Nghiên cứu các biến cố bất lợi nghiêm trọng trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng được tiến hành tại việt nam

DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1 Số nghiên cứu đăng ký theo thời gian 7 Hình 1.2 Số nghiên cứu đăng ký với kết quả được đăng trên Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ 8 Hì

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ ANH TUẤN

NGHIÊN CỨU CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM TRỌNG TRONG CÁC NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG ĐƯỢC TIẾN HÀNH TẠI

VIỆT NAM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Hà Nội 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ ANH TUẤN

NGHIÊN CỨU CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM TRỌNG TRONG CÁC NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG ĐƯỢC TIẾN HÀNH TẠI

VIỆT NAM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYỂN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60720405

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Thị Luyến

Hà Nội 2014

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến

PGS.TS Lê Thị Luyến - Cục Khoa học Công nghệ và Đào tạo, Bộ Y tế, là

người thầy không những tận tình chỉ dạy tôi mà còn động viên tôi rất nhiều

trong quá trình thực hiện đề tài này

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Nguyễn Hoàng Anh – giảng

viên Bộ môn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, thầy là

người đã chỉ bảo và gúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thiện luận văn

này

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Nguyễn Ngô Quang – Phó

Cục trưởng Cục Khoa học Công nghệ và Đào tạo – Bộ Y tế, người đã tạo điều

kiện thuận lợi cho tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các cán bộ Ban Đánh giá vấn đề

đạo đức trong nghiên cứu y sinh học – Bộ Y tế đã tạo điều kiện và giúp đỡ

tôi trong suốt thời gian tôi hoàn thành luận văn

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến DS Lương Anh Tùng và

các cán bộ trung tâm DI&ADR đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình

thực hiện đề tài

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè tôi, những người

đã luôn ở bên, động viên và khích lệ giúp tôi vượt qua những khó khăn

Lê Anh Tuấn

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Định nghĩa thử nghiệm lâm sàng 3

1.2 Vị trí của TNLS trong nghiên cứu phát triển thuốc mới 4

1.3 Tình hình phát triển hiện nay của TNLS 7

1.3.1 Trên thế giới 7

1.3.2 Tại Việt Nam 9

1.4 Biến cố bất lợi trong TNLS 10

1.4.1 Biến cố bất lợi (Adverse event - AE) 11

1.4.2 Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event – SAE) 12

1.4.2.1 Định nghĩa SAE 12

1.4.2.2 Quy trình báo cáo SAE trên thế giới 12

1.4.2.3 Quy trình báo cáo SAE tại Việt Nam [9] 15

1.4.2.4 Tình hình theo dõi và báo cáo các SAE 15

1.4.2.5 Trách nhiệm của các bên liên quan trong việc ghi nhận, xử lý và báo cáo các SAE [8] 20

1.4.3 Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction - ADR) 21

1.4.4 Phản ứng bất lợi của thuốc ngoài dự kiến (Unexpected Adverse Drug Reaction - UADR) 22

1.4.5 Phản ứng bất lợi nghiêm trọng ngoài dự kiến (Suspected unexpected serious adverse reaction - SUSAR) [21] 22

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.2 Địa điểm nghiên cứu 23

2.3 Phương pháp nghiên cứu 23

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 23

2.3.2 Tiêu chí đánh giá SAE của WHO, FDA 23

2.3.3 Tiêu chí lựa chọn SAE vào nghiên cứu 24

2.3.4 Các chỉ số nghiên cứu 24

2.3.5 Xử lý số liệu 26

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

3.1 Tình hình báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng 27

3.1.1 Số lượng báo cáo 27

3.1.2 Thời gian gửi báo cáo 28

3.1.3 Chất lượng báo cáo 28

3.1.4 Đánh giá hiệu quả của quy định về báo cáo SAE được Bộ Y tế ban hành… 29

3.1.4.1 So sánh về số lượng báo cáo 29

3.1.4.2 So sánh về thời gian gửi báo cáo 30

3.1.4.3 So sánh về chất lượng báo cáo 30

3.2 Phân tích các biến cố bất lợi nghiêm trọng được báo cáo 31

3.2.1 Tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu trong các báo cáo SAE 31

3.2.2 Thông tin về sản phẩm nghiên cứu 32

3.2.3 Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu 33

3.2.4 Mức độ nghiêm trọng của SAE 34

3.2.5 Tính chất của SAE 35

3.2.6 Hệ cơ quan bị ảnh hưởng bởi SAE 35

3.2.7 Mối liên quan giữa SAE và loại can thiệp của TNLS 37

3.2.8 Phân bố số SAE gây tử vong theo loại can thiệp 38

3.2.9 Tác động của SAE đến thử nghiệm lâm sàng 39

Chương 4 BÀN LUẬN 41

4.1 Tình hình báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng 41

4.1.1 Số lượng báo cáo 41

4.1.2 Hiệu quả của quy định về báo cáo SAE được Bộ Y tế ban hành 42

4.1.2.1 So sánh về số lượng báo cáo 43

4.1.2.2 So sánh về thời gian gửi báo cáo 43

4.1.2.3 So sánh về chất lượng báo cáo 43

4.2 Phân tích các biến cố bất lợi nghiêm trọng 44

4.2.1 Thông tin về đối tượng nghiên cứu trong các báo cáo SAE 44

4.2.2 Thông tin về sản phẩm nghiên cứu 45

4.2.3 Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu 45

4.2.4 Tính chất của SAE 46

4.2.5 Hệ cơ quan bị ảnh hưởng bởi SAE 47 4.2.6 Tác động của SAE tới TNLS 47 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 49

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt ADR Adverse Drug Reaction Phản ứng bất lợi của thuốc

BĐGĐĐ Ban Đánh giá các vấn đề Đạo

đức trong Nghiên cứu Y sinh học

CIOMS The Council for International

Organisation of Medical Science

Hội đồng các tổ chức Quốc tế

về Khoa học Y học

EMA European Medicines Agency Cơ quan Y tế Châu Âu

FDA U.S Food and Drug Administration Cơ quan Quản lý Thuốc và

Hội nghị Quốc tế về hòa hợp các yêu cầu kỹ thuật trong đăng ký dược phẩm sử dụng cho người

IEC Independent Ethic Commitee Ủy ban Đạo đức độc lập

IRB Institutional Review Board Hội đồng thẩm định/xét duyệt

NIH National Institutes of Health Viện Sức khoẻ Quốc gia Hoa

Kỳ

SAE Serious Adverse Event Biến cố bất lợi nghiêm trọng

SOC System Organs Classification

SUSAR Suspected unexpected serious

adverse reaction

Phản ứng bất lợi nghiêm trọng ngoài dự kiến

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang Bảng 3.1 Số lƣợng báo cáo SAE và các TNLS liên quan 27

