Tuổi của đối tượng nghiên cứu
SAE xảy ra ở đối tƣợng từ 16 – 60 tuổi chiếm tỷ cao nhất (52,91%), tiếp đến là ở độ tuổi > 60 (39,15%). SAE gặp với tỷ lệ cao ở độ tuổi > 60 có thể đƣợc giải thích một phần do bản chất của sản phẩm nghiên cứu TNLS, khi đối tƣợng trong một số nghiên cứu TNLS có thể hƣớng tới ở độ tuổi cao.
Giới tính của đối tượng nghiên cứu
Kết quả của nghiên cứu cho thấy các SAE chủ yếu xảy ra ở nam giới với tỷ lệ gấp khoảng 1,62 lần ở nữ giới. Chúng tôi thấy rằng nguyên nhân của sự khác biệt này có thể là:
- Do bản chất của sản phẩm nghiên cứu trong các TNLS hƣớng tới đối tƣợng là nam giới.
45
4.2.2. Thông tin về sản phẩm nghiên cứu
Trong nghiên cứu này thông tin về sản phẩm nghiên cứu có xảy ra SAE đƣợc phân loại theo nhóm giải phẫu mà sản phẩm nghiên cứu tác động lên theo phân loại ATC.
Thông tin tại Hình 3.2 “Phân loại sản phẩm nghiên cứu theo nhóm giải phẫu mà thuốc tác dụng lên” nhóm thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân có số lƣợng nhiều nhất với tỷ lệ 39,68%. Đứng thứ hai là các thuốc liên quan đến hệ tim mạch cũng chiếm một tỷ lệ SAE khá lớn 29,63%.
Nghiên cứu này của chúng tôi cho thấy trong tổng số 27 TNLS xảy ra SAE, nhóm thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân có 12 nghiên cứu chiếm 75 SAE, trong khi các thuốc hệ tim mạch có 56 SAE trong tổng số 3 nghiên cứu. Một nghiên cứu TNLS nhóm các chế phẩm hormon dùng toàn thân ngoại trừ hormon sinh dục có 18 SAE (phụ lục 3). Kết quả cho thấy hình 3.2 mới phản ánh một phần mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu.
4.2.3. Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu
Đánh giá SAE xảy ra có liên quan đến sản phẩm nghiên cứu hay không là rất quan trọng, các thông tin có thể giúp đơn vị nghiên cứu cũng nhƣ cơ quan quản lý trong việc đánh giá sản phẩm về mặt an toàn.
Kết quả của nghiên cứu cho thấy tại Bảng 3.9 “Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu” số lƣợng SAE ở mức độ chắc chắn có mối liên quan và có thể liên quan chiếm tỷ lệ 17,98%, trong khi nghiên cứu của tác giả Lê Thị Phƣơng Thảo “Đánh giá thực trạng báo cáo phản ứng có hại (ADR) của
thuốc tại các cơ sở điều trị ở Việt Nam trong giai đoạn từ 2006-2008” [14] tỷ
lệ ADR có mối liên quan tới sản phẩm (chắc chắn, có khả năng, có thể) chiếm tới 92,3% trong tổng số báo cáo.
Bên cạnh đó, số lƣợng SAE đƣợc cho là không liên quan đến sản phẩm nghiên cứu chiếm tỷ lệ 66,67%, đi cùng vói đó số báo cáo tử vong trong nhóm này chiếm tỷ lệ cao (63,29%) trong tổng số các báo cáo tử vong.
46
Trong nghiên cứu của chúng tôi, đối tƣợng nghiên cứu là các SAE do chính các nghiên cứu viên hay chủ nhiệm đề tài gửi về BĐGĐĐ. Các SAE đƣợc nghiên cứu viên xem xét, đánh giá trƣớc khi đƣa ra nhận định về mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu. Tuy nhiên những báo cáo này chƣa đƣợc Hội đồng đạo đức xem xét và đánh giá lại nên việc đánh giá mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu còn chƣa đủ tính khẳng định.
