhạy insulin ở các

mô này bị giảm nặng Hệ thống cơ vân tiếp nhận và tiêu hao từ 70% đến 80% toàn bộ lượng glucose của cơ thể, tỷ lệ này giảm đáng kể ở NB ĐTĐ týp 2 Những kết quả nghiên cứu còn cho thấy vị trí kháng insulin cơ bản của NB ĐTĐ týp 2 là ở mô cơ vân Ở các NB bị kháng insulin được truyền insulin liều cao, tổng hợp glycogen ở cơ vân bị giảm nhiều hơn là chuyển hóa oxi hóa Nếu duy trì ở liều sinh lý thì có sự rối loạn cả tổng hợp glycogen và oxi

hóa glucose ở cơ [27], [28], [30]

Kháng insulin ở tế bào:

Những bất thường trong hoạt động của insulin ở mức tế bào trong bệnh ĐTĐ týp 2 có thể gồm 3 mức [9], [27], [29]:

Khiếm khuyết trước thụ thể: do bất thường trong cấu tạo phân tử insulin

hay có kháng thể kháng insulin, kháng thể kháng insulin thuộc loại IgG

Khiếm khuyết tại thụ thể: do nhiều nguyên nhân:

+ Giảm gắn insulin vào các thụ thể do biến đổi về cấu trúc ở các gen điều hòa tổng hợp insulin và các thụ thể đặc hiệu gắn insulin

+ Giảm số lượng thụ thể (do giảm tổng hợp), chủ yếu ở tế bào mô mỡ + Giảm ái lực với thụ thể insulin (giảm liên kết) do sự hiện diện của kháng thể kháng thụ thể insulin lưu hành đây là những IgG đa dòng

+ Giảm chức năng của thụ thể (giảm phosphoryl hoá của thụ thể hay giảm hoạt hoá các enzym tyrosine kinase) xảy ra sau sự giảm liên kết của thụ thể với insulin tại tiểu đơn vị alpha

Khiếm khuyết sau thụ thể: sự hoạt hóa của enzym tyrosinkinase trên

đơn vị beta - thụ thể insulin bị suy giảm dẫn đến các chất vận chuyển glucose

- GLUT bị rối loạn

* Các phương pháp đánh giá kháng insulin: có nhiều phương pháp đánh giá kháng insulin trên lâm sàng [29], [30]:

+ Kỹ thuật kẹp glucose

+ Nồng độ insulin huyết tương lúc đói

+ Tỷ số Glucose/Insulin huyết tương lúc đói (Fasting G/I ratio)

+ Chỉ số độ nhạy insulin (ISI - Insulin Sensitivity Index)

+ Chỉ số QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index)

+ Mô hình HOMA1 (Homeostasis Model Assessment)

+ Mô hình HOMA2 [30], [32]: hiện nay trong thực hành lâm sàng mô hình HOMA2 được sử dụng để đánh giá kháng insulin phổ biến nhất HOMA2 là mô hình xuất phát từ thực nghiệm, được máy tính mô phỏng tính toán dựa trên không gian ba chiều Mô hình HOMA2 hay phần mềm HOMA2

có sẵn trên trang web của trường Đại học Oxford

(https://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) và nhiều trang khác

Năm 1985, David Matthews và cộng sự đã đưa ra mô hình HOMA vi tính, được viết bằng ngôn ngữ foxtrant Năm 1998, Jonathan Levy và cộng sự đưa ra mô hình HOMA2 Năm 2004, mô hình HOMA2 vi tính hoàn chỉnh được công bố

Phương pháp tính các chỉ số HOMA và những giới hạn khi sử dụng mô hình HOMA2

Mô hình HOMA2 được sử dụng để đánh giá kháng insulin, độ nhạy insulin và chức năng tế bào beta từ các cặp glucose máu khi đói - insulin, đo bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ, insulin đặc hiệu hoặc cặp glucose

máu khi đói và C - peptid

Trong các nghiên cứu, khi nhập số liệu phải loại các giá trị nồng độ glucose < 3 mmol/l hoặc glucose > 25 mmol/l hoặc nồng độ C-peptid ≥ 3,5 nmol/l hoặc ≤ 0,2 nmol/l, nồng độ insulin ≥ 400 pmol/l hoặc ≤ 20 pmol/l, nồng độ insulin đặc hiệu ≥ 300 pmol/l hoặc ≤ 20 pmol/l