Bảng 3.2 Thời gian gửi báo cáo SAE 28

Bảng 3.3 Đánh giá chất lƣợng của báo cáo 29

Bảng 3.4 Số lƣợng báo cáo SAE nhận đƣợc trong 2 giai đoạn 29

Bảng 3.5 Thời gian gửi báo cáo trong 2 giai đoạn 30

Bảng 3.6 Chất lƣợng báo cáo giữa 2 giai đoạn 31

Bảng 3.7 Phân bố theo tuổi của đối tƣợng nghiên cứu 32

Bảng 3.8 Phân bố theo giới của đối tƣợng nghiên cứu 32

Bảng 3.9 Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu 34

Bảng 3.10 Đánh giá mức độ nghiêm trọng của SAE 34

Bảng 3.11 Đánh giá về tính chất của SAE 35

Bảng 3.12 Phân bố SAE theo loại can thiệp của TNLS 37

Bảng 3.13 Phân bố số SAE tử vong theo loại can thiệp 38

Bảng 3.14 Tác động của SAE đến việc tham gia nghiên cứu của

đối tƣợng nghiên cứu

39

Bảng 3.15 Tác động của SAE đến việc tiếp tục triển khai nghiên

cứu

40

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang Hình 1.1 Số nghiên cứu đăng ký theo thời gian 7

Hình 1.2 Số nghiên cứu đăng ký với kết quả được đăng trên

Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ

8

Hình 1.3 Mô hình mối tương quan giữa các biến cố 11

Hình 3.1 Số báo cáo SAE và số thử nghiệm lâm sàng qua các

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay việc nghiên cứu và phát triển thuốc mới được quan tâm và đầu

tư nhiều trên thế giới Phát triển thuốc mới là cấp thiết, song quá trình để đưa sản phẩm vào sử dụng trải qua rất nhiều các giai đoạn khó khăn, từ các khâu thử nghiệm ban đầu như: in vivo, in vitro,… và quan trọng nhất chính là quá trình thử nghiệm lâm sàng trên người

Thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng (Good Clinical Practice - GCP) là tiêu chuẩn quốc tế về chất lượng khoa học và đạo đức cho việc thiết kế, tiến hành, lưu trữ và báo cáo các thử nghiệm mà trong đó có sự tham gia của đối tượng con người Tuân thủ tiêu chuẩn này sẽ đảm bảo quyền lợi, sự an toàn và sức khỏe cho đối tượng nghiên cứu, phù hợp với các nguyên lý cũng như đảm bảo

sự tin cậy của dữ liệu thử nghiệm lâm sàng [26]

Một phần của sự tuân thủ GCP chính là việc theo dõi, báo cáo và xử lý các biến cố bất lợi trong các thử nghiệm lâm sàng nhằm đảm bảo an toàn cho đối tượng tham gia nghiên cứu [26]

Báo cáo các biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng là cơ sở để phát hiện các vấn đề an toàn cho sản phẩm nghiên cứu, việc báo cáo chưa đầy đủ các thông tin sẽ hạn chế sự hiểu biết về các biến cố bất lợi của toàn bộ nghiên cứu Trách nhiệm của nghiên cứu viên, nhà tài trợ là cung cấp kịp thời các thông tin về biến cố bất lợi cho các cơ quan có thẩm quyền và Hội đồng đạo đức các cấp Từ đó các Hội đồng đưa ra các quyết định cụ thể, đó là những quyết định quan trọng có thể tác động đáng kể đến thử nghiệm lâm sàng, nhằm bảo vệ đối tượng tham gia nghiên cứu Như vậy, thông tin của các báo cáo biến cố bất lợi chính xác, đầy đủ và đúng thời gian là cơ sở cần thiết để quản lý và đánh giá tính an toàn của sản phẩm nghiên cứu [23], [24]

Biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE - Serious Adverse Event) hiện nay là mối quan tâm thực sự trong các thử nghiệm lâm sàng Việc giám sát chặt chẽ

Nhằm đƣa ra cái nhìn tổng thể hơn về tình hình chung của các SAE xảy ra trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, chúng tôi tiến hành đề tài

“Nghiên cứu các biến cố bất lợi nghiêm trọng trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đƣợc tiến hành tại Việt Nam” với hai mục tiêu:

1 Khảo sát tình hình báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng gửi về Bộ Y

tế trong các Thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Việt Nam từ năm 2006 đến hết năm 2013

2 Phân tích đặc điểm các biến cố bất lợi nghiêm trọng đƣợc báo cáo về Bộ

Y tế trong các thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Việt Nam

3

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Định nghĩa thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng (TNLS) được hiểu và diễn giải theo nhiều cách khác nhau nhưng nội dung chính được tập trung nói đến là:

TNLS là một phần của nghiên cứu lâm sàng và là trung tâm của tất cả các tiến bộ y học TNLS xem xét những cách thức mới để dự phòng, phát hiện, điều trị bệnh Phương pháp điều trị có thể là loại thuốc mới hoặc sự kết hợp mới của các loại thuốc, phương pháp phẫu thuật mới hoặc các thiết bị, hoặc cách thức mới để sử dụng phương pháp điều trị hiện có Mục đích của TNLS

là để xác định tính an toàn và hiệu quả của một thử nghiệm hoặc một phương pháp điều trị mới TNLS cũng có thể đánh giá các khía cạnh khác của việc chăm sóc, chẳng hạn như cải thiện chất lượng cuộc sống cho những người có

bệnh mạn tính [22], [38]

Thử nghiệm lâm sàng có thể được định nghĩa:

- Theo hướng dẫn của ICH

TNLS là bất kỳ nghiên cứu nào trên đối tượng con người nhằm phát hiện

và kiểm tra tác dụng lâm sàng, dược lý và / hoặc tác dụng dược lực học khác của một sản phẩm thuốc nghiên cứu, xác định các tác dụng phụ, nghiên cứu

về sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của thuốc với mục đích xác định

độ an toàn và hiệu lực của thuốc [26]

- Theo hướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới (WHO)

TNLS là nghiên cứu hệ thống về dược phẩm trên đối tượng con người (bao gồm cả bệnh nhân và người tình nguyện khoẻ mạnh) để phát hiện hay xác định tác dụng và/hoặc phản ứng có hại của sản phẩm thuốc nghiên cứu, xác định sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của sản phẩm thuốc với mục đích xác định hiệu lực và độ an toàn của thuốc nghiên cứu [35]

4

- Hướng dẫn của các nước Bắc Âu

TNLS có nghĩa là những nghiên cứu có hệ thống trên người để phát hiện hay xác minh những tác dụng và các phản ứng có hại của thuốc (dược lực học), nghiên cứu về sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ của thuốc (dược động học) [30]

1.2 Vị trí của TNLS trong nghiên cứu phát triển thuốc mới

Nghiên cứu một thuốc mới là một quá trình khó khăn, tốn kém về kinh phí

và phải trải qua một thời gian dài Đầu tiên là thử thuốc tiền lâm sàng, đây là hoạt động nghiên cứu tác dụng của thuốc nhằm đánh giá, chứng minh hiệu quả và tính an toàn của thuốc trên động vật để làm cơ sở cho việc thử lâm sàng [6], [8], [12], [13]

Sau thử thuốc tiền lâm sàng là bước thử thuốc trên lâm sàng Đây là hoạt động khoa học nghiên cứu thuốc một cách có hệ thống trên người, nhằm xác minh hiệu quả lâm sàng, nhận biết, phát hiện phản ứng có hại do tác động của sản phẩm nghiên cứu; khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của sản phẩm đó với mục tiêu xác định sự an toàn và hiệu quả của thuốc [5]

Trung bình đối với một nghiên cứu thuốc mới, thời gian nghiên cứu lâm sàng kéo dài từ 5 – 10 năm và trải qua bốn giai đoạn Các pha thử lâm sàng đều liên quan đến người tình nguyện khoẻ mạnh hoặc người bệnh, vì vậy phải tuân theo các quy định nghiêm ngặt khi thử nghiệm trên người cũng như các quy định về y đức [5]