Để đảm bảo chất lƣợng cho các TNLS trong việc theo dõi, đánh giá các SAE kịp thời, Hội đồng Đạo đức Bộ Y tế hay Hội đồng cơ sở các cấp cần có những hƣớng dẫn, những quy định cụ thể hơn, có những bộ phận chuyên trách trong việc đánh giá các báo cáo SAE để đƣa ra những hƣớng xử lý kịp thời.
4.2.4. Tính chất của SAE
SAE đƣợc đánh giá là “đã biết” hoặc “chƣa biết” dựa trên việc SAE đó đã đƣợc ghi nhận trong đề cƣơng nghiên cứu, sách thông tin cho ngƣời nghiên cứu, các y văn hay chƣa (các y văn trên bao gồm tờ tóm tắt đặc tính sản phẩm, Dƣợc thƣ, các cơ sở dữ liệu uy tín về thông tin thuốc…).
Kết quả nghiên cứu tại Bảng 3.11 “Đánh giá về tính chất của SAE” cho thấy trong tổng số 189 báo cáo SAE đƣợc ghi nhận thì tỷ lệ SAE đã biết/dự kiến và SAE chƣa biết/ngoài dự kiến là tƣơng đƣơng nhau đều chiếm 40,21%. Tuy nhiên trong số 76 SAE đã biết/dự kiến (chiếm 40,21% trong tổng số SAE) có tới 45 báo cáo tử vong (chiếm khoảng 50,96% trong tổng số báo cáo tử vong), đây là một tỷ lệ khá cao. Nguyên nhân của sự tăng cao có thể đƣợc giải thích thông qua bản chất của chính nghiên cứu đó, ví dụ đó là những nghiên cứu liên quan đến thuốc sử dụng cho bệnh nhân HIV các giai đoạn thì báo cáo tử vong ở những nghiên cứu này là hoàn toàn có thể dự kiến đƣợc.
Số lƣợng những báo cáo không có thông tin về tính chất của các SAE chiếm 19,58% trong tổng số báo cáo, thông tin thiếu hụt sẽ gây rất nhiều khó
47
khăn cho việc đánh giá, giám sát và phân tích các SAE của Hội đồng các cấp sau này.
4.2.5. Hệ cơ quan bị ảnh hƣởng bởi SAE
Kết quả của nghiên cứu tại Hình 3.3 “Hệ cơ quan bị ảnh hƣởng trong các báo cáo SAE” cho thấy các biểu hiện SAE hay gặp với tỷ lệ cao nhất ở các rối loạn toàn thân là 28,51%. Kết quả này có thể đƣợc giải thích do nguyên nhân số lƣợng báo cáo SAE tử vong (trong nhóm rối loạn toàn thân) chiếm tỷ lệ cao, tới 26,98% trong tổng số báo cáo SAE. Các rối loạn hệ hô hấp đứng thứ 2 chiếm tỷ lệ 7,27%, cao hơn gần gấp 3 lần so với nhóm đứng ở vị trí thứ 3 là biểu hiện rối loạn cơ tim, van tim, màng trong và màng ngoài tim.
4.2.6. Tác động của SAE tới TNLS
Căn cứ đặc điểm của từng SAE, ngƣời báo cáo hoặc nghiên cứu viên có thể đề xuất cho nghiên cứu và/hoặc đối tƣợng nghiên cứu tiếp tục hay tạm dừng nghiên cứu. Đối tƣợng bị SAE đƣợc đề xuất tiếp tục tham gia nghiên cứu chiếm tỷ lệ cao nhất 48,68%, đây là những đề xuất từ phía ngƣời báo cáo hoặc nghiên cứu viên cần đƣợc xem xét và đánh giá lại từ Hội đồng Đạo đức.