Nếu có cả số liệu C-peptid và insulin, thì nên sử dụng số liệu C-peptid

để tính chức năng tế bào β (vì C-peptid là marker của bài tiết của tế bào beta)

và sử dụng số liệu insulin để tính độ nhạy insulin hoặc kháng insulin (vì độ nhạy insulin thu được chính là sự sử dụng glucose thông qua hàm số nồng độ insulin) Việc đưa vào sử dụng nồng độ insulin đặc hiệu hoặc C-peptid sẽ tránh được 3% - 5% sai số do các xét nghiệm định lượng nồng độ insulin thông thường có phản ứng chéo với proinsulin [32]

Ưu điểm của mô hình HOMA2:

Mô hình HOMA2 đã chuẩn hoá theo các kỹ thuật xét nghiệm mới như xét nghiệm miễn dịch phóng xạ định lượng insulin Mô hình đã được mở rộng

và chuẩn hoá để sử dụng insulin đặc hiệu, proinsulin hoặc C-peptid trong tính toán các chỉ số kháng insulin, độ nhạy insulin

Mô hình HOMA1 coi sự tương quan giữa chức năng tế bào β và độ nhạy insulin là tương quan tuyến tính Mô hình HOMA2 đã khắc phục nhược điểm này nhờ tăng số lượng các thực nghiệm và sự trợ giúp của máy tính

Mô hình HOMA2 đã tính đến sự sử dụng glucose ở não, các biến thiên trong đề kháng insulin ở gan, các mô ngoại vi và mô mỡ Sự mất glucose qua thận cũng được đưa vào mô hình

Mô hình có thể sử dụng trên các nghiên cứu với số lượng đối tượng rất lớn Phần mềm dễ cài đặt, dễ sử dụng, có thể chạy trên rất nhiều cấu hình máy tính, kể cả các thiết bị di động như điện thoại di động

* Vai trò của incretin

Incretin là những hormone dạng peptide bao gồm GLP-1 và GIP chúng được tiết vào máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động vào niêm mạc ruột [31], [33] Incretin có vai trò như thế nào trong cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 hiện còn nhiều tranh cãi và vẫn đang được cập nhật liên tục, tuy nhiên nhiều nghiên cứu cả trên thực nghiệm và trên lâm sàng đã chứng minh các incretin có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2 thông qua rối loạn về bài tiết cũng như suy giảm tác dụng sinh học của incretin ở

NB ĐTĐ týp 2 và những ảnh hưởng của nó đến sự bài tiết insulin, chức năng của tế bào beta cũng như sự phát sinh và phát triển của các biến chứng mạn

tính [34], [35], [36]

1.1.3 Các biện pháp kiểm soát glucose máu ở người bệnh đái tháo đường týp 2

* Chế độ dinh dưỡng

Thành phần chế độ ăn: cân đối tỷ lệ các thành phần protid, lipid, glucid

Tỷ lệ các thành phần dinh dưỡng trong chế độ ăn của NB ĐTĐ theo khuyến

cáo ADA 2015: Protein: 15 - 20% (giảm khi có biến chứng thận), Lipid: 25 -

35%, Glucid: 45 - 65% tổng số calo/ngày nhưng không dưới 130 gam/ngày, chất xơ: ≥ 5 gam/khẩu phần ăn Bổ xung vitamin và các yếu tố vi lượng

Điều chỉnh nhu cầu năng lượng phù hợp với đặc điểm nghề nghiệp và hoạt động thể lực của người bệnh [9], [10], [37]

* Chế độ luyện tập

Hoạt động thể lực làm tăng độ nhạy cảm của insulin và có thể làm giảm

cân Điều trị bằng chế độ ăn và luyện tập thể lực là hai biện pháp điều trị phối hợp cơ bản xuyên suốt trong suốt liệu trình điều trị

