Phân tích thực trạng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại việt nam giai đoạn 2014 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐIỀU HUY QUÂN ANH PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM TRỌNG TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC TẠI VIỆT NAM GIAI ĐOẠN 2014-2017 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐIỀU HUY QUÂN ANH PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM TRỌNG TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC TẠI VIỆT NAM GIAI ĐOẠN 2014-2017 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC MÃ SỐ: 60720412 Người hướng dẫn khoa học: TS Đỗ Xuân Thắng ThS Võ Thị Nhị Hà HÀ NỘI 2018 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới TS Đỗ Xuân Thắng –Bộ môn Quản lý kinh tế Dược, NCS.ThS Võ Thị Nhị Hà – Cục Khoa học công nghệ Đào tạo – Bộ Y tế người Thầy trực tiếp hướng dẫn, tận tình bảo tạo điều kiện tốt để thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Nguyễn Vĩnh Nam – Bộ môn Quản lý kinh tế Dược cho tơi ý kiến chun mơn góp ý sâu sắc suốt q trình nghiên cứu hồn thiện luận văn Tôi xin cảm ơn ThS Đào Thùy Dung – Cục Khoa học công nghệ Đào tạo– Bộ Y tế quan tâm, tạo điều kiện giúp đỡ công tác thu thập liệu Cục Khoa học công nghệ Đào tạo Tôi xin cảm ơn DS Hoàng Thị Phương, ThS Nguyễn Khánh Linh, em Nguyễn Việt Hà, Điều Thị Ngọc Châu, Điều Minh Châu giúp đỡ tơi q trình thực luận văn Tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc tới tồn thể thầy giáo, giáo Trường Đại học Dược Hà Nội truyền dạy cho kiến thức quý giá suốt gần năm học chương trình Thạc sĩ Dược học trường Đại học Dược Hà Nội Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn đặc biệt tới gia đình, anh chị em bạn bè, người bên cạnh, động viên, khích lệ, chia sẻ quan tâm tơi, người thực nguồn động lực lớn giúp tơi hồn thành khóa luận tiếp tục phấn đấu học tập rèn luyện Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Học viên Điều Huy Quân Anh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1.1 Tổng quan TNLS giám sát an toàn TNLS 1.1.1 Khái quát TNLS tính an tồn TNLS 1.1.2 Quy định giám sát tính an toàn TNLS giới Việt Nam 1.2 Báo cáo SAE TNLS 1.2.1 Một số khái niệm .6 1.2.2 Quy định giới báo cáo SAE TNLS 1.2.3 Thực trạng quản lý báo cáo SAE Việt Nam 12 1.3 Nghiên cứu hoạt động báo cáo SAE TNLS 14 1.3.1 Các nghiên cứu giới 14 1.3.2 Các nghiên cứu Việt Nam 17 1.4 Khái quát phƣơng pháp chuỗi thời gian gián đoạn [9] [32] 19 1.4.1 Khái niệm ứng dụng 19 1.4.2 Thiết kế đặc điểm nghiên cứu chuỗi thời gian gián đoạn 20 1.5 Tính cấp thiết đề tài 21 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 24 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu .24 2.1.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 24 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu .24 2.2.1 Biến số nghiên cứu 24 2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 27 2.2.4 Cách thức thu thập liệu .29 2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu 30 2.2.5 Phương pháp đánh giá kết 31 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 Thực trạng báo cáo SAE 05 năm từ 2014-2017 .34 3.1.1 Thông tin chung 34 3.1.2 Cơ cấu báo cáo SAE theo TNLS 35 3.1.3 Cơ cấu báo cáo SAE theo nhóm điều trị 36 3.1.4 Cơ cấu báo cáo SAE theo mặt bệnh thử nghiệm 38 3.1.5 Cơ cấu báo cáo SAE theo pha TNLS .39 3.1.6 Cơ cấu báo cáo SAE theo nhà tài trợ TNLS 40 3.1.7 Cơ cấu báo cáo SAE tổ chức nhận thử .42 3.1.8 Cơ cấu báo cáo SAE theo mức độ nghiêm trọng biến cố 45 3.1.9 Cơ cấu báo cáo SAE theo mức độ liên quan với thuốc 46 3.2 Xu hƣớng số lƣợng, thời gian tính đầy đủ báo cáo SAE giai đoạn 2014-2017 48 3.2.1 Xu hướng số lượng báo cáo SAE giai đoạn 2014-2017 48 3.2.2 Thực trạng thời gian tuân thủ thời gian báo cáo năm 2014 2017 54 3.2.3 Tính đầy đủ thông tin báo cáo SAE năm 2014 báo cáo theo mẫu định 62/QĐ-BYT (2017 (N)) 58 