Trong quá trình TNLS cụm từ SUSAR đƣợc hiểu là một nghi ngờ về phản ứng bất lợi nghiêm trọng không nằm trong dự kiến có liên quan đến quá trình thử nghiệm sản phẩm nghiên cứu và có thể có hoặc không liên quan đến liều.
23
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
Đối tƣợng: Các báo cáo SAE xảy ra trong các TNLS, đƣợc tiến hành ở Việt Nam từ năm 2006 đến năm 2013 và đƣợc gửi đến văn phòng Ban đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học – Bộ Y tế (BĐGĐĐ).
2.2. Địa điểm nghiên cứu
Văn phòng Ban đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học – Bộ Y tế (BĐGĐĐ).
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Mô tả cắt ngang thông qua hồi cứu dữ liệu từ các báo cáo SAE xảy ra trong các TNLS đƣợc tiến hành ở Việt Nam.
2.3.2. Tiêu chí đánh giá SAE của WHO, FDA
Các tiêu chí xác định SAE của WHO, FDA [40], [41].
- Gây tử vong trong thời gian nghiên cứu.
- Đe dọa tính mạng (đƣợc định nghĩa là nguy cơ tử vong ngay lập tức tại thời gian xảy ra biến cố).
- Yêu cầu phải nằm viện hoặc kéo dài thời gian điều trị trong thời gian nghiên cứu.
- Hậu quả gây nên bệnh bẩm sinh hoặc khiếm khuyết lúc sinh. - Hậu quả gây nên tàn tật/mất năng lực rõ ràng hoặc vĩnh viễn.
- Một biến cố có thể không gây tử vong, đe doạ tính mạng hoặc yêu cầu nằm viện nhƣng vẫn có thể coi là biến cố bất lợi nghiêm trọng nếu đối tƣợng tham gia gặp nguy hiểm hoặc yêu cầu sự can thiệp của y tế hoặc phẫu thuật để tránh một trong những kết quả đƣợc liệt kê ở trên.
24
2.3.3. Tiêu chí lựa chọn SAE vào nghiên cứu
Các biến cố đƣợc đánh giá là các biến cố bất lợi nghiêm trọng bởi chủ nhiệm đề tài/nghiên cứu viên/Hội đồng đạo đức cấp cơ sở và đƣợc gửi về Văn phòng Ban đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học – Bộ Y tế.
2.3.4. Các chỉ số nghiên cứu
Mục tiêu 1: Khảo sát tình hình báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng gửi về Bộ Y tế trong các Thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Việt Nam từ năm 2006 đến hết năm 2013.
- Số lƣợng báo cáo
- Thời gian gửi báo cáo: theo quy định trong công văn 6586/BYT-K2ĐT ngày 02/10/2012 của Vụ Khoa học và Đào tạo, các SAE gây tử vong hoặc đe doạ tính mạng phải đƣợc báo cáo trong vòng 7 ngày và các SAE không thuộc loại gây tử vong hoặc đe doạ tính mạng phải đƣợc báo cáo trong vòng 15 ngày kể từ khi đơn vị có thông tin về SAE.
- Chất lƣợng báo cáo: chất lƣợng báo cáo SAE đƣợc đánh giá qua thang điểm VigiGrade [17] (Phụ lục 2).
+ Nếu báo cáo đầy đủ các mục thông tin từ giới tính cho tới kết quả của biến cố thì mỗi mục sẽ đƣợc 1 điểm và tích của chúng chính là số điểm của báo cáo.
+ Nếu một trong các tiêu chí không đầy đủ về mặt thông tin thì sẽ bị trừ điểm.
+ Các báo cáo trên 0,8 điểm đƣợc coi là báo cáo đầy đủ các thông tin cần thiết, các báo cáo còn lại (≤ 0,8 điểm) đƣợc xếp vào loại báo cáo chƣa đầy đủ các thông tin cần thiết.