Đánh giá đối tƣợng nghiên cứu hay bản thân nghiên cứu có tiếp tục đƣợc triển khai hay không, phụ thuộc vào những thông tin đƣợc tập hợp về tính an toàn của sản phẩm nghiên cứu, từ số lƣợng cho tới mức độ nặng của các SAE đƣợc báo cáo trƣớc đó tại Việt Nam cũng nhƣ trên thế giới (nếu đó là những nghiên cứu đa trung tâm đƣợc tiến hành ở nhiều nƣớc khác nhau).
Theo Bảng 3.14 “Tác động của SAE đến việc tham gia nghiên cứu của đối tƣợng nghiên cứu” cho thấy những đối tƣợng nghiên cứu bị SAE đƣợc rút khỏi nghiên cứu hoặc tử vong có số lƣợng là 63, trong khi tổng số báo cáo tử vong trong giai đoạn từ năm 2006 đến năm 2013 là 79, điều này đƣợc giải thích do số lƣợng báo cáo không có thông tin trong Bảng 3.14 là 23 chiếm tới 12,17% trong tổng số báo cáo và trong 23 báo cáo không có thông tin này có thể gặp những báo cáo SAE tử vong.
48
Kết quả nghiên cứu tại Bảng 3.15 “Tác động của SAE đến việc tiếp tục triển khai nghiên cứu” cho thấy trong tổng số 189 báo cáo, số TNLS đƣợc ngƣời báo cáo hoặc nghiên cứu viên đề xuất tiếp tục nghiên cứu chiếm tỷ lệ cao nhất 73,54%, bên cạnh đó số báo cáo tử vong ở phần này cũng chiếm tỷ lệ cao 87,34% trong tổng số báo cáo tử vong. Đây là những điểm quan trọng để Hội đồng Đạo đức xem xét và đƣa ra những kết luận phù hợp nhằm đảm bảo an toàn cho đối tƣợng tham gia nghiên cứu.
Một điểm cần lƣu ý khi tỷ lệ báo cáo không có thông tin chiếm tỷ lệ lớn 24,34%, điều này đòi hỏi các đơn vị giám sát, quản lý cần có những hƣớng dẫn cụ thể và quy chế bắt buộc dành cho các đơn vị nghiên cứu.
49
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Sau khi mô tả, phân tích thông tin các SAE xảy ra trong các TNLS, tiến hành ở Việt Nam từ năm 2006 đến năm 2013 gửi đến văn phòng BĐGĐĐ và đánh giá hiệu quả của công văn 6586/BYT-K2ĐT của Bộ Y tế, chúng tôi rút ra các kết luận sau:
Mục tiêu 1: Khảo sát tình hình báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng gửi về Bộ Y tế trong các Thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Việt Nam từ năm 2006 đến hết năm 2013.
1. Số lƣợng báo cáo SAE gửi về BĐGĐĐ trong giai đoạn từ năm 2006 đến năm 2013 là 189 báo cáo trong 185 TNLS đƣợc tiến hành và các báo cáo này có xu hƣớng tăng dần theo thời gian.
2. Trung vị thời gian gửi báo cáo là 13 ngày (thời gian báo cáo nhanh nhất là 0 và chậm nhất là 671 ngày).
3. Báo cáo có đầy đủ các thông tin cần thiết chiếm tỷ lệ cao 82,01% trong tổng số 189 báo cáo SAE.
4. Công văn 6586 đã có hiệu quả tác động tích cực lên các đơn vị nghiên cứu:
- Số lƣợng báo cáo SAE có xu hƣớng tăng lên sau khi công văn đƣa vào áp dụng.
- Thời gian gửi báo cáo SAE trung bình đã giảm sau khi công văn đƣợc áp dụng.
- Sau khi công văn đƣợc áp dụng, chất lƣợng các báo cáo SAE đã tăng về mức độ đầy đủ thông tin cũng nhƣ đảm bảo nội dung báo cáo.
Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm các biến cố bất lợi nghiêm trọng được báo cáo về Bộ Y tế trong các thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Việt Nam.