Chƣơng BÀN LUẬN 65 4.1 Bàn luận cấu báo cáo SAE 65 4.2 Bàn luận xu hƣớng thay đổi số lƣợng báo cáo, thời gian báo cáo tính đầy đủ báo cáo giai đoạn nghiên cứu 68 4.2.1 Xu hướng số lượng báo cáo 68 4.2.2 Thay đổi thời gian báo cáo năm 2014 2017 69 4.2.3 Tính đầy đủ báo cáo SAE 72 4.3 Bàn luận ƣu điểm hạn chế đề tài 75 4.3.1 Ưu điểm 75 4.3.2 Hạn chế .76 KẾT LUẬN, KIẾN NGHỊ 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu ADR AE BĐGĐĐ BC CIOMS ĐTNC EMA FDA GCP HĐĐĐ CIOMS Tên tiếng Anh Adverse Drug Reaction Adverse Event The council for International Organisation of Medicak Science European Medicines Agency U.S Food and Drug Administration Good Clinical Practice The Council for International Organizations of Medical Sciences ICD10 ICH ITS KHĐTBYT NCV NTT SAE SOC TNLS TLSC WHO TCNT; Site International Conference on Harmonisation Interrupted time series Serious Adverse Event System Organs Classification World Health Organization Tên tiếng Việt Phản ứng bất lợi thuốc Biến cố bất lợi Ban đánh giá vấn đề đạo đức Nghiên cứu Y sinh học – Bộ Y tế Báo cáo Hội đồng tổ chức Quốc tế Khoa học Y học Đối tượng nghiên cứu Cơ quan Y tế Châu Âu Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ Thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng Hội đồng đạo đức Hội đồng tổ chức quốc tế khoa học y học Bảng phân loại thống kê Quốc tế bệnh tật vấn đề sức khỏe có liên quan phiên lần thứ 10 (ICD 10) Hội nghị hòa hợp Quốc tế Chuỗi thời gian gián đoạn Cục khoa học đào tạo – Bộ Y tế Nghiên cứu viên Nhà tài trợ Biến cố bất lợi nghiêm trọng Hệ thống phân loại quan Thử nghiệm lâm sàng Tài liệu sẵn có Tổ chức Y tế Thế giới Tổ chức nhận thử Ký hiệu 2017 (O) 2017 (N) Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt Báo cáo năm 2017 theo biểu mẫu báo cáo cũ công văn 8586/BYT-K2ĐT (hay báo cáo tháng đầu năm 2017) Báo cáo năm 2017 theo biểu mẫu báo cáo định 62/QĐ-K2ĐT (hay báo cáo tháng cuối năm 2017) DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Bảng 1.1 So sánh quy định thời gian báo cáo SAE Việt Nam Trang 12 giai đoạn nghiên cứu Bảng 2.2 Biến số nghiên cứu 24 Bảng 2.3 Các thông tin đánh giá tính đầy đủ báo cáo SAE 32 Bảng 3.4: Thông tin chung thực trạng số lượng báo cáo SAE 34 Bảng 3.5 Phân loại TNLS theo số lượng báo cáo 35 Bảng 3.6 Các TNLS báo cáo nhiều SAE giai đoạn 2014-2017 36 Bảng 3.7 Cơ cấu báo cáo SAE theo nhóm điều trị 37 Bảng 3.8 Cơ cấu báo cáo SAE theo nhóm bệnh nghiên cứu 38 Bảng 3.9 Cơ cấu báo cáo SAE theo Pha TNLS 39 Bảng 3.10 Cơ cấu báo cáo SAE theo phân loại TNLS 40 Bảng 3.11 Cơ cấu báo cáo SAE theo phân loại nhà tài trợ TNLS 42 Bảng 3.12 Cơ cấu báo cáo SAE theo loại TCNT 43 Bảng 3.13 Cơ cấu báo cáo SAE theo TCNT 44 Bảng 3.14 Cơ cấu SL báo cáo SAE theo mức độ nghiêm trọng 45 biến cố Bảng 3.15 Cơ cấu báo cáo SAE theo mức độ liên quan SAE với 47 thuốc Bảng 3.16 Các số PP chuỗi thời gian gián đoạn – hồi quy 50 tuyến tính giai đoạn theo tổng số báo cáo SAE Bảng 3.17 Các số PP chuỗi thời gian gián đoạn – hồi quy 51 tuyến tính giai đoạn theo tổng số báo cáo SAE Bảng 3.18 Các số PP chuỗi thời gian gián đoạn – hồi quy tuyến tính giai đoạn báo cáo SAE liên quan với thuốc 52 Tên bảng Bảng 3.19 Các số PP chuỗi thời gian gián đoạn – hồi quy Trang 53 tuyến tính giai đoạn báo cáo SAE liên quan với thuốc Bảng 3.20 Thời gian báo cáo SAE năm 2014 2017 54 Bảng 3.21 Số lượng báo cáo tuân thủ quy định thời gian báo cáo 56 SAE Bảng 3.22 Số lượng báo cáo tuân thủ quy định thời gian báo cáo 57 SAE theo phân loại nhà tài trợ Bảng 3.23 Số lượng báo cáo tuân thủ quy định thời gian báo cáo 58 SAE theo loại tổ chức nhận thử Bảng 3.24 Tính đầy đủ báo cáo SAE 2014 2017 (N) 59 Bảng 3.25 Tính đầy đủ tiêu thơng tin hành cụ 60 thể Bảng 3.26 Tính đầy đủ tiêu xác định người báo cáo 61 Bảng 3.27 Tính đầy đủ tiêu xác định thông tin đối tượng 62 bị SAE Bảng 3.28 Tính đầy đủ tiêu xác định thơng tin SAE 62 Bảng