Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam.Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam.Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam.Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam.Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Võ Thị Nhị Hà NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG VÀ GIẢI PHÁP CẢI THIỆN HOẠT ĐỘNG BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM TRỌNG TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC TẠI VIỆT NAM Chuyên ngành : Tổ chức Quản lý dược Mã số : 62720412 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC Hà Nội, năm 2019 Cơng trình hồn thành tại: Trường Đại học Dược Hà Nội Cục Khoa học công nghệ Đào tạo – Bộ Y tế Người hướng dẫn khoa học: GS TS Nguyễn Thanh Bình TS Nguyễn Ngơ Quang Phản biện 1: …………………………………………… Phản biện 2: …………………………………………… Phản biện 3: …………………………………………… Luận án bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án cấp trường họp tại: …………………………………………… Vào hồi ……… giờ…….ngày…… tháng năm Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện Trường Đại học Dược Hà Nội A GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Tính cấp thiết luận án Báo cáo SAE TNLS thuốc đóng vai trị then chốt việc bảo đảm an toàn cho người tham gia thử thuốc góp phần hồn thiện hồ sơ an tồn thuốc, qua đó, hỗ trợ quan quản lý định cấp phép lưu hành thuốc Do đó, chất lượng hoạt động báo cáo SAE vấn đề quan tâm đặc biệt TNLS triển khai Thế giới Việt Nam Tổng quan tài liệu chúng tơi cho thấy Thế giới có số nghiên cứu thực trạng hoạt động báo cáo SAE, nghiên cứu có số hạn chế Thứ nhất, liệu nghiên cứu, khó khăn việc tiếp cận tài liệu gốc TNLS, nghiên cứu chưa khai thác liệu thực địa mà chủ yếu dựa tổng quan hệ thống sử dụng tài liệu thứ cấp [68], [78], [83], [84], [100] Thứ hai, nội dung nghiên cứu, nghiên cứu mang tính chất khu trú, chưa nghiên cứu chùm nghiên cứu nhóm tác giả tìm hiểu cách toàn diện nguyên nhân, yếu tố ảnh hưởng tác động giải pháp tới hoạt động báo cáo SAE TNLS [31], [56], [68], [78] Thứ ba, phương pháp nghiên cứu, nghiên cứu trước áp dụng riêng lẻ phương pháp nghiên cứu định tính phương pháp nghiên cứu định lượng, chưa có kết hợp phương pháp [26], [31], [56], [58], [68], [78], [84], [91] Cuối cùng, ý nghĩa thực tiễn, kết nghiên cứu dừng mức đề xuất mà chưa có giải pháp cụ thể thực để kiểm chứng kết nghiên cứu thực tiễn Tại Việt Nam, hoạt động TNLS bắt đầu triển khai từ năm 1998 hệ thống hoá từ năm 2012 Do đó, u cầu tính chuẩn mực quốc tế (kết nghiên cứu sau sử dụng quy mơ tồn cầu), thực báo cáo SAE theo hướng dẫn quốc tế khó khăn với NCV, giám sát viên nhà tài trợ Đồng thời, nâng cao chất lượng hoạt động quan tâm hàng đầu quan quản lý Tuy nhiên, số nghiên cứu tìm hiểu vấn đề cịn q ỏi Nghiên cứu tác giả Cục KHCN&ĐT Trung tâm Quốc gia thơng tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc năm 2014 thực với quy mô nhỏ, số lượng báo cáo ít, đối tượng phương pháp nghiên cứu đơn giản, dừng bước đưa phác thảo sơ báo cáo SAE năm 2011-2013 [10] Chưa có nghiên cứu sâu tìm hiểu cách tồn diện thực trạng hoạt động báo cáo SAE bệnh viện nguyên nhân ảnh hưởng tới thực trạng Do đó, với mục đích góp phần cải thiện hoạt động báo cáo SAE TNLS thuốc Việt Nam, thực nghiên cứu “Nghiên cứu thực trạng giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng thuốc Việt Nam” Mục tiêu luận án - Mô tả thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014 - Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược - Bước đầu đánh giá hiệu số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược giai đoạn năm 2015 - 2017 Những đóng góp luận án Luận án phân tích thực trạng, xác định yếu tố ảnh hưởng, đề xuất biện pháp can thiệp, đánh giá tác động số can thiệp cải thiện hoạt động báo cáo SAE thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược Việt Nam Kết cho thấy: - Số lượng, chất lượng việc tuân thủ thời gian báo cáo SAE thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014 cịn nhiều hạn chế - Có số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo SAE thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược Việt Nam như: chưa thành lập đơn vị nghiên cứu lâm sàng chuyên trách, quy định báo cáo chưa bao phủ tình thực tế, thời hạn nộp báo cáo ngắn, quy trình làm báo cáo gửi báo cáo phức tạp, biểu mẫu báo cáo chưa thống nhất, kiến thức chưa chuyên nghiệp nghiên cứu viên báo cáo SAE, đối tượng tham gia nghiên cứu chưa hiểu hết trách nhiệm có SAE số yếu tố khác - Can thiệp thông qua văn quản lý, quy trình, biểu mẫu, đào tạo, tập huấn Cơ quan quản lý giúp cải thiện rõ rệt số lượng, chất lượng mức độ tuân thủ thời hạn báo cáo SAE Ý nghĩa luận án Trong nghiên cứu này, lần hoạt động báo cáo SAE Việt Nam nghiên cứu cách tồn diện, từ đánh giá thực trạng, tìm hiểu nguyên nhân đánh giá tác động can thiệp với phương pháp nghiên cứu kết hợp chặt chẽ định tính định lượng Đây số nghiên cứu Thế giới tiếp cận khảo sát trực tiếp liệu gốc/nguồn TNLS thuốc hóa dược (các báo cáo SAE, hồ sơ bệnh án, kết xét nghiệm ), số nghiên cứu Thế giới kết hợp phương pháp nghiên cứu định tính định lượng để giải thích thực trạng báo cáo SAE TNLS thuốc hóa dược đề xuất cho Cơ quan quản lý triển khai giải pháp nhằm góp phần cải thiện hoạt động báo cáo SAE TNLS thuốc hóa dược bệnh viện triển khai TNLS Bố cục luận án Luận án nghiên cứu có tất 147 trang, bao gồm: Đặt vấn đề (03 trang), Chương 1: Tổng quan (36 trang), Chương 2: Đối tượng Phương pháp nghiên cứu (26 trang), Chương 3: Kết nghiên cứu (42 trang), Chương 4: Bàn luận (35 trang), Kết luận Đề xuất (5 trang) Luận án có 107 tài liệu tham khảo có 15 tài liệu tiếng Việt, 89 tài liệu tiếng Anh tài liệu từ website Ngoài ra, luận án có 38 bảng, 11 hình 10 phụ lục kèm theo B NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN Chương TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm biến cố bất lợi biến cố bất lợi nghiêm trọng [5], [23-25], [49], [50] Biến cố bất lợi (adverse event - AE) việc tình trạng y khoa bao gồm dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh tật kết xét nghiệm có chiều hướng xấu xảy trình, thời gian thử thuốc lâm sàng ảnh hưởng đến đối tượng tham gia NC, có khơng có liên quan đến thuốc thử lâm sàng Biến cố bất lợi nghiêm trọng (serious adverse event - SAE) AE dẫn tới tình sau đối tượng tham gia nghiên cứu thử thuốc lâm sàng: a) Tử vong; b) Đe dọa tính mạng; c) Phải nhập viện kéo dài thời gian nằm viện; d) Tàn tật, thương tật vĩnh viễn nghiêm trọng; đ) Dị tật bẩm sinh dị dạng cho thai nhi đối tượng nghiên cứu; e) Tình mà phải có can thiệp y khoa phù hợp để ngăn chặn phòng tránh tình a, b, c, d, đ tình khác có ý nghĩa mặt y khoa theo