- Đánh giá hiệu quả của quy định về báo cáo SAE đƣợc Bộ Y tế ban hành Nghiên cứu chọn 2 giai đoạn để so sánh: 12 tháng trƣớc khi ban hành công văn (giai đoạn 1: từ tháng 10/2011 – 9/2012) và 12 tháng kể từ khi công văn bắt đầu có hiệu lực và phổ biến đến các đơn vị tiến hành nghiên cứu thử
25
nghiệm lâm sàng (giai đoạn 2: từ tháng 11/2012 – 10/2013). Các tiêu chí đánh giá bao gồm:
+ So sánh về số lƣợng báo cáo: So sánh số báo cáo SAE/TNLS đƣợc gửi về BĐGĐĐ trƣớc và sau khi áp dụng quy định.
+ So sánh về thời gian gửi báo cáo: So sánh thời gian gửi báo cáo SAE (ngày) về BĐGĐĐ trƣớc và sau khi quy định đƣợc áp dụng.
+ So sánh về chất lƣợng báo cáo
Phân tích chất lƣợng báo cáo SAE trƣớc và sau khi quy định dƣợc áp dụng, so sánh điểm đánh giá chất lƣợng báo cáo của hai giai đoạn thông qua các giá trị trung vị… và so sánh bằng phƣơng pháp thống kê.
Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm các biến cố bất lợi nghiêm trọng được báo cáo về Bộ Y tế trong các thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Việt Nam.
- Thông tin về đối tƣợng nghiên cứu trong các báo cáo SAE: Các đối tƣợng đƣợc chia theo nhóm tuổi và giới để đánh giá.
- Thông tin về sản phẩm nghiên cứu: Phân loại theo nhóm giải phẫu mà sản phẩm nghiên cứu tác động lên (Phân loại ATC).
- Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu: Trong các báo cáo SAE ngƣời báo cáo hoặc nghiên cứu viên chính thƣờng có đánh giá về mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu. Mẫu báo theo quy định phân loại mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu theo các mức độ liên quan giảm dần nhƣ sau: chắc chắn liên quan, nhiều khả năng có liên quan, có thể liên quan, ít có khả năng liên quan và không liên quan. Bên cạnh đó các mẫu báo cáo SAE cũ hoặc khác không phân loại theo các mức độ này, do đó để thống nhất trong việc xử lý dữ liệu, các mức phân loại đƣợc quy kết về mức tƣơng đồng trong thang quy kết mối quan hệ nhân quả của WHO bao gồm: chắc chắn, có khả năng, có thể, không chắc chắn, chƣa phân loại, không thể phân loại đƣợc.
26
- Mức độ nghiêm trọng của SAE: Mức độ nghiêm trọng của SAE đƣợc nghiên cứu viên hoặc ngƣời báo cáo đánh giá theo các mức độ: Tử vong, Nhập viện/kéo dài thời gian nằm viện, Đe doạ tính mạng, Có ý nghĩa y khoa. - Tính chất của SAE: SAE đƣợc đánh giá là “đã biết” hoặc “chƣa biết” dựa trên việc SAE đó đã đƣợc ghi nhận trong sách thông tin cho ngƣời nghiên cứu, các y văn hay chƣa (các y văn trên bao gồm tờ tóm tắt đặc tính sản phẩm, Dƣợc thƣ, các cơ sở dữ liệu uy tín về thông tin thuốc…).
- Hệ cơ quan bị ảnh hƣởng bởi SAE: SAE đƣợc mã hoá và đƣợc phân loại hệ cơ quan bị ảnh hƣởng (System Organs Classification - SOC) theo Từ điển thuật ngữ phản ứng có hại của Tổ chức Y tế thế giới [37].
- Mối liên quan giữa SAE và loại can thiệp của TNLS. - Phân bố số SAE gây tử vong theo loại can thiệp.
- Tác động của SAE đến thử nghiệm lâm sàng: Trong công văn 6586/BYT- K2ĐT ngày 02/10/2012 của Vụ Khoa học và Đào tạo căn cứ đặc điểm của từng SAE ngƣời báo cáo hoặc nghiên cứu viên có thể đề xuất cho nghiên cứu và/hoặc đối tƣợng nghiên cứu về việc tiếp tục hay tạm dừng nghiên cứu.