Một số lưu ý khi luyện tập: phải coi luyện tập là một biện pháp điều trị, phải thực hiện nghiêm túc theo trình tự hướng dẫn Luyện tập phải phù hợp với lứa tuổi, tình trạng sức khỏe và sở thích cá nhân Nên tập những môn rèn luyện sự dẻo dai bền bỉ hơn là những môn cần sử dụng nhiều thể lực

Mỗi ngày NB ĐTĐ týp 2 nên tập luyện khoảng 30 - 45 phút, mỗi tuần

ít nhất 4 - 5 ngày [10], [12]

* Điều trị bằng thuốc hạ glucose máu

 Điều trị bằng đơn trị liệu

Theo tuyên bố đồng thuận của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ và Hiệp hội nghiên cứu bệnh ĐTĐ Châu Âu 2006 chọn metformin là thuốc đầu tiên điều trị cùng phối hợp với chế độ dinh dưỡng và luyện tập thể lực ở thời điểm chẩn đoán ĐTĐ Sử dụng đơn trị liệu metformin nên được áp dụng ngay từ khi được chẩn đoán, thuốc được dung nạp khá tốt, hiệu quả, an toàn chi phí rẻ và còn có tác dụng ngăn chặn các nguy cơ tim mạch [13], [38] Dựa trên phác đồ điều trị của Hiệp Hội các nhà Lâm sàng Nội tiết học Hoa Kỳ (AACE/ACE) năm 2009 khuyến cáo ở những NB có glucose máu không cao, HbA1c < 7,5%

có thể sử dụng các thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 hoặc ức chế DPP-4 đơn trị liệu cho NB ĐTĐ týp 2 [39]

Một thực tế thường gặp trong thực hành lâm sàng là khi tăng liều thuốc

mà vẫn không đạt được mục tiêu kiểm soát glucose máu, thì rơi vào tình trạng

“thất bại điều trị” Diễn tiến của bệnh ĐTĐ týp 2 ngày càng nặng, do chức năng của tế bào beta ngày càng suy giảm dần, nếu tăng liều đơn trị liệu sẽ

tăng tác dụng không mong muốn của thuốc và làm NB phải ngừng điều trị

Do vậy, để kiểm soát glucose máu đạt mục tiêu cần phối hợp các nhóm thuốc khác nhau [10], [12], [13], [38]

 Điều trị phối hợp

Mục tiêu của điều trị phối hợp là sử dụng những lợi điểm về cơ chế tác dụng của các loại thuốc uống khác nhau mà đề ra kế hoạch điều trị thích hợp cho từng cá thể Điều trị phối hợp sẽ mang lại tác dụng hợp lực, liều của mỗi loại thuốc sẽ thấp hơn, do vậy tác dụng phụ cũng ít hơn Phối hợp thuốc có thể theo phác đồ phối hợp 2 hoặc 3 thuốc tùy theo đáp ứng của người bệnh [10], [13], [38], [39]

Việc phối hợp điều trị các thuốc hạ glucose máu được thực hiện theo bậc thang điều trị có thể phối hợp từ 2 đến 3 loại thuốc hạ glucose máu đường uống hoặc phối hợp với insulin liệu pháp Hiện nay, có nhiều khuyến cáo của nhiều hiệp hội ĐTĐ uy tín trên thế giới đưa ra được cập nhật liên tục hàng năm hướng dẫn điều trị phối hợp thuốc cho NB ĐTĐ týp 2 Tuy nhiên, khi vận dụng trên lâm sàng cần căn cứ vào từng trường hợp NB cụ thể mà vận dụng, nhằm đem lại hiệu quả tối ưu nhất trong việc kiểm soát glucose máu cũng như biến chứng mạn tính

NB ĐTĐ týp 2 thiếu insulin (cạn kiệt tế bào β) hoặc NB không dung nạp được với thuốc uống hoặc có chống chỉ định với thuốc uống cần phải sử dụng liệu pháp insulin thay thế dài hạn