Các giai đoạn trong TNLS

Nghiên cứu TNLS một sản phẩm thuốc mới bao gồm 4 giai đoạn (theo hướng dẫn của WHO) [3], [10], [11], [12], [27], [34]

5

- Thử nghiệm lâm sàng pha I

TNLS pha I thường được tiến hành trên người tình nguyện khoẻ mạnh Đối với một số nhóm thuốc đặc biệt như thuốc điều trị ung thư, thuốc kháng virus, v.v… có thể tiến hành trên bệnh nhân

Tổng số đối tượng người tình nguyện hoặc bệnh nhân TNLS pha I có thể

từ 10 đến 30 đối tượng

Mục đích của TNLS pha I là đánh giá sơ bộ về tính an toàn, dược lực học

và dược động học của thuốc trên đối tượng con người Ngoài ra, TNLS pha I cũng đánh giá tác dụng phụ, đưa ra liều tối ưu không gây độc để sử dụng cho các giai đoạn thử lâm sàng tiếp theo TNLS pha I cũng có thể đưa ra được một

số bằng chứng sớm về tính hiệu quả của sản phẩm thuốc mới

- Thử nghiệm lâm sàng pha II

Kết quả TNLS pha I được xem xét, đánh giá để quyết định có tiếp tục thử nghiệm pha II hay không

Mục đích nghiên cứu TNLS pha II là nhằm đánh giá tác dụng trị liệu, tính

an toàn của thuốc trên các bệnh nhân có bệnh, điều chỉnh liều lượng, cách dùng thích hợp để đưa ra phác đồ trị liệu tối ưu cho TNLS pha tiếp theo

TNLS pha II được tiến hành trên số lượng đối tượng hạn chế, nhưng với

số lượng lớn hơn giai đoạn thử lâm sàng pha I, có thể từ vài chục đến vài trăm đối tượng

- Thử nghiệm lâm sàng pha III

Nếu kết quả sau pha II cho thấy thuốc có hiệu lực điều trị, thuốc sẽ được xét chuyển sang TNLS pha III TNLS pha III thường được tiến hành trên một

số lượng bệnh nhân lớn hơn, có thể từ vài trăm đến vài ngàn đối tượng

Mục đích của TNLS pha III là để đánh giá hiệu quả trị liệu ngắn hạn và dài hạn của thuốc, đánh giá giá trị trị liệu ở mức tổng thể, đánh giá các biến

cố bất lợi thường xuyên xảy ra, phát hiện các đặc điểm đặc biệt của sản phẩm nghiên cứu

6

TNLS pha III cũng so sánh hiệu quả điều trị của thuốc với các phác đồ hiện đang dùng Trong một số trường hợp có thể so sánh với giả dược (Placebo)

Trong TNLS pha III bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên nhưng đảm bảo tính đại diện về các mặt tuổi, giới tính, chủng tộc, mức độ trầm trọng của bệnh, v.v…Các điều kiện thử lâm sàng trong giai đoạn này được tiến hành gần với điều kiện sử dụng thuốc thực tế

Kết quả TNLS pha III là cơ sở khoa học cuối cùng để có thể cấp giấy phép lưu hành Thông thường thuốc chỉ được xem xét cấp giấy phép lưu hành nếu kết quả TNLS pha III cho thấy hiệu quả điều trị rõ ràng và hiệu lực điều trị ít nhất là bằng các phác đồ điều trị hiện tại Trong một số trường hợp nếu thuốc không cho thấy hiệu lực điều trị rõ ràng, các TNLS pha III có thể bị huỷ

bỏ sớm hơn dự định

- Thử nghiệm lâm sàng pha IV

Sau khi thuốc được cho phép lưu hành, các TNLS pha IV có thể được tiếp tục để đánh giá các tác dụng không mong muốn mà có thể không phát hiện được trong các giai đoạn thử trước Rất nhiều thuốc sau một vài năm lưu hành

đã buộc phải rút lui khỏi thị trường vì các tác dụng phụ Thalidomid là một ví

dụ điển hình Đây là một thuốc được nghiên cứu phát triển và đưa ra thị trường lưu hành với chỉ định an thần, tuy nhiên tại thời điểm thử lâm sàng đã không phát hiện được tác dụng gây quái thai của thuốc Thuốc lợi tiểu acid tienilic cũng buộc phải rút khỏi thị trường sau vài năm lưu hành do phát hiện khả năng gây hoại tử tế bào gan với tỷ lệ 1/10.000 bệnh nhân Theo dõi tác dụng phụ sau lưu hành của phenylbutazon (thuốc chống viêm phi steroid) cho thấy thuốc có độc tính hiếm gặp nhưng có thể dẫn đến tử vong ở 22/10.000.000 bệnh nhân Đây là những trường hợp tác dụng phụ không thể phát hiện trong TNLS ở quy mô vài ngàn bệnh nhân Chính vì vậy, việc tiếp

nó kế thừa các kết quả nghiên cứu ở các giai đoạn trên (nghiên cứu “bắc cầu”)

1.3 Tình hình phát triển hiện nay của TNLS

1.3.1 Trên thế giới

Theo thống kê của Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ (the U.S National Institutes of Health) số lƣợng TNLS đăng ký đã tăng lên đáng kể trong những năm gần đây (Hình 1.1) [39]

Hình 1.1: Số nghiên cứu đăng ký theo thời gian [39]

9

1.3.2 Tại Việt Nam

Cho đến trước ngày 11/01/2007, chưa có bất cứ một văn bản pháp quy nào đưa ra các quy định cụ thể về TNLS Việt Nam cần xây dựng hệ thống TNLS phù hợp để bắt nhịp với nhu cầu ngày càng tăng, cũng như hoà nhập với sự phát triển của TNLS trên thế giới Hệ thống này bao gồm các đơn vị TNLS có khả năng thực hiện được các nghiên cứu TNLS Với yêu cầu hiện nay, các đơn vị TNLS phải nắm được các quy trình, các bước thực hiện một nghiên cứu TNLS Vì vậy, việc xây dựng hệ thống TNLS tại Việt Nam thực chất là nâng cao kiến thức và thực hành của các đơn vị nghiên cứu TNLS, nâng cao kiến thức của các nghiên cứu viên cũng như sự hiểu biết của các đơn vị tài trợ, đơn vị nghiên cứu trong và ngoài nước Để làm tốt công việc này, trước hết cần hoàn thiện hướng dẫn chuẩn cho các quy trình nộp hồ sơ, phê duyệt

đề cương, theo dõi và đánh giá thực hiện, thẩm định và công bố kết quả TNLS, đảm bảo tuân thủ các nguyên tắc khoa học và đạo đức [5], [7]

Nhằm đảm bảo an toàn cho các đối tượng và tăng cường chất lượng cho các nghiên cứu Bộ Y tế đã đưa ra những quy định ngày càng chặt chẽ hơn trong việc TNLS như:

- Quyết định số 186/BYTQĐ ngày 6/5/1975 của Bộ trưởng Bộ Y tế đã ban hành quy chế nghiên cứu thử điều trị lâm sàng

- Quyết định số 371/ BYT-QĐ ngày 12/3/1996 của Bộ trưởng, Bộ Y tế ban hành quy chế đánh giá tính an toàn và hiệu lực của thuốc y học cổ truyền