2.3.5. Xử lý số liệu
Số liệu đƣợc xử lý thống kê theo phần mềm Microsoft Excel 2007, phần mềm SPSS, các test Chi-square và test Mann Whitney U, sự khác nhau có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
27
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Tình hình báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng 3.1.1. Số lƣợng báo cáo
Từ năm 2006 đến năm 2013, BĐGĐĐ đã ghi nhận 189 báo cáo SAE xảy ra trong 27 thử nghiệm lâm sàng đƣợc tiến hành ở Việt Nam trên tổng số 185 hồ sơ của các TNLS đƣợc tiến hành và đƣợc lƣu tại văn phòng BĐGĐĐ.
Kết quả chi tiết đƣợc trình bày trong Bảng 3.1
Bảng 3.1: Số lƣợng báo cáo SAE và các TNLS liên quan STT Chỉ tiêu Kết quả
1 Số TNLS đƣợc tiến hành 185
2 Số TNLS có báo cáo SAE 27
3 Số báo cáo SAE ghi nhận đƣợc 189
4 Số báo cáo/TNLS Nhỏ nhất = 0, Lớn
nhất = 45
Để có cái nhìn rõ hơn về số TNLS và số báo cáo SAE qua các năm từ 2006 đến 2013, số liệu đƣợc thể hiện qua Hình 3.1
Hình 3.1: Số báo cáo SAE và số thử nghiệm lâm sàng qua các năm
8 18 39 42 48 50 65 98 0 0 9 3 9 3 32 133 0 20 40 60 80 100 120 140 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Số TNLS Số báo cáo SAE
28
Các TNLS có xu hƣớng tăng lên trong những năm gần đây. Các báo cáo SAE nhận đƣợc chủ yếu trong năm 2013, chiếm 133/189 trong tổng số báo cáo (tƣơng đƣơng 70,37%).
3.1.2. Thời gian gửi báo cáo
Trong phạm vi nghiên cứu này, thời gian gửi báo cáo đƣợc tính toán dựa trên ngày báo cáo của đơn vị báo cáo (đƣợc ghi trên báo cáo) và ngày xuất hiện SAE. Dựa trên kết quả thu đƣợc, có thể đánh giá về mức độ kịp thời trong việc gửi báo cáo SAE của các đơn vị tham gia nghiên cứu TNLS.
Bảng 3.2: Thời gian gửi báo cáo SAE
STT Thời gian gửi báo cáo Số báo cáo Tỷ lệ (%)
1 Đúng thời hạn quy định 78 41,27
2 Không đúng thời hạn quy định 99 52,38
3 Không có thông tin 12 6,35
Tổng 189 100,00
Số ngày báo cáo (trung vị, 25th, 75th) 13 (tứ phân vị thứ nhất = 5; tứ phân vị thứ ba = 37,5)
Trong tổng số 189 báo cáo SAE ghi nhận từ năm 2006 đến năm 2013, có 12 báo cáo không có thông tin về thời gian gửi báo cáo (thiếu thông tin về ngày báo cáo, hoặc thiếu thông tin về ngày xuất hiện SAE, hoặc ngày báo cáo nằm trƣớc ngày xuất hiện SAE). Gía trị trung vị của thời gian gửi báo cáo là 13 ngày (nhỏ nhất 0, lớn nhất 671 ngày) (Các báo cáo không có thông tin về thời gian báo cáo không đƣợc sử dụng để tính thời gian gửi báo cáo trung bình trên).
3.1.3. Chất lƣợng báo cáo
Chất lƣợng báo cáo đƣợc đánh giá theo thang điểm VigiGrade.