Liệu pháp insulin thường quy: dùng hai mũi insulin hỗn hợp mixtard, hoặc insulin lente, hay NPH tiêm 2/3 liều trước bữa ăn điểm tâm sáng và 1/3 liều trước bữa ăn tối, hoặc; phác đồ 3 mũi: 2 mũi insulin tác dụng nhanh (Maxirapid hoặc Actrapid) trước bữa ăn sáng và trưa, 1 mũi insulin mixtard hoặc NPH, lente trước ăn chiều Nếu chưa đạt mục tiêu chuyển phác đồ 4 mũi (3 mũi insulin tác dụng nhanh trước 3 bữa và 1 mũi NPH hoặc Glargine trước khi ngủ) [10], [13], [40]

Các loại thuốc hạ glucose máu:

Pioglitazone

Hoạt hoá PPAR - γ Tăng nhạy cảm insulin

ở mô ngoại biên

Ức chế men

α-glucosidase

Acarbose Miglitol

Ức chế men α - glucosidase

Saxagliptin Vildagliptin

Ức chế DPP-4, tăng incretin

Tăng tiết insulin; giảm tiết glucagon

Đồng vận thụ thể

GLP-1

Exenatide;

Liraglutide Albiglutide

Hoạt hoá thụ thể GLP-1

Tăng tiết insulin; giảm tiết glucagon; làm chậm sự trống dạ dày

Hoạt hoá thụ thể insulin

Tăng sử dụng glucose, Giảm sản xuất glucose

ở gan ức chế ly giải mô

mỡ, protein; thể ceton

Dapagliflozin

Ức chế SGLT2 ở ống lượn gần thận

Ức chế tái hấp thu glucose

(Nguồn: Grant R.W et al - 2015) [13]

* Vấn đề cá thể hóa điều trị ĐTĐ týp 2

ĐTĐ týp 2 gặp ở hầu hết các đối tượng, vì vậy, việc điều trị hạ glucose máu còn tùy thuộc vào từng đối tượng khác nhau mà áp dụng phác đồ điều trị sao cho phù hợp, đây gọi là cá thể hóa điều trị NB ĐTĐ týp 2 [10], [13]

Các đối tượng NB đặc biệt cần phải theo dõi điều trị dựa vào tình trạng bệnh lý đặc thù riêng của người bệnh: người cao tuổi, phụ nữ có thai, người phẫu thuật, tai biến mạch máu não (nhồi máu não, xuất huyết não), bệnh lý tim mạch nặng (nhồi máu cơ tim, suy tim, cơn đau thắt ngực ổn định, viêm màng tim, viêm cơ tim…), bệnh lý nhiễm trùng (viêm phổi, lao phổi, nhiễm trùng bàn chân, viêm thận bể thận), bệnh thận (viêm cầu thận cấp, mạn tính, suy thận, hội chứng thận hư), bệnh gan (viêm gan, xơ gan, suy gan)…

Ở các đối tượng này mục tiêu kiểm soát glucose máu phải dựa trên từng đối tượng, có thể cho phép glucose máu ở mức cao hơn so với các NB ĐTĐ thông thường, tránh hạ glucose máu thấp quá gây thiếu dinh dưỡng và làm cản trở việc hồi phục các bệnh lý phối hợp

1.2 GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1

1.2.1 Cấu trúc phân tử và nguồn gốc

Glucagon - like peptide - 1 là hormone được sản xuất bởi sự phân tách của gen pro-glucagon của tế bào L, các tế bào này có chủ yếu ở đoạn cuối hồi tràng và đại tràng Tuy vậy, cũng tìm thấy tế bào L ở tá tràng và hệ thống ruột non GLP-1 được tiết ở hệ thống tiêu hóa ngay khi thức ăn được đưa vào trong ruột nhờ các các tín hiệu thần kinh và hóa học GLP-1 được phát hiện vào đầu những năm 1980 [6], [31], [41]

GLP-1 là một peptide có 30/31 axit amin, có công thức phân tử

C151H228N40O47, trọng lượng phân tử 3297,7 GLP-1 có 2 thành phần chính được tìm thấy có tác dụng sinh học là GLP-1 (7-37) amide và GLP-1 (7-36) amide, chúng khác nhau bởi 1 axit amin đơn GLP-1 lưu thông trong máu chủ

yếu dưới dạng GLP-1 (7-36) amide Ngoài ra, có 2 dạng GLP-1 không có hoạt động sinh học là: GLP-1 (1-37) amide và GLP-1 (1-36) amide [41], [42]