- Công văn số 505/ BYT-K2ĐT ngày 24/01/2006 của Vụ, khoa học và đào tạo Bộ Y tế hướng dẫn quy trình kỹ thuật thử thuốc trên lâm sàng

- Quyết định số 01/2007/QĐ-BYT ngày 11/01/2007 của Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành “quy định về thử thuốc trên lâm sàng” [5] Quyết định này đồng thời cũng bãi bỏ các quyết định 186/BYT-QĐ ngày 06/5/1975, quyết định 371/BYT-QĐ ngày 12/03/1996 và công văn số 505/BYT-K2ĐT ngày 24/1/2006

10

- Quy định về thử thuốc trên lâm sàng được ban hành kèm theo quyết định

số 01/2007/QĐ-BYT ngày 11/01/2007 là quy định đầu tiên của Việt Nam về thử thuốc trên lâm sàng một cách toàn diện và tương đối hoàn chỉnh trên cơ

sở tham khảo các hướng dẫn thực hành tốt TNLS của quốc tế [5]

- Quyết định số 799/QĐ-BYT ngày 7/3/2008 của Bộ trưởng Bộ Y tế về việc ban hành “Hướng dẫn Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng”

- Thông tư số 03/2012/TT-BYT ngày 2/2/2012 của Bộ Y tế “Hướng dẫn thực hiện thử thuốc trên lâm sàng”

- Công văn số 6586/BYT-K2ĐT ngày 02/10/2012 về việc hướng dẫn báo cáo, ghi nhận SAE trong TNLS của Bộ Y tế

- Thông tư số 08/2014/TT-BYT ngày 26/2/2014 của Bộ Y tế “Quy định hoạt động hỗ trợ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam”

1.4 Biến cố bất lợi trong TNLS

Trong quá trình TNLS, các biến cố bất lợi có thể xảy, nếu nghi ngờ các biến cố bất lợi này liên quan đến sản phẩm nghiên cứu, có thể là quan trọng,

đủ để từ đó dẫn đến những thay đổi trong sự phát triển của thuốc (ví dụ, thay đổi liều lượng, đối tượng, sự giám sát cần thiết, giấy chấp thuận) Điều này đặc biệt quan trọng khi đó là các biến cố bất lợi nghiêm trọng đe dọa tính mạng hoặc làm thay đổi chức năng Những biến cố này phải được báo cáo kịp thời để điều chỉnh [25]

Hình 1.3: Mô hình mối tương quan giữa các biến cố

1.4.1 Biến cố bất lợi (Adverse event - AE)

- Theo ICH: AE có thể là bất cứ dấu hiệu không mong muốn nào (chẳng hạn là 1 hiện tượng bất thường tìm ra trong phòng thí nghiệm), hoặc triệu chứng không mong muốn, hoặc bệnh không mong muốn xảy ra trong thời gian sử dụng các sản phẩm y tế; bất kể biến cố đó có liên quan đến các sản phẩm y tế hay là không [25]

- Theo FDA: AE là bất kì dấu hiệu không mong muốn nào (ví dụ hiện tượng bất thường tìm ra trong phòng thí nghiệm), hoặc triệu chứng không mong muốn, hoặc bệnh không mong muốn trong thời gian sử dụng thuốc AE

có thể xuất hiện liên quan với việc sử dụng thuốc (ví dụ sử dụng ngoài hạng mục, sử dụng kết hợp với thuốc khác) hoặc xuất hiện liên quan với đường dùng thuốc, công thức, liều bình thường hoặc quá liều [23]

12

- Theo định nghĩa tại công văn 6586/BYT-K2ĐT: AE là biến cố hay tình trạng y khoa không thuận lợi xảy ra trên đối tượng tham gia thử nghiệm lâm sàng, bất kể có hay không có liên quan đến sản phẩm thử nghiệm Biến cố bất lợi có thể là bất kỳ dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh tật hoặc giá trị xét nghiệm theo chiều hướng xấu nào xuất hiện trong thời gian đối tượng tham gia thử nghiệm lâm sàng, có thể có hoặc không có liên quan đến sản phẩm thử nghiệm [9]

1.4.2 Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event – SAE)

1.4.2.1 Định nghĩa SAE

FDA, ICH, WHO đã đưa ra định nghĩa chính thức về biến có bất lợi

nghiêm trọng như sau: Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event - SAE) là biến cố bất lợi ở bất kỳ liều nào có thể dẫn đến một trong các tình

huống sau: tử vong hoặc đe dọa tính mạng, đối tượng tham gia nghiên cứu phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện, gây tàn tật hoặc mất khả năng vĩnh viễn, gây dị tật bẩm sinh, dị dạng thai nhi [8], [13], [24], [26]

1.4.2.2 Quy trình báo cáo SAE trên thế giới

- Báo cáo theo hướng dẫn của EMA [21]

Nghiên cứu viên báo cáo SAE cho nhà tài trợ

Tại Điểm 16(1) của Chỉ thị số 2001/20/EC, quy định: các nghiên cứu viên nên báo cáo tất cả các SAE ngay lập tức với nhà tài trợ trừ trường hợp những SAE mà đề cương hoặc sách thông tin cho người nghiên cứu xếp vào loại không cần báo cáo khẩn cấp Sau khi báo cáo khẩn cấp, cần tiến hành báo cáo chi tiết bằng văn bản Báo cáo khẩn cấp và các báo cáo chi tiết tiếp theo phải

có cùng một mã số

Báo cáo ngay lập tức sẽ cho phép nhà tài trợ có những biện pháp thích hợp để giải quyết những nguy cơ tiềm ẩn mới trong một TNLS Do đó, báo cáo ngay lập tức nên được tiến hành bởi các nghiên cứu viên trong một

Báo cáo SAE nghi ngờ ngoài dự kiến của nhà tài trợ

Nhà tài trợ phải đảm bảo tất cả các thông tin liên quan về SAE nghi ngờ ngoài dự kiến gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng được ghi nhận, phải được báo cáo càng sớm càng tốt tới các cơ quan có thẩm quyền trong tất cả các nước có liên quan và các Ủy ban Đạo đức Các SAE này cần được báo cáo trong vòng 7 ngày kể từ ngày phát hiện và những thông tin liên quan chi tiết sau đó được thông báo trong 8 ngày tiếp theo

Tất cả các SAE ngoài dự kiến khác phải báo cáo cơ quan có thẩm quyền liên quan và Ủy ban Đạo đức càng sớm càng tốt trong vòng tối đa 15 ngày kể

từ ngày phát hiện SAE

- Báo cáo theo hướng dẫn của ICH [25]

Tất cả những ADR mà vừa nghiêm trọng vừa ngoài dự kiến nên được báo cáo ngay lập tức Điều này áp dụng với những báo cáo tự phát, báo cáo từ những thử nghiệm lâm sàng, điều tra dịch tễ, với thiết kế nghiên cứu và mục đích độc lập

Những ADR ngoài dự kiến, nguy hiểm đến tính mạng hoặc gây tử vong là hồi chuông cảnh báo khẩn cấp cho cơ quan y tế tại các quốc gia mà sản phẩm