29
Bảng 3.3: Đánh giá chất lƣợng của báo cáo
STT Chỉ tiêu Số lƣợng Tỷ lệ (%)
1 Báo cáo đầy đủ các thông tin cần thiết 155 82,01 2 Báo cáo chƣa đầy đủ các thông tin cần
thiết
34 17,99
Tổng 189 100,00 Báo cáo SAE có đầy đủ các thông tin cần thiết chiếm tỷ lệ lớn hơn 4/5 số báo cáo nhận đƣợc (82,01%).
3.1.4. Đánh giá hiệu quả của quy định về báo cáo SAE đƣợc Bộ Y tế ban hành hành
So sánh về số lƣợng báo cáo, chất lƣợng và thời gian gửi báo cáo ở giai đoạn trƣớc và sau khi có quy định về báo cáo SAE nhƣ dƣới đây
3.1.4.1. So sánh về số lƣợng báo cáo
Số lƣợng báo cáo SAE nhận đƣợc trong 2 giai đoạn đƣợc trình bày trong
Bảng 3.4
Bảng 3.4: Số lƣợng báo cáo SAE nhận đƣợc trong 2 giai đoạn STT Chỉ tiêu Giai đoạn 1 Giai đoạn 2 P
1 Số báo cáo nhận đƣợc 19 129 2 Số thử nghiệm lâm sàng 64 104 3 Số báo cáo SAE/TNLS Trung vị = 0 (Nhỏ nhất = 0, lớn nhất = 11) Trung vị = 0 (Nhỏ nhất = 0, lớn nhất = 30) 0,115
Số báo cáo SAE/TNLS trong hai giai đoạn khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p=0,115 > 0,05, test Mann-Whitney U).
30
3.1.4.2. So sánh về thời gian gửi báo cáo
Thời gian gửi báo cáo SAE của các báo cáo trong từng giai đoạn đƣợc trình bày trong Bảng 3.5
Bảng 3.5: Thời gian gửi báo cáo trong 2 giai đoạn
STT Chỉ tiêu
Giai đoạn 1 Giai đoạn 2 P Số lƣợng Tỷ lệ (%) Số lƣợng Tỷ lệ (%) 1 Số báo cáo 19 129
2 Báo cáo gửi đúng quy định
5 26,32 60 46,51
0,142(Chi- square) 3 Báo cáo gửi
chậm
12 63,16 64 49,61
4 Báo cáo không có thông tin
2 10,52 5 3,88
5
Thời gian gửi báo cáo (ngày) (Trung vị, 25th , 75th) 20 (tứ phân vị thứ nhất = 9,5, tứ phân vị thứ ba = 182) 10,5 (tứ phân vị thứ nhất = 4, tứ phân vị thứ ba = 30,75) 0,005 (Mann Whitney U)
Tỷ lệ báo cáo gửi đúng thời gian quy định giữa 2 giai đoạn khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p=0,142 > 0,05, test Chi-square).
Thời gian từ khi có SAE đến khi gửi báo cáo ở giai đoạn sau khi ban hành quy định là 10,5 ngày, ngắn hơn so với trƣớc khi có quy định về báo cáo SAE (20 ngày), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,005<0,05, test Mann- Whitney U).
3.1.4.3. So sánh về chất lƣợng báo cáo
Kết quả so sánh chất lƣợng báo cáo (mức độ đầy đủ thông tin trong báo cáo) giữa 2 giai đoạn đƣợc trình bày cụ thể trong Bảng 3.6
31
Bảng 3.6: Chất lƣợng báo cáo giữa 2 giai đoạn
STT Chỉ tiêu
Giai đoạn 1 Giai đoạn 2 P Số lƣợng Tỷ lệ (%) Số lƣợng Tỷ lệ (%) 1 Số báo cáo 19 129 2 Báo cáo có đầy đủ các thông tin cần thiết 8 42,11 118 91,47 0,000 (Chi- square) 3 Báo cáo chƣa đầy đủ các thông tin cần thiết 11 57,89 11 8,53 4 Điểm chất lƣợng báo cáo (Trung vị, 25th , 75th) 0,5 (tứ phân vị thứ nhất = 0,45; tứ phân vị thứ ba = 1) 1 (tứ phân vị thứ nhất = 0,95; tứ phân vị thứ ba = 1) 0,000 (Mann Whitney U)
Tỷ lệ báo cáo có đầy đủ các thông tin cần thiết ở giai đoạn hai: 91,47% lớn hơn nhiều so với tỷ lệ báo cáo đầy đủ các thông tin cần thiết của giai đoạn 1: 42,11%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,000 < 0,05, Chi-square).