1. Nhóm thuốc chiếm tỷ lệ báo cáo SAE lớn nhất là thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân (39,68%) và đứng ở vị trí thứ hai là nhóm thuốc hệ tim mạch (29,63%).
50
2. SAE gây tử vong chiếm tỷ lệ lớn trong tổng số báo cáo 79/189 (≈41,80%).
3. Các SAE chủ yếu gây rối loạn toàn thân chiếm tỷ lệ cao (28,51%) và đứng ở vị trí thứ hai là các SAE gây rối loạn hệ hô hấp (17,27%).
4. Tỷ lệ báo cáo SAE đã biết/dự kiến và SAE chƣa biết/ngoài dự kiến là tƣơng đƣờng nhau (40,21%).
5. Tỷ lệ báo cáo đƣợc đánh giá là có mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu chiếm tỷ lệ nhỏ (17,98%) trong tổng số báo cáo SAE ghi nhận đƣợc.
6. Báo cáo SAE về các trƣờng hợp nhập viện/kéo dài thời gian nằm viện (42,86%) chiếm tỷ lệ cao nhất, tiếp theo là các báo cáo tử vong (41,80%).
7. Đối tƣợng đƣợc đề xuất tiếp tục tham gia nghiên cứu sau khi gặp SAE chiếm tỷ lệ cao nhất (48,68%). Tỷ lệ các nghiên cứu đƣợc đề nghị tiếp tục triển khai chiếm tỷ lệ cao (73,54%).
51
KIẾN NGHỊ
- Tăng cƣờng tổ chức các lớp tập huấn về GCP nói chung và về xử lý, báo cáo SAE nói riêng cho chủ nhiệm đề tài và các nghiên cứu viên.
- Tổ chức các Hội thảo khoa học định kỳ về tình hình các SAE trong TNLS.
- Đa dạng hoá các hình thức báo cáo SAE, có thể qua fax, qua mail.
- Thành lập một phòng mới tại BĐGĐĐ chuyên trách về xử lý các AE nói chung và các SAE nói riêng, nhằm đảm bảo việc giám sát các biến cố bất lợi cũng nhƣ xử lý nhanh chóng khi có các báo cáo bất lợi đƣợc gửi về văn phòng BĐGĐĐ.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt
1. Bộ Y tế (1975), Quyết định số 186/BYT-QĐ Ban hành quy chế nghiên cứu
thử điều trị lâm sàng.
2. Bộ Y tế (1996), Quyết định số 371/ BYT-QĐ Ban hành quy chế đánh giá
tính an toàn và hiệu lực của thuốc y học cổ truyền.
3. Bộ Y tế (2005), Xác định cỡ mẫu trong các nghiên cứu y tế, (Tài liệu dịch từ "Adequacy of sample size in health studies" của Stanley Lemeshow, David W. Hosmer, 1993), NXB Y học, Hà Nội.
4. Bộ Y tế (2006), Dược lâm sàng, NXB Y học, Hà Nội.
5. Bộ Y tế (2007), Quyết định số 01/2007/QĐ-BYT về việc ban hành Quy chế
thử thuốc trên lâm sàng.
6. Bộ Y tế (2007), Điều lệ Y tế Quốc tế, (Sách dịch từ "International Health Regulations" - WHO, Geneva, 2005), NXB Y học, Hà Nội.
7. Bộ Y tế (2007), Đối thoại về các quy định hiện hành, Kỷ yếu hội thảo Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam 12 – 13/7/2007, Tổ chức Sức
khoẻ gia đình quốc tế.
8. Bộ Y tế (2010), Hướng dẫn thử nghiệm trên lâm sàng, NXB Y học, Hà
Nội.
9. Bộ Y tế (2012), Công văn số 6586/ BYT-K2ĐT hướng dẫn báo cáo, ghi nhận SAE trong thử nghiệm lâm sàng.
10.Bộ Y tế (2012),Thông tư số 03/2012/TT-BYT về việc hướng dẫn thực hiện thử thuốc trên lâm sàng.