đó chưa được cấp số đăng ký, vì những báo cáo như vậy có thể dẫn đến việc nghiêm cấm hoặc hạn chế sử dụng sản phẩm đó Những ADR ngoài dự kiến, nguy hiểm đến tính mạng hoặc gây tử vong xuất hiện trong những TNLS cần phải báo cáo khẩn cấp Nhà tài trợ nên báo cáo càng sớm càng tốt, trong vòng

7 ngày sau khi được thông báo về ADR và những thông tin chi tiết sau đó được báo cáo trong vòng 8 ngày tiếp theo

14

Tất cả những ADR ngoài dự kiến, nghiêm trọng khác không gây tử vong hoặc nguy hiểm đến tính mạng phải được lập hồ sơ trong vòng 15 ngày kể từ khi có báo cáo và các báo cáo này phải hợp với tiêu chuẩn tối thiểu dành cho báo cáo khẩn cấp

Khi các bên liên quan và nhà nghiên cứu bị làm mù với việc điều trị cho từng cá nhân (như trong 1 nghiên cứu mù đôi), sự xuất hiện SAE sẽ dẫn đến việc phải mở mã số cho bệnh nhân trong nghiên cứu đó Nếu nhà nghiên cứu phá vỡ việc làm mù (mở mã số), thì phải giả sử là các bên liên quan khác cũng biết được điều đó trong quá trình điều trị cho bệnh nhân Thực tế việc duy trì làm mù với bệnh nhân cho đến trước phân tích nghiên cứu cuối cùng

là một lợi thế, tuy nhiên khi một SAE được đánh giá để báo cáo khẩn cấp, việc phá vỡ làm mù với những bệnh nhân cụ thể nên được thực hiện bởi các bên liên quan cho dù nhà nghiên cứu không phá vỡ làm mù Người ta cũng khuyến nghị rằng việc làm mù nên được tiếp tục duy trì cho các đối tượng bệnh nhân khác

Có những bất lợi khi duy trì việc làm mù trong trường hợp được mô tả là bất lợi vượt quá lợi thế Khi làm mù bị phá vỡ, phải đảm bảo rằng cơ sở dữ liệu cho công ty và cho cơ quan quản lý nên được xem xét lại Nếu SAE mới

và có thể liên quan đến sản phẩm y tế, thì sách thông tin cho người nghiên cứu cần phải bổ sung thông tin đó, kèm theo việc thông báo cho các bên liên quan Hơn nữa, phá vỡ việc làm mù với một bệnh nhân xác định thường không ảnh hưởng nhiều đến việc tiến hành TNLS hoặc kết quả nghiên cứu cuối cùng

Tuy nhiên, khi biến cố gây tử vong hoặc nghiêm trọng khác là điểm kết thúc về hiệu lực trong TNLS, thì tính toàn vẹn của TNLS cũng sẽ lại là một vấn đề quan trọng nếu phá vỡ làm mù Trong những trường hợp tương tự, việc đi đến thỏa thuận giữa các cơ quan quản lý về những biến cố nghiêm

15

trọng là hợp lý nhất để có thể tiếp tục tiến hành điều trị bệnh và không cần phải báo cáo khẩn cấp

1.4.2.3 Quy trình báo cáo SAE tại Việt Nam [9]

Quy định của Bộ Y tế về báo cáo SAE trong công văn 6586 như sau:

- Đối với tất cả các SAE: Nghiên cứu viên chính có trách nhiệm báo cáo

khẩn cấp cho Nhà tài trợ và Hội đồng Đạo đức cấp cơ sở của Tổ chức nhận thử trong thời gian 24 giờ kể từ khi đƣợc biết thông tin

Tùy theo từng loại SAE, việc báo cáo cho Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế và các tổ chức liên quan nhƣ sau:

- Đối với các SAE gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng: Nghiên cứu viên

chính phối hợp với Nhà tài trợ hoàn thiện thông tin và gửi báo cáo về Văn phòng Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế Báo cáo ban đầu bằng văn bản gửi trong thời gian sớm nhất có thể nhƣng không muộn hơn 7 ngày kể từ khi có thông tin SAE Nội dung báo cáo ban đầu theo Biểu mẫu báo cáo nhƣng không nhất thiết phải đầy đủ thông tin tại thời điểm báo cáo Báo cáo theo dõi tiếp theo cần phải đầy đủ chi tiết các phần của mẫu báo cáo đƣợc hoàn tất và gửi trong vòng 15 ngày kể từ thời điểm có thông tin SAE

- Đối với các SAE không thuộc loại gây tử vong hoặc đe dọa đến tính mạng: Nghiên cứu viên chính phối hợp với Nhà tài trợ hoàn thiện thông tin và

gửi báo cáo SAE chi tiết về Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế trong thời gian sớm nhất nhƣng không muộn hơn 15 ngày kể từ thời điểm có thông tin SAE

1.4.2.4 Tình hình theo dõi và báo cáo các SAE

- Trên thế giới

Thử nghiệm lâm sàng sẽ chứng minh đƣợc tác dụng cũng nhƣ độ an toàn của sản phẩm và khi đƣa sản phẩm vào sử dụng trong cộng đồng sẽ hạn chế

16

được nhiều các biến cố bất lợi Mặc dù bản thân mỗi quốc gia trên thế giới nói riêng và tổ chức Y tế thế giới nói chung luôn cố gắng đảm bảo việc sử dụng các sản phẩm cho công tác chữa bệnh ở mức an toàn và hợp lý nhất, tuy nhiên những bài học đau lòng trong quá khứ đã xảy ra vẫn luôn còn đó như:

+ Thalidomid: đây là loại thuốc chữa chứng ốm nghén cho những bà mẹ đang trong thời kỳ mang thai Tuy nhiên vào năm 1957 theo báo cáo của nhóm Thalidomid Trust, hơn 10000 trẻ nhỏ trên khắp thế giới bị mắc dị tật do thuốc Thalidomid Khoảng 7500 trẻ đã chết ngay khi chào đời hoặc khi còn nhỏ Khi phát hiện ra thuốc Thalidomid có liên quan đến dị tật của hàng nghìn trẻ nhỏ, thuốc đã bị cấm sản xuất và lưu hành vào cuối năm 1961 [28]

+ Glafenin: từ tháng 1 năm 1992 nhiều nước trên thế giới đã xem xét sự không an toàn của các loại thuốc giảm đau có chứa glafenin bởi chất này gây

ra sốc nặng ở các bệnh nhân mẫn cảm với thuốc như viêm gan miễn dịch dị ứng, suy ống thận, rối loạn xuất huyết, tăng huyết áp, …và thuốc đã bị cấm lưu hành

+ Minocil năm 1996, một thuốc giảm béo của hãng Mc Neil đã dẫn tới hậu quả tử vong của hàng ngàn trường hợp do tăng huyết áp động mạch phổi + Cerivastatin (Nhóm Statin hạ lipid máu bằng cách ức chế HMG-CoA reductase, giảm LDL- Low-Density Lipoprotein và tăng HDL-High Density Lipoprotein: hạ Cholesterol hiệu lực nhất, tác dụng ở liều thấp gấp từ 50 –

100 lần so với các thuốc khác) có biến cố bất lợi làm tiêu cơ vân Vào ngày 8/8/2001 công ty Bayer đã tự nguyện rút sản phẩm Cerivastatin ra khỏi thị trường sau 30 ca tử vong [20]