Sự thay đổi về chất lƣợng báo cáo thể hiện bằng điểm chất lƣợng báo cáo (mức độ đầy đủ thông tin của báo cáo) giai đoạn hai là: 1 lớn hơn so với giai đoạn một: 0,5. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,000 < 0,05, Mann Whitney U).
3.2. Phân tích các biến cố bất lợi nghiêm trọng đƣợc báo cáo
32
Thông tin về tuổi và giới tính của đối tƣợng nghiên cứu đƣợc trình bày trong Bảng 3.7
Bảng 3.7: Phân bố theo tuổi của đối tƣợng nghiên cứu STT Đặc điểm Số lƣợng Tỷ lệ (%)
1 < 16 tuổi 6 3,17
2 16 – 60 tuổi 100 52,91
3 > 60 tuổi 74 39,15
4 Không có thông tin 9 4,76
Tổng 189 100,00
Trung vị (tuổi) 57 (tứ phân vị thứ nhất = 34; tứ phân vị thứ ba = 68)
Đối tƣợng nghiên cứu gặp SAE có thông tin về tuổi đều là ngƣời trƣởng thành và ngƣời cao tuổi (chiếm 92,06%) với trung vị khoảng 57 tuổi.
Bảng 3.8: Phân bố theo giới của đối tƣợng nghiên cứu
STT Đặc điểm Số lƣợng Tỷ lệ (%)
1 Nam 112 59,26
2 Nữ 69 36,51
3 Không có thông tin 8 4,23
Tổng 189 100,00
Tỷ lệ nam/nữ ≈ 1,62
Các đối tƣợng nghiên cứu gặp SAE có tỷ lệ giới tính nam/nữ ≈ 1,62.
3.2.2. Thông tin về sản phẩm nghiên cứu
Thông tin về sản phẩm nghiên cứu có xảy ra SAE đƣợc phân loại theo nhóm giải phẫu mà sản phẩm nghiên cứu tác động lên theo phân loại ATC và đƣợc trình bày trong Hình 3.2
33
Hình 3.2: Phân loại sản phẩm nghiên cứu theo nhóm giải phẫu mà thuốc tác dụng lên
Nhóm thuốc chiếm tỉ lệ báo cáo SAE lớn nhất là thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân (39,68%), tiếp theo là các thuốc tác dụng trên hệ tim mạch (29,63%). Các nhóm thuốc chiếm tỉ lệ thấp nhất là thuốc tác dụng lên đƣờng tiêu hóa và chuyển hóa (1,59%), hệ cơ xƣơng (1,59%) và hệ tiết niệu sinh dục và hormon sinh dục (1,06%).
3.2.3. Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu
Kết quả thu đƣợc về mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu đƣợc trình bày trong Bảng 3.9 39.68% 29.63% 11.11% 9.52% 3.70% 2.12% 1.59% 1.59% 1.06% 0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% Thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân
Hệ tim mạch Máu và cơ quan tạo máu Các chế phẩm hormon có tác dụng toàn
thân ngoại trừ hormon sinh dục Hệ hô hấp Thuốc chống ung thư và tác nhân điều
hoà miễn dịch
Đường tiêu hoá và chuyển hoá Hệ cơ - xương Tiết niệu sinh dục và hormon sinh dục
34
Bảng 3.9: Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu STT Mối liên quan Số báo cáo Tỷ lệ (%) Số báo cáo
tử vong 1 Chắc chắn liên quan 6 3,17 1