nhận định NCV điểm nghiên cứu 1.2 Thực trạng theo dõi, ghi nhận báo cáo SAE TNLS giới 1.2.1 Báo cáo thiếu SAE TNLS Theo Ioanidis, số vấn đề liên quan đến ghi nhận báo cáo thiếu SAE TNLS gồm có: 1) thiết kế nghiên cứu bỏ qua đánh giá thấp giá trị theo dõi báo cáo SAE; 2) việc thu thập AE q trình nghiên cứu khơng quan tâm; 3) có ghi nhận SAE cố tình báo cáo sai nhằm che giấu minh chứng nguy hại thuốc [52], [53], [64] 1.2.2 Chất lượng báo cáo SAE hạn chế Tổng quan tài liệu cho thấy theo ghi nhận gần đây, chất lượng báo cáo SAE TNLS chưa thực đạt yêu cầu [10], [44], [46], [62], [70], [73], [94] Năm 2016, Crepin cộng công bố nghiên cứu đánh giá chất lượng báo cáo SAE TNLS Đây nghiên cứu mô tả cắt ngang để đánh giá tính hồn thiện xác thông tin thu thập báo cáo SAE dựa mẫu nghiên cứu gồm 247 báo cáo SAE 10 TNLS triển khai Bệnh viện đại học Limoges Kết cho thấy nghiên cứu viên người bệnh không xác định 3% báo cáo, sản phẩm nghiên cứu không xác định 11,2% báo cáo, mức độ nghiêm trọng SAE không xác định 3,6% báo cáo, đánh giá quan hệ nhân thiếu sót 9,3% 15% báo cáo cho thấy thông tin SAE không xác Đặc biệt, 32,4% báo cáo khơng có đủ thơng tin xét nghiệm, chẩn đốn tiền sử SAE để phục vụ cho việc thẩm định quan hệ nhân Bên cạnh đó, ngày khởi phát khơng có 5,7% cáo báo cáo kết quả/kết cục người bệnh sau SAE khơng có thơng tin 12,1% báo cáo [26] 1.2.3 Chậm trễ hoàn thiện gửi báo cáo SAE Mặc dù chưa có nhiều công bố liên quan đến tuân thủ thời hạn gửi báo cáo SAE, số phân tích đáp ứng thời hạn gửi báo cáo SAE thách thức tất NCV tham gia TNLS Như đề cập trên, yêu cầu quan trọng, báo cáo SAE đầy đủ xác thơng tin Do đó, quy trình phát hiện, ghi nhận thẩm định, hồn thiện thơng tin báo cáo SAE thường phức tạp, thông qua nhiều khâu để thu thập ý kiến chuyên môn khác [58] 1.2.4 Theo dõi ghi nhận SAE không đồng điểm nghiên cứu người báo cáo Nghiên cứu Ioanidis chất lượng số lượng báo cáo khác biệt có ý nghĩa thống kê tuỳ theo loại thiết kế, bệnh thử nghiệm, thuốc thử nghiệm cách thức thực triển khai nghiên cứu Khi so sánh báo cáo an tồn TNLS nhóm thuốc (với tổng số 192 TNLS), kết nghiên cứu cho thấy dị biệt có ý nghĩa thống kê tất tiêu đánh giá [53] 1.2.5 Thiếu minh bạch thông tin SAE công bố kết TNLS Tổng quan tài liệu cho thấy công bố kết TNLS thường thiếu minh bạch thông tin SAE Điều sai số xuất tác giả che giấu số thông tin biết vấn đề an toàn chất, việc theo dõi ghi nhận SAE TNLS chưa thực [31], [53], [74] 1.3 Thực trạng theo dõi, ghi nhận báo cáo SAE TNLS Việt Nam Năm 2014, tác giả Cục KHCN&ĐT Trung tâm Quốc gia thơng tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc thực nghiên cứu hồi cứu, khảo sát 168 báo cáo SAE gửi đến Cục KHCN&ĐT giai đoạn 2011-2013 Kết cho thấy số 168 báo cáo SAE ghi nhận từ 22/132 TNLS có 42,3% báo cáo gửi thời hạn, 16,7% báo cáo có chất lượng chưa tốt Đây nghiên cứu đánh giá báo cáo SAE TNLS Việt Nam tính đến thời điểm thực luận án Trong nghiên cứu số lượng báo cáo đưa vào phân tích cịn khoảng thời gian quan sát dài (02 năm) Do đó, liệu thống kê có phân tán, khó nhìn xu hướng, đồng thời dừng mức khảo sát sơ báo cáo thời gian, chất lượng chưa sâu tìm hiểu thực trạng báo cáo thiếu, thực trạng hoạt động báo cáo SAE bệnh Hình 2.4 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 2.2.2 Cỡ mẫu phương pháp chọn mẫu Bảng 2.9 Cỡ mẫu phương pháp chọn mẫu nghiên cứu Khảo sát thực trạng hoạt động báo cáo SAE TNLS thuốc hóa dược trước triển khai can thiệp (năm 2014) Giai đoạn Ký hiệu 1.1 1.2 1.3 Nghiên cứu yếu tố ảnh 2.1 phạm vi đề tài Cỡ mẫu, phương pháp chọn Tên nghiên cứu mẫu Khảo sát thực trạng Toàn báo cáo SAE số lượng, TNLS thuốc hóa dược cấu, chất lượng Việt Nam có ngày ký việc tuân thủ thời thời gian từ 1/1/2014 tới hết hạn hoạt động 31/12/2014 báo cáo SAE Phương pháp: Thu thập liệu TNLS thuốc hóa tồn quần thể nghiên cứu dược Cỡ mẫu: 301 báo cáo Khảo sát thực Tồn BV thực >5TNLS trạng cơng tác thu dung >30 bệnh nhân quản lý thực hành (giai đoạn 2013-2014) chấp báo cáo SAE thuận tham gia khảo sát TNLS thuốc hóa Phương pháp: Thu thập liệu dược BV toàn quần thể nghiên cứu triển khai TNLS đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn Cỡ mẫu: 13 BV triển khai TNLS thuốc hóa dược Khảo sát thực Tồn BV thực >5TNLS trạng báo cáo thiếu thu dung >30 BN (giai đoạn SAE TNLS 2013-2014) chấp thuận tham thuốc hóa dược gia khảo sát BV triển khai Phương pháp: Thu thập liệu TNLS toàn quần thể nghiên cứu đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn Cỡ mẫu: 15 BV triển khai TNLS thuốc hóa dược Nghiên cứu định Tối thiểu 15 NCV, cán quản tính yếu tố lý TNLS tham gia vào ảnh hưởng tới TNLS thuốc hóa dược hoạt động báo cáo BV nghiên cứu SAE TNLS Phương pháp: Chọn mẫu thuận thuốc hóa dược hưởng tới Đánh giá sau can thiệp hoạt động báo cáo SAE TNLS thuốc hóa dược 2.2 Phân tích yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo SAE TNLS thuốc hóa dược 3.1 Bước đầu đánh giá tác động số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo SAE TNLS thuốc hóa dược (năm 2017 so với năm 2014) tiện thông qua giới thiệu cán quản lý TNLS BV Cỡ mẫu: 15 NCV Tối thiểu 180 NCV tham gia vào TNLS thuốc BV nghiên cứu (kích thước cỡ mẫu tối thiểu gấp lần tổng số biến quan sát Nghiên cứu sử dụng 30 biến số quan sát, với tỷ lệ hao hụt 20%, kích thước mẫu tối thiểu 180 NCV) [45] Phương pháp: Chọn mẫu thuận tiện thông qua giới thiệu cán quản lý TNLS BV Cỡ mẫu: 215 NCV Toàn báo cáo SAE TNLS thuốc hóa dược Việt Nam có ngày ký thời gian từ 1/1/2017 tới hết 31/12/2017 Phương pháp: Thu thập liệu toàn quần thể nghiên cứu Cỡ mẫu: 1,556 báo cáo SAE 2.2.3 Phương pháp xử lý phân tích số liệu - Nghiên cứu định tính xác định yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo SAE TNLS: sử dụng phần mềm Nvivo 11 hỗ trợ cho việc phân tích theo chủ đề Kết trực quan hóa thành mơ hình - Nghiên cứu định lượng yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo SAE TNLS: sử dụng phần mềm SPSS (phiên 22) Những phân tích thống kê bao gồm: Phần trăm, trung vị, ý nghĩa thống kê, độ lệch chuẩn, hệ số Cronbach’s alpha, phân tích nhân tố (EFA) hệ số tương quan Phân tích hồi quy đa nhân tố sử dụng để nghiên cứu tương quan kiểm tra mơ hình Xác định số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AE TNLS thuốc Việt Nam: để xác định nhân tố đưa kiểm định có tác động đến hoạt động báo cáo SAE Sau phân tích khám phá nhân tố, liệu thực tế đặt lại tên cho nhân tố hình thành điều chỉnh mơ hình, giả thuyết ban đầu cho phù hợp thực tế Đánh giá mức độ ảnh hưởng yếu tố tới hoạt động báo cáo AE TNLS thuốc Việt Nam xây dựng phương trình hồi quy đa biến - Đánh giá tác động số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo SAE TNLS thuốc Việt Nam: + Phân tích điểm thay đổi theo nguyên tắc phân đoạn nhị phân + Phân tích chuỗi thời gian gián đoạn theo phương pháp hồi quy phần Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Thực trạng hoạt động báo cáo SAE TNLS thuốc Việt Nam năm 2014 3.1.1 Số lượng báo cáo SAE TNLS trước triển khai can thiệp Bảng 3.13 Thông tin chung báo cáo SAE năm 2014 TT Chỉ số Số lượng Tổng số TNLS thuốc 96 Số TNLS ghi nhận SAE 21 Số lượng báo cáo SAE 301 SL báo cáo trung bình/TNLS có báo cáo 14,3 Kết nghiên cứu cho thấy năm 2014, tổng số TNLS thuốc triển khai 96, 21 TNLS có báo cáo SAE (chiếm tỷ lệ 21,9%) Trên tổng số 18 TCNT báo cáo SAE, số lượng báo cáo SAE ghi nhận 301, số lượng báo cáo trung bình TNLS 14,3 3.1.2 Chất lượng báo cáo SAE Bảng 3.17 Tính đầy đủ báo cáo SAE trước can thiệp TT Nhóm thơng tin Số lượng báo cáo đủ thông tin (n=301) % báo cáo đủ thông tin Hành 220 73,1 Người báo cáo 249 82,7 Đối tượng gặp SAE 73 24,2 SAE 271 90,0 Thuốc nghiên cứu 274 91,0 Kết nghiên cứu cho thấy thơng tin hành chính, thông tin người báo cáo, SAE thuốc nghiên cứu tương đối đầy đủ (73,1%, 82,7%, 90,0% 91,0% theo thứ tự) Tuy nhiên số lượng báo cáo đầy đủ thông tin đối tượng gặp SAE (bao gồm thông tin y khoa tiền sử liên quan đến SAE trước đó) cịn hạn chế (chỉ 24,2% báo cáo đủ thông tin) 3.1.3 Tuân thủ thời hạn báo cáo Bảng 3.18 Số lượng (tỷ lệ%) báo cáo SAE tuân thủ không tuân thủ thời hạn báo cáo TT Tuân thủ thời hạn Không tuân thủ thời hạn Không đủ thông tin xác định việc tuân thủ Số lượng (n=301) 102 22 177 Tỷ lệ 33,9 7,3 58,8 Kết nghiên cứu cho thấy đa số báo cáo thiếu thông tin ngày phát SAE, khơng đủ thơng tin để xác định việc tuân thủ báo cáo (58,8%) Bên cạnh đó, tỷ lệ báo cáo tuân thủ thời hạn đạt mức thấp (33,9%) 3.1.4 Thực trạng công tác quản lý thực hành báo cáo SAE TNLS số bệnh viện triển khai TNLS Trong thời gian thực đề tài, có 13 bệnh viện đồng ý tham gia khảo sát công tác quản lý thực hành báo cáo SAE TNLS Kết khảo sát trình bày hình 3.6 Hình 3.6 Đánh giá chung khía cạnh hệ thống báo cáo SAE Kết nghiên cứu cho thấy ngoại trừ sở vật chất nhân lực (điểm trung bình 76,9% so với hệ thống tiêu chuẩn) quy định (57,7%), khía cạnh hệ thống báo cáo SAE bệnh viện triển khai TNLS mẫu nghiên cứu có điểm trung bình đạt >50% Trong đó, khía cạnh có điểm trung bình đặc biệt thấp bao gồm tổ chức quản lý (20,5%), quy trình chuẩn (24,4%) sách (30,8%) Đặc biệt, bệnh viện có CRU có điểm trung bình khía cạnh cao bệnh viện khơng có CRU 3.1.5 Thực trạng báo cáo thiếu SAE số bệnh viện triển khai TNLS Mã Bảng 3.20 Thực trạng báo cáo thiếu SAE số bệnh viện triển khai TNLS Mặt bệnh triển Số lượng Số lượng Số Số BV khai TNLS (ICD-10) TNLS tuyển bệnh Đa dạng* Đa dạng Bệnh nhiễm trùng ký sinh trùng, bệnh hô hấp Đa dạng Bệnh nhiễm trùng ký sinh trùng 10 11 12 13 14 15 Bệnh hệ tuần hoàn Bệnh hệ tuần hồn U (U tân sinh) Bệnh hệ hơ hấp U (U tân sinh) U (U tân sinh) U (U tân sinh) Bệnh tuần hồn Bệnh hệ hơ hấp Bệnh nhiễm trùng ký sinh trùng 12 10 (%) TNLS báo cáo SAE (41,7) (40,0) lượng SAE báo cáo 37 10 lượng SAE báo cáo thiếu (50,0) 39 (42,9) 11 (83,3) 64 (16,7) (20,0) 1 4 4 3 3 (75,0) (25,0) (75,0) (75,0) (0,0) (100,0) 4 27 0 15 (33,3) (0,0) *: Có ≥ mặt bệnh thử nghiệm theo phân loại chương bệnh ICD-10 Kết khảo sát bảng 3.20 cho thấy mẫu nghiên cứu, bệnh viện có tỷ lệ TNLS báo cáo SAE