Vào năm 1963 tổ chức Y tế thế giới đề xuất thành lập tổ chức “Cảnh giác thuốc”, tổ chức này ngày càng phát triển và hoàn thiện hơn trong việc giám sát và chỉ đạo việc sử dụng thuốc an toàn hợp lý

Hiện nay các quốc gia trên thế giới không ngừng hoàn thiện các chính sách nhằm đảm bảo quá trình kiểm soát các sản phẩm sử dụng trong chữa

17

bệnh đạt hiệu quả và an toàn hơn Tại một số nước Ủy ban đánh giá đạo đức tồn tại một cách độc lập và chỉ đạo về các TNLS một cách chặt chẽ, từ đó tăng cường chất lượng của các TNLS cũng như đảm bảo an toàn cho đối tượng nghiên cứu

Tất cả các TNLS cần được phê duyệt và giám sát một cách chặt chẽ có hệ thống, từ việc thông qua đề cương cho tới khi tiến hành các thử nghiệm Các quy định, hướng dẫn cũng như các biểu mẫu báo cáo cho nghiên cứu ngày càng được hoàn thiện hơn trong sự phát triển mạnh mẽ của các hoạt động TNLS hiện nay Điển hình là các biểu mẫu báo cáo về các SAE của FDA, ICH được mô tả chi tiết, cụ thể nhằm theo dõi và đảm bảo an toàn một cách tốt nhất cho các đối tượng tham gia nghiên cứu trong các TNLS

Tổ chức FDA Hoa Kỳ đã điều hành Hệ thống báo cáo các trường hợp bất lợi của thuốc từ năm 1998 Chương trình này thu thập tất cả các báo cáo tự nguyện về các trường hợp bất lợi của thuốc được đệ trình trực tiếp lên cơ quan hoặc thông qua các nhà sản xuất dược phẩm Hệ thống báo cáo biến cố

có hại (AERS) của cơ quan FDA là hệ thống dữ liệu lớn nhất về các báo cáo

tự nguyện và tự phát về các trường hợp bất lợi nghiêm trọng của thuốc và lỗi của dược phẩm Hệ thống này bắt đầu hoạt động từ năm 1998 tương đương hệ thống dữ liệu với hệ thống điều chỉnh nhất quán về yêu cầu cho các nhà sản xuất thuốc (Consistent regulatory requirements of drug manufacturers) Báo cáo về trường hợp bất lợi của thuốc cho hệ thống này phổ biến rộng rãi hơn các báo cáo y tế chuyên nghiệp như là “MedWatch” (Chương trình báo cáo sự kiện bất lợi), chương trình thúc đẩy của cơ quan FDA cung cấp thông tin an toàn cho chăm sóc sức khỏe chuyên nghiệp và cổ vũ các báo cáo về các bất lợi của thuốc và các sản phẩm y tế khác

Theo một nghiên cứu đăng trên Pharmacoepidemiol Drug Saf năm 1997

về sự khác nhau trong báo cáo các biến cố bất lợi trong TNLS giữa các vùng địa lý được tiến hành từ năm 1983 đến năm 1996, với kết quả: Trong một

18

nhóm 13.698 bệnh nhân từ 127 TNLS về hệ tiêu hóa, tiến hành tại 13 quốc gia được xem xét trong các bài phân tích Tỷ lệ SAE nghiêm trọng và số lượng trung bình các SAE nghiêm trọng được báo cáo đều được tính toán ở mỗi quốc gia Số lượng SAE đã được báo cáo là 1067 với tỷ lệ báo cáo chung

từ 1% đến 20 % với giá trị trung bình là 8% Bệnh nhân ở Úc và Hà Lan, có

tỷ lệ các SAE cao nhất (khoảng 20%) Canada, Đan Mạch, Phần Lan, Pháp, Đức, Na Uy và Thụy Điển cho thấy tỷ lệ báo cáo trung bình giữa 6% và 12%

Bỉ, Hồng Kông, Ý và Vương quốc Anh có tỷ lệ báo cáo thấp từ 1% đến 3%

Số lượng trung bình các SAE là 1,1 đến 1,7; với giá trị trung bình 1,4 [29]

Trong một nghiên cứu đăng trên tạp chí J Clin Pharmacol năm 2013 so

sánh giữa 2 phương pháp: tóm tắt ca bệnh và phương pháp báo cáo thông thường các SAE trong TNLS thuốc chống ung thư gửi tới IRB để phát hiện

AE và xác định nguyên nhân Nghiên cứu thu thập tất cả các báo cáo SAE (2001 – 2008) nộp cho IRB trong 6 TNLS các thuốc bevacizumab hoặc oxaliplatin trong điều trị ung thư dạ dày ruột Trong 205 AE, có tới 182 AE (75%) không được báo cáo, trong số này có 6/30 SAE bắt buộc báo cáo cho IRB nhưng không được báo cáo Kết quả nghiên cứu cho thấy phương pháp tóm tắt ca bệnh đã cải thiện việc phát hiện SAE và độ chính xác trong xác định nguyên nhân gây ra SAE trong các TNLS thuốc chống ung thư [16] Theo các nghiên cứu từ năm 1998 đến năm 2005, báo cáo về các trường hợp bất lợi nghiêm trọng của thuốc ở Hoa Kỳ tăng 2,6 lần từ 34.966 lên 89.842 Các trường hợp tử vong do tác dụng bất lợi của thuốc tăng khoảng 2,7 lần từ 5519 lên 15.107 trường hợp [33]

Trong 13 sản phẩm sinh học mới, báo cáo về các trường hợp nghiêm trọng đã tăng 15.8 lần từ 580 trong năm 1998 lên 9181 năm 2005 [33]

Kết quả dữ liệu đã chỉ ra sự tăng trưởng lớn trong báo cáo về các trường hợp tử vong và nghiêm trọng có liên quan đến thuốc điều trị trong suốt thời gian của nghiên cứu Kết quả làm nổi bật tầm quan trọng vấn đề sức khỏe của

19

cộng đồng và minh họa rõ ràng về sự cần thiết của việc cải thiện hệ thống quản lý

- Tại Việt Nam

Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc được thành lập từ năm 1994 với trách nhiệm theo dõi các phản ứng bất lợi của thuốc dùng cho người tại Việt Nam Những thông tin được gửi về và các kết quả phân tích từ trung tâm sẽ đưa ra cái nhìn tổng quan về tình hình sử dụng thuốc tại Việt Nam, những biến cố bất lợi của thuốc được phát hiện và

xử lý như thế nào

Ngày nay TNLS đã trở nên quen thuộc với ngành Y tế Việt Nam, hoạt động TNLS cung cấp những thông tin chính xác về sự an toàn cũng như các tác dụng của thuốc và những sản phẩm liên quan trong sử dụng cho người Việt Nam

TNLS tại Việt Nam đang từng bước phát triển, tuy nhiên việc giám sát và

xử lý các vấn đề trong TNLS cần được nâng cao hơn nữa nhằm hướng tới chất lượng cho các TNLS cũng như đảm bảo vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