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử GLP-1 (Nguồn: Direct Biotech - 2017) [42]

1.2.2 Động học và nồng độ

GLP-1 được bài tiết đạt nồng độ cao nhất ở đoạn hồi tràng với nồng độ trung bình khoảng 92 pmol/l (giới hạn khoảng từ 80 - 207 pmol/l) Sau khi được bài tiết khoảng 2/3 lượng GLP-1 nhanh chóng bị giáng hóa trở thành dạng không hoạt động Vì vậy, chỉ có khoảng dưới 25% lượng GLP-1 mới được bài tiết rời khỏi ruột ở dạng nguyên vẹn (dạng hoạt động), tiếp theo khoảng 40 - 50% lượng GLP-1 này tiếp tục bị giáng hóa ở gan, cuối cùng chỉ còn khoảng 10 - 15% lượng GLP-1 mới được bài tiết là lưu hành trong hệ tuần hoàn và phát huy tác dụng sinh học [3]

Sự bài tiết GLP-1 được diễn ra chỉ trong vòng vài phút sau sau ăn và đạt nồng độ đỉnh trong máu khoảng: 25 - 40 pmol/l, nồng độ này được duy trì trong khoảng 3h sau ăn, sau đó quay trở về nồng độ cơ bản khoảng 5 - 10 pmol/l [3], [6]

GLP-1 bị giáng hóa nhanh chóng bởi enzyme DPP-4 Dưới sự tác dụng của DPP-4 thì GLP-1 được chuyển thành dạng GLP-1 (9-36) bất hoạt và được đào thải qua thận Thời gian bán thải của GLP-1 khoảng 2 phút [31], [43]

1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng bài tiết glucagon - like peptide - 1

GLP-1 bài tiết có liên quan đến bữa ăn rất rõ ràng Bằng chứng về việc

sử dụng các chất ức chế DPP-4 cho thấy nồng độ GLP-1 nội sinh tăng lên đáng kể giữa khoảng thời gian sau ăn và khi đói Sự tiêu hóa thức ăn tại ruột

là nguyên nhân gây ra sự tăng nhanh bài tiết của các tế bào L, đáng chú ý là đáp ứng này xảy ra sau khoảng 10 phút sau khi ăn và xuất hiện chậm hơn pha sớm của sự bài tiết insulin Áp lực thẩm thấu do Na+ tạo ra trong lòng ruột không gây hiệu quả bài tiết GLP-1 [3], [6]

Sự bài tiết GLP-1 phụ thuộc vào khối lượng bữa ăn và có mối tương quan mạnh mẽ với trạng thái rỗng của dạ dày Với những bữa ăn hỗn hợp giàu dinh dưỡng sẽ kích thích bài tiết incretin ở đường ruột ở phía xa (hồi tràng) là GLP-1 [3], [44]

Phản ứng bài tiết GLP-1 không bị ảnh hưởng bởi tình trạng phẫu thuật cắt đoạn ruột Đối với các trường hợp bị cắt dạ dày sự bài tiết GLP-1 tăng rất mạnh sau ăn, đây cũng là nguyên nhân gây hạ glucose máu của các đối tượng

có phẫu thuật cắt dạ dày [44]

Các nghiên cứu cho thấy các chất ức chế α-glucosidase như acarbose làm chậm tiêu hóa các chất dinh dưỡng và carbohydrat ở đường tiêu hóa trên, đồng thời cũng làm chậm di chuyển các chất dinh dưỡng tới các đoạn xa của đường ruột, vì vậy acarbose làm giảm bài tiết GIP, nhưng ảnh hưởng của nó đến sự bài tiết GLP-1 đang còn nhiều tranh cãi [44]

Vai trò của các chất trung gian dẫn truyền thần kinh đối với sự kích thích bài tiết GLP-1 sau bữa ăn đã được chứng minh Trên chuột, GIP có vai trò kích thích bài tiết GLP-1 thông qua kích hoạt hoạt động của thần kinh phó giao cảm Truyền các chất đồng vận thụ thể của muscarinic cholinergic vào chuột bị cô lập phần hồi tràng và đại tràng, kết quả nhận thấy tăng bài tiết GLP-1 Cả 2 thụ thể M1 và M2 muscarinic đều tham gia vào cơ chế điều hòa

bài tiết GLP-1 Các cathecholamin cũng tham gia vào cơ chế kích thích làm tăng giải phóng GLP-1 [3], [44]

Một cơ chế rất quan trọng với sự điều hòa bài tiết GLP-1 đó là vai trò của các hormon lân cận Somatostatin - hormon được sản xuất bởi tế bào D, chất chuyển hóa của somatostatin có thể làm tăng bài tiết GLP-1 lên đến 8 lần

so với bình thường, nhiều hơn bất kỳ các yếu tố kích thích khác Các nghiên cứu gần đây đã đề cập đến vai trò của hormon được bài tiết ở dạ dày gastrin releasing polypeptide cũng có vai trò kích thích làm tăng tiết GLP-1 Ngoài ra các chất dẫn truyền thần kinh như glycerine và GABA cũng có vai trò kích thích mạnh mẽ sự bài tiết GLP-1 [6], [44]

Lipid là một yếu tố gây bài tiết GLP-1 mạnh mẽ Các nghiên cứu cho thấy, các receptor G protein - coupled (GPR 120) trên tế bào L tăng cường bộc lộ bởi các acid béo bão hòa chuỗi dài, sự kích thích các receptor này làm tăng bài tiết GLP-1 trên cả in vivo và in vitro Một nghiên cứu gần đây cho thấy, sự bộc lộ của GPR 120 cần có sự tham gia của tín hiệu từ các acid béo, đồng thời sự bài tiết GLP-1 đòi hỏi sự có mặt của acid oleic [3], [6]

1.2.4 Tác dụng sinh học của glucagon - like peptide - 1

Hoạt động sinh học của GLP-1 tại tế bào thông qua receptor Receptor GLP-1 là G protein - coupled có bản chất là một axit amin hoạt hóa enzyme adenylate cyclase và hoạt hóa AMP vòng Receptor GLP-1 được tìm thấy ở nhiều nơi gồm: tiểu đảo tụy, não, tim, thận, toàn bộ hệ thống tiêu hóa, phổi, tuyến yên, da, hệ thống hạch thần kinh phó giao cảm, hệ thần kinh trung ương

và ngoại vi, tế bào lympho…[6], [43] Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra GLP-1 có nhiều tác dụng sinh học, tuy nhiên, quan trọng nhất là tác dụng trên tuyến tụy

* Ảnh hưởng lên sự bài tiết insulin

Cơ chế tác dụng của GLP-1 lên sự bài tiết insulin tại tế bào beta:

Đầu tiên GLP-1 gắn vào receptor đặc hiệu trên tế bào beta, kích hoạt adenylate cyclase thông qua G protein tạo ra các phân tử AMP vòng (AMPc),

hầu hết các tác dụng sinh học của GLP-1 đều thứ phát qua AMPc Sau đó sẽ kích hoạt các enzym protein kinase và AMPc-regulated guanine nucleotide exchange factor II (AMPc-GEFII, tương tự như enzym Epac2) dẫn tới một loạt các phản ứng sinh học bao gồm sự thay đổi hoạt động của các kênh làm tăng nồng độ ion Ca++ bên trong màng tế bào, dẫn đến tăng giải phóng insulin chứa trong các túi nhỏ nội bào, quá trình này được diễn ra theo 6 điểm được

mô tả như sau [3], [6], [45]:

1) GLP-1 hiệp đồng với glucose làm đóng kênh vận chuyển tích cực K+phụ thuộc ATP (ATP-sensitive K+) gây khử cực màng tế bào và xuất hiện điện thế hoạt động

2) Khi điện thế hoạt động được khởi động, duy trì sự mở của kênh

Ca++, kết quả làm bùng nổ và kéo dài điện thế hoạt động, sự xuất hiện của mỗi điện thế hoạt động đều làm tăng rõ rệt dòng Ca++ tràn vào bên trong tế bào 3) Tác dụng ức chế của GLP-1 gây bất hoạt kênh K+ làm tăng tính chịu kích thích của màng tế bào, kéo dài sự duy trì của điện thế hoạt động

Sơ đồ 1.1 Hoạt động của GLP-1 dẫn đến sự bài tiết insulin ở tế bào beta

(Nguồn: Holst J J - 2007) [3]

4) Dưới sự hiện diện và kích thích của glucose và GLP-1, Ca++ đi vào bên trong tế bào qua kênh Ca

5) Ca++ huy động từ các túi dự trữ sẽ kích thích tổng hợp các phân tử ATP tại ty thể, thúc đẩy sự khử cực của màng tế bào thông qua đóng kênh

KATP ATP cần thiết cho sự kích thích giải phóng các phân tử insulin chứa trong các túi nội bào

6) Sự tăng nồng độ ion tự do Ca++ bên trong tế bào chất đã làm bùng nổ phản ứng bài tiết insulin, khả năng này có thể tăng lên mạnh mẽ khi tăng nồng

độ AMPc Hiệu quả này chủ yếu do ảnh hưởng của ATP tới sự huy động nhanh chóng của các túi chứa insulin và làm tăng kích thước của túi, tạo điều kiện cho sự giải phóng insulin

GLP-1 kích thích bài tiết, tổng hợp insulin phụ thuộc nồng độ glucose sau ăn Người ta quan sát thấy ở những trường hợp đưa cùng một lượng glucose như nhau vào cơ thể bằng đường uống và bằng đường tĩnh mạch thì đáp ứng tăng insulin bằng đường uống cao hơn 2 đến 3 lần so với đưa glucose vào bằng đường tĩnh mạch, có hiệu ứng này là do có vai trò của incretin, GLP-1 và GIP kích thích bài tiết đến 70% tổng lượng insulin sau các bữa ăn Các tín hiệu làm bài tiết insulin không ảnh hưởng đến sự tiết GLP-1, các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng phản ứng với glucose đưa vào bằng đường uống cũng làm tăng nồng độ C-peptid điều này khẳng định sự tăng insulin trong máu sau các bữa ăn là do sự tăng sinh tổng hợp và bài tiết insulin chứ không phải là sự giảm thu nạp insulin từ gan Trong các nghiên cứu khác, khi truyền các đồng vận thụ thể của GLP-1 vào thì cũng làm tăng insulin GLP-1 cũng làm tăng nhạy cảm của tế bào ngoại vi với insulin, do đó, làm tăng cường sử dụng glucose của tế bào [34], [45], [46]

* Ảnh hưởng lên tế bào beta

Hiệu quả tác dụng của GLP-1 lên tế bào β của tụy thông qua tương tác với thụ thể GLP-1R nằm trên màng tế bào, phức hợp GLP-1 và GLP-1R làm

hoạt hóa enzyme adenylate cyclase hình thành AMPc, đồng thời hoạt hóa enzyme protein kinase A và Camp - GEF II (Epac 2) dẫn đến một loạt các phản ứng làm thay đổi hoạt động của một số kênh trên màng tế bào, tăng nồng độ canxi nội bào, tăng hình thành các hạt chứa insulin GLP-1 cũng kích thích phối hợp tương tác của canxi nội bào và AMPc hoạt động này được tăng cường bởi glucose Hơn nữa, sự duy trì nồng độ cao của AMPc làm tăng cường vận chuyển vào nhân tiểu đơn vị xúc tác AMPc phụ thuộc proteinkinase dẫn đến hoạt hóa yếu tố truyền tin CREB làm tăng sinh và tăng cường sự sống sót của tế bào β [3], [35], [47]

GLP-1 được coi như là một tín hiệu giúp cho sự đáp ứng của tế bào β với glucose, GLP-1 còn có tác dụng dinh dưỡng trên tế bào β và làm tăng cường sự biệt hóa thành tế bào β mới từ tế bào tiền thân ở mô ống tụy Trên thực nghiệm, GLP-1 đã được chứng minh có khả năng làm biệt hóa tế bào ống tụy dòng AR42J thành tế bào nội tiết tiết insulin Gần đây người ta cũng thấy GLP-1 ức chế cytokine gây ra quá trình chết theo chương trình của tế bào β Hơn nữa, GLP-1 giúp cân bằng quá trình tăng sinh và chết theo chương trình của tế bào β do đó duy trì số lượng tế bào β bình thường, đây cũng là lợi thế trong liệu pháp incretin điều trị bệnh ĐTĐ týp 2 Nghiên cứu trên các con chuột bị ĐTĐ ngay từ trong giai đoạn bào thai, chúng được điều trị bằng Exendin 4 trong giai đoạn sơ sinh Kết quả nghiên cứu thấy exendin 4 đã hoàn toàn ngăn ngừa được sự phát triển của ĐTĐ, phục hồi khối lượng tế bào tế bào β đã bị giảm nặng ở những con chuột này Tuy nhiên, cơ chế dinh dưỡng

tế bào β của GLP-1 vẫn còn rất phức tạp và đang tiếp tục được nghiên cứu… Khối lượng tế bào beta được duy trì bởi sự cân bằng giữa 2 quá trình tăng sinh và chết theo chương trình của tế bào Sự tăng sinh tế bào beta đạt được thông qua sự tăng sinh của tế bào beta tại tuyến hoặc sự biệt hóa của tế bào biểu mô ống tuyến Trên các mô hình chuột và động vật in vitro thấy GLP-1 làm tăng số lượng tế bào beta thông qua sự hồi phục, tăng sinh và hình

thành tế bào beta mới Các tế bào ống tuyến tụy, khi chịu tác động của GLP-1

sẽ biến đổi lại chu kỳ hoạt động biệt hóa thành các tế bào bài tiết insulin Tương tự, tế bào AR42, một loại tế bào của khối u tại tụy có đáp ứng với GLP-1, dưới tác dụng của GLP-1 những tế bào này sẽ chuyển dạng và biệt hóa thành các tế bào có khả năng bài tiết insulin và glucagon của tụy [36] Cô lập nuôi dưỡng tiểu đảo tụy trong môi trường có GLP-1 thấy hình thái tiểu đảo thay đổi tốt hơn trên cả 3 chiều so với tiểu đảo bị cô lập chứng Về sự bộc

lộ của các loại tiền protein chết theo chương trình (proapototic (caspase-3)) và protein chống lại sự chết theo chương trình (antiaprototic), GLP-1 có liên quan đến sự giảm caspase-3 và tăng antiaprototic, đặc điểm này chứng minh vai trò của GLP-1 trong cơ chế chống lại sự chết theo chương trình của của tế bào beta Hơn nữa, GLP-1 còn ngăn chặn khả năng ngộ độc glucid và lipid của tế bào beta đảo tụy [36], [48] Ngộ độc glucid là một trong những nguyên nhân gây rối loạn chức năng và chết theo chương trình của tế bào beta, đồng thời sự chết theo chương trình của tế bào còn bị kích thích bởi sự tăng nồng

độ của các acid béo (ngộ độc lipid) [49] GLP-1 ức chế quá trình chết theo chương trình do sự tăng glucose và lipid máu thông qua ảnh hưởng đến sự bền vững của DNA và sự cô đặc của chất nhiễm sắc, theo con đường có sự tham gia của protein kinase B và nuclear factor-Kb [36], [48]

* Ảnh hưởng lên sự bài tiết glucagon

GLP-1 ức chế mạnh mẽ quá trình tiết glucagon Ở NB bị ĐTĐ týp 2 có

sự tăng cao glucagon trong máu khi đói cũng như sự khuyếch đại glucagon sau ăn, tình trạng này đã làm tăng glucose máu Quan sát thấy, ở NB ĐTĐ týp

1 hoàn toàn thiếu sự hoạt động của tế bào β thì GLP-1 vẫn có thể làm hạ glucose máu lúc đói, nguyên nhân có thể do GLP-1 làm giảm nồng độ glucagon mạnh mẽ Tuy nhiên, cơ chế của quá trình này hiện nay vẫn chưa rõ ràng Insulin có thế ức chế tiết glucagon, nhưng người ta thấy rằng GLP-1 ức chế mạnh sự tiết glucagon ở tuyến tụy của chuột cô lập tưới máu và không có