11.Nguyễn Hải Nam (2010), Nghiên cứu phát triển thuốc mới, Trƣờng Đại
học Dƣợc Hà Nội.
12. Nguyễn Thị Kim Tiến (2011), Thử nghiệm lâm sàng vắc xin tại Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội.
13. Tổ chức Y tế Thế giới (2009),Các quy định hướng dẫn đánh giá vắc xin
trên lâm sàng (Sách dịch, Bản tiếng Việt), NXB Y học, Hà Nội.
14. Lê Thị Phƣơng Thảo (2010), Đánh giá thực trạng báo cáo phản ứng có hại (ADR) của thuốc tại các cơ sở điều trị ở Việt Nam trong giai đoạn từ 2006-2008, luận văn tốt nghiệp Dƣợc sĩ, trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội.
15.Lê Thế Trung, Nguyễn Văn Tƣờng (1998), Một số khái niệm cơ bản về phương pháp luận nghiên cứu khoa học, Phương pháp nghiên cứu khoa học y học, NXB Y học, Hà Nội, tr. 10-29.
Tiếng Anh
16.Belknap SM, Georgopoulos CH, Lagman J, Weitzman SA, Qualkenbush L, Yarnold PR, Edwards BJ, McKoy JM, Trifilio SM, West DP (2013), “Reporting of serious adverse events during cancer clinical trials to the institutional review board: an evaluation by the research on adverse drug events and reports (RADAR) project”, J Clin Pharmacol, 53(12):1334-40. 17.Bergvall T., Norén G.N., Lindquist M. (2014), “vigiGrade: a tool to identify well-documented individual case reports and highlight systematic data quality issues”, Drug Saf, 37(1), pp. 65-77.
18.Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) (1993), International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects, Geneva.
19.Davie D.M. (1999), Davies’s Text book of Adverse Drug Reaction fith edition, Chapman & Hall Medical, Lipicott Publisher, pp 1-19.
20.EMA (2002), committee for proprietary medicinal products opinion following and article 36 referral: Cerivastatin.
21.EMA (2011), Communication from the Commission — Detailed guidance
reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (‘CT- 3’).
22.EMA (2014), Regulation (EU) No.536/2014 of the European Parliament and of the council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC.
23.FDA (2009), Guidance for Clinical Investigators, Sponsors, and IRBs: Adverse Event Reporting to IRBs — Improving Human Subject Protection.
24.FDA (2012), Guidance for Industry and Investigators Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies.
25.International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human use (1995), Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting (E2A).
26.International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human use (1996), Guideline for Good Clinical Practice E6 (R1).
27.International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human use (1997), General Considerations for Clinical Trials E8.
28.Kim J.H, Scialli A.R.(2011), “Thalidomide: The Tragedy of Birth Defects and the Effective Treatment of Disease”, Toxicological Sciences, 122 (1), pp. 1-6.
29.Joelson S., Joelson I.B., Wallander M.A. (1997), “Geographical variation in adverse event reporting rates in clinical trials”, Pharmacoepidemiol Drug Saf, 6 Suppl 3:S31-5.
30.Cash R., Wikler D., Saxena A., Capron A. (2009), Casebook on Ethical
31.Robb E.J., Davis D.D., Farrington D.O., (1995), “The conduct of clinical trials and good clinical practices: the sponsor's perspective. Food and Drug Administration”, J. Anim. Sci, 73(2), pp. 614-9.
32.Robert M.C., Deborah A.Z., Judith M.K., Rachel E.S., Laura H.A., Asba T. (2012), “Characteristics of Clinical Trials Registered in ClinicalTrials.gov, 2007-2010”, JAMA, 307(17), pp. 1838-1847.
33.Thomas J.M., Michael R.C., Curt D.F. (2007), “Serious Adverse Drug Events Reported to the Food and Drug Administration, 1998-2005”, Arch