Năm 1975, Bộ trưởng Bộ Y tế đã ký ban hành quy chế về nghiên cứu thử điều trị lâm sàng Năm 1996, ban hành quy chế đánh giá tính an toàn và hiệu lực của thuốc y học cổ truyền Năm 2002, Bộ trưởng Bộ Y tế đã ký Quyết định số 5129/2002/QĐ-BYT ngày 19/12/2002, ban hành “Quy chế tổ chức và hoạt động của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học” và ngày 11/01/2007 Bộ trưởng Bộ Y tế cũng đã ký Quyết định số 01/2007/QĐ-BYT Ban hành “Quy định về thử thuốc trên lâm sàng” [1], [2], [5] Song song với các văn bản pháp quy nói trên, Bộ Y tế cũng đã xuất bản các tài liệu liên quan đến các nội dung về thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng và đạo đức trong nghiên cứu y sinh học, cũng như triển khai các khoá đào tạo thí điểm về các nội dung trên [15]

20

Nhằm đảm bảo chất lượng cho các TNLS và an toàn cho các đối tượng tham gia nghiên cứu, việc phát triển các quy định về SAE đã và đang được

sự quan tâm của Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học của Bộ Y

tế Các quy trình, quy định về xử lý các SAE được xây dựng và ngày càng hoàn thiện

1.4.2.5 Trách nhiệm của các bên liên quan trong việc ghi nhận, xử lý và báo cáo các SAE [8]

- Nghiên cứu viên chính: nghiên cứu viên chính tại điểm nghiên cứu chịu

trách nhiệm về việc phát hiện, xử trí SAE đảm bảo kịp thời, an toàn cho đối tượng nghiên cứu; theo dõi và ghi nhận đầy đủ các thông tin; gửi báo cáo SAE cho nhà tài trợ, Hội đồng Đạo đức cấp cơ sở, Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Bộ Y tế Trong trường hợp mức độ và tần xuất SAE vượt quá giới hạn cho phép, nghiên cứu viên có thể đề xuất với nhà tài trợ và Hội đồng Đạo đức tạm dừng thử nghiệm

- Tổ chức nhận thử, đơn vị triển khai nghiên cứu chịu trách nhiệm quản lý,

giám sát việc phát hiện, xử trí, theo dõi báo cáo SAE tại điểm nghiên cứu đảm bảo an toàn cho đối tượng nghiên cứu

- Hội đồng Đạo đức/Khoa học cấp cơ sở của tổ chức nhận thử xem xét cho

ý kiến chuyên môn về các SAE xảy ra tại điểm nghiên cứu, đảm bảo an toàn tuyệt đối cho đối tượng nghiên cứu

- Nhà tài trợ và các tổ chức được nhà tài trợ ủy quyền (tổ chức, cá nhân có

thuốc sản phẩm thử nghiệm lâm sàng; tổ chức nghiên cứu hợp đồng, tổ chức giám sát địa điểm nghiên cứu) chịu trách nhiệm:

+ Phối hợp với nghiên cứu viên chính báo cáo SAE xảy ra tại các điểm nghiên cứu tại Việt Nam gửi về Văn phòng Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế, Hội đồng đạo đức cấp cơ sở của tổ chức nhận thử/đơn vị chủ trì;

21

+ Cập nhật các thông tin về ADR ngoài dự kiến của sản phẩm nghiên cứu tại các điểm nghiên cứu để thông báo cho các nghiên cứu viên và bổ sung vào

Hồ sơ sản phẩm nghiên cứu;

+ Tổng hợp dữ liệu các biến cố bất lợi, biến cố bất lợi nghiêm trọng đưa vào báo cáo tiến độ định kỳ hàng năm và báo cáo tổng kết kết quả nghiên cứu

- Ban đánh giá các vấn đề về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế:

chịu trách nhiệm xem xét, đánh giá các báo cáo SAE nhận được, tổ chức giám sát kiểm tra điểm nghiên cứu trong trường hợp cần thiết và tư vấn cho cơ quan quản lý để có chỉ đạo kịp thời đối với Nghiên cứu viên, Tổ chức nhận thử/Đơn vị triển khai nghiên cứu, Nhà tài trợ nhằm đảm bảo an toàn tuyệt đối cho đối tượng nghiên cứu

- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc: có trách nhiệm phối hợp với Ban đánh giá các vấn đề về đạo đức trong

nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế để phân tích, thống kê dữ liệu các báo cáo SAE trong các TNLS

1.4.3 Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction - ADR)

Thuốc dùng trong ngành y tế là những chất có tác dụng dược lý nhằm chữa bệnh, phòng bệnh, phục hồi hoặc điều chỉnh chức năng của cơ thể, làm giảm triệu chứng bệnh, chẩn đoán bệnh, phục hồi hoặc nâng cao sức khoẻ cho con người [4]

- WHO đã đưa ra định nghĩa về phản ứng bất lợi của thuốc: ADR là đáp ứng có hại với thuốc và không định trước, xuất hiện ở liều bình thường cho con người để phòng, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh hoặc thay đổi chức năng sinh lý [36]

- Theo định nghĩa tại công văn 6586/BYT-K2ĐT: Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction - ADR) là đáp ứng gây hại ngoài ý muốn theo chiều hướng xấu xảy ra trên đối tượng tham gia TNLS và được đánh giá là có

22

liên quan nhân quả với sản phẩm thử nghiệm ở bất kỳ liều nào Đối với các sản phẩm đã lưu hành trên thị trường: phản ứng bất lợi của thuốc là đáp ứng gây phản ứng có hại và ngoài dự kiến, xảy ra ở liều thông thường được sử dụng cho người với mục đích phòng bệnh, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh” [9]

Các nguyên nhân có thể gây ra phản ứng bất lợi của thuốc (3 nhóm nguyên nhân chính)

- Nguyên nhân liên quan đến dạng bào chế

- Nguyên nhân dược động học

- Nguyên nhân liên quan đến sự thay đổi dược lực học do các yếu tố về di truyền và bệnh lý ở bệnh nhân dẫn đến sự thay đổi mức độ nhạy cảm của các

cơ quan đích đối với thuốc [4], [19]

1.4.4 Phản ứng bất lợi của thuốc ngoài dự kiến (Unexpected Adverse Drug Reaction - UADR)

- Theo ICH: Một ADR mà có bản chất, mức độ nghiêm trọng, nét đặc trưng hoặc đầu ra không phù hợp với sự mô tả trong sách thông tin cho người nghiên cứu hoặc tờ rơi sản phẩm nên được coi là UADR [25]

- Theo định nghĩa tại công văn 6586/BYT-K2ĐT: UADR là phản ứng bất lợi của thuốc mà bản chất hoặc mức độ nghiêm trọng chưa từng được ghi nhận trong các nghiên cứu trước hoặc trong thông tin sản phẩm hiện hành [9]

1.4.5 Phản ứng bất lợi nghiêm trọng ngoài dự kiến (Suspected unexpected serious adverse reaction - SUSAR) [21]

Trong quá trình TNLS cụm từ SUSAR được hiểu là một nghi ngờ về phản ứng bất lợi nghiêm trọng không nằm trong dự kiến có liên quan đến quá trình thử nghiệm sản phẩm nghiên cứu và có thể có hoặc không liên quan đến liều

2.2 Địa điểm nghiên cứu

Văn phòng Ban đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học –

Bộ Y tế (BĐGĐĐ)

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả cắt ngang thông qua hồi cứu dữ liệu từ các báo cáo SAE xảy ra trong các TNLS được tiến hành ở Việt Nam

2.3.2 Tiêu chí đánh giá SAE của WHO, FDA

Các tiêu chí xác định SAE của WHO, FDA [40], [41]

- Gây tử vong trong thời gian nghiên cứu

- Đe dọa tính mạng (được định nghĩa là nguy cơ tử vong ngay lập tức tại thời gian xảy ra biến cố)

- Yêu cầu phải nằm viện hoặc kéo dài thời gian điều trị trong thời gian nghiên cứu

- Hậu quả gây nên bệnh bẩm sinh hoặc khiếm khuyết lúc sinh

- Hậu quả gây nên tàn tật/mất năng lực rõ ràng hoặc vĩnh viễn

- Một biến cố có thể không gây tử vong, đe doạ tính mạng hoặc yêu cầu nằm viện nhưng vẫn có thể coi là biến cố bất lợi nghiêm trọng nếu đối tượng tham gia gặp nguy hiểm hoặc yêu cầu sự can thiệp của y tế hoặc phẫu thuật để tránh một trong những kết quả được liệt kê ở trên

24

2.3.3 Tiêu chí lựa chọn SAE vào nghiên cứu

Các biến cố được đánh giá là các biến cố bất lợi nghiêm trọng bởi chủ nhiệm đề tài/nghiên cứu viên/Hội đồng đạo đức cấp cơ sở và được gửi về Văn phòng Ban đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học – Bộ Y tế

2.3.4 Các chỉ số nghiên cứu

Mục tiêu 1: Khảo sát tình hình báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng gửi về Bộ Y tế trong các Thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Việt Nam từ năm 2006 đến hết năm 2013

- Số lượng báo cáo

- Thời gian gửi báo cáo: theo quy định trong công văn 6586/BYT-K2ĐT ngày 02/10/2012 của Vụ Khoa học và Đào tạo, các SAE gây tử vong hoặc đe doạ tính mạng phải được báo cáo trong vòng 7 ngày và các SAE không thuộc loại gây tử vong hoặc đe doạ tính mạng phải được báo cáo trong vòng 15 ngày kể từ khi đơn vị có thông tin về SAE

- Chất lượng báo cáo: chất lượng báo cáo SAE được đánh giá qua thang điểm VigiGrade [17] (Phụ lục 2)

+ Nếu báo cáo đầy đủ các mục thông tin từ giới tính cho tới kết quả của biến

cố thì mỗi mục sẽ được 1 điểm và tích của chúng chính là số điểm của báo cáo

+ Nếu một trong các tiêu chí không đầy đủ về mặt thông tin thì sẽ bị trừ điểm

+ Các báo cáo trên 0,8 điểm được coi là báo cáo đầy đủ các thông tin cần thiết, các báo cáo còn lại (≤ 0,8 điểm) được xếp vào loại báo cáo chưa đầy đủ các thông tin cần thiết

- Đánh giá hiệu quả của quy định về báo cáo SAE được Bộ Y tế ban hành Nghiên cứu chọn 2 giai đoạn để so sánh: 12 tháng trước khi ban hành công văn (giai đoạn 1: từ tháng 10/2011 – 9/2012) và 12 tháng kể từ khi công văn bắt đầu có hiệu lực và phổ biến đến các đơn vị tiến hành nghiên cứu thử

+ So sánh về thời gian gửi báo cáo: So sánh thời gian gửi báo cáo SAE (ngày)

về BĐGĐĐ trước và sau khi quy định được áp dụng

+ So sánh về chất lượng báo cáo

Phân tích chất lượng báo cáo SAE trước và sau khi quy định dược áp dụng, so sánh điểm đánh giá chất lượng báo cáo của hai giai đoạn thông qua các giá trị trung vị… và so sánh bằng phương pháp thống kê

Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm các biến cố bất lợi nghiêm trọng được báo cáo về Bộ Y tế trong các thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Việt Nam

- Thông tin về đối tượng nghiên cứu trong các báo cáo SAE: Các đối tượng được chia theo nhóm tuổi và giới để đánh giá

- Thông tin về sản phẩm nghiên cứu: Phân loại theo nhóm giải phẫu mà sản phẩm nghiên cứu tác động lên (Phân loại ATC)

- Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu: Trong các báo cáo SAE người báo cáo hoặc nghiên cứu viên chính thường có đánh giá về mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu Mẫu báo theo quy định phân loại mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu theo các mức độ liên quan giảm dần như sau: chắc chắn liên quan, nhiều khả năng có liên quan, có thể liên quan, ít có khả năng liên quan và không liên quan Bên cạnh đó các mẫu báo cáo SAE cũ hoặc khác không phân loại theo các mức độ này, do đó để thống nhất trong việc xử lý dữ liệu, các mức phân loại được quy kết về mức tương đồng trong thang quy kết mối quan hệ nhân quả của WHO bao gồm: chắc chắn, có khả năng, có thể, không chắc chắn, chưa phân loại, không thể phân loại được

26

- Mức độ nghiêm trọng của SAE: Mức độ nghiêm trọng của SAE được nghiên cứu viên hoặc người báo cáo đánh giá theo các mức độ: Tử vong, Nhập viện/kéo dài thời gian nằm viện, Đe doạ tính mạng, Có ý nghĩa y khoa

- Tính chất của SAE: SAE được đánh giá là “đã biết” hoặc “chưa biết” dựa trên việc SAE đó đã được ghi nhận trong sách thông tin cho người nghiên cứu, các y văn hay chưa (các y văn trên bao gồm tờ tóm tắt đặc tính sản phẩm, Dược thư, các cơ sở dữ liệu uy tín về thông tin thuốc…)

- Hệ cơ quan bị ảnh hưởng bởi SAE: SAE được mã hoá và được phân loại

hệ cơ quan bị ảnh hưởng (System Organs Classification - SOC) theo Từ điển thuật ngữ phản ứng có hại của Tổ chức Y tế thế giới [37]

- Mối liên quan giữa SAE và loại can thiệp của TNLS

- Phân bố số SAE gây tử vong theo loại can thiệp

- Tác động của SAE đến thử nghiệm lâm sàng: Trong công văn K2ĐT ngày 02/10/2012 của Vụ Khoa học và Đào tạo căn cứ đặc điểm của từng SAE người báo cáo hoặc nghiên cứu viên có thể đề xuất cho nghiên cứu và/hoặc đối tượng nghiên cứu về việc tiếp tục hay tạm dừng nghiên cứu

6586/BYT-2.3.5 Xử lý số liệu

Số liệu được xử lý thống kê theo phần mềm Microsoft Excel 2007, phần mềm SPSS, các test Chi-square và test Mann Whitney U, sự khác nhau có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

27

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Tình hình báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng

3.1.1 Số lượng báo cáo

Từ năm 2006 đến năm 2013, BĐGĐĐ đã ghi nhận 189 báo cáo SAE xảy

ra trong 27 thử nghiệm lâm sàng được tiến hành ở Việt Nam trên tổng số 185

hồ sơ của các TNLS được tiến hành và được lưu tại văn phòng BĐGĐĐ

Kết quả chi tiết được trình bày trong Bảng 3.1

Bảng 3.1: Số lượng báo cáo SAE và các TNLS liên quan

STT Chỉ tiêu Kết quả

nhất = 45

Để có cái nhìn rõ hơn về số TNLS và số báo cáo SAE qua các năm từ

2006 đến 2013, số liệu được thể hiện qua Hình 3.1

Hình 3.1: Số báo cáo SAE và số thử nghiệm lâm sàng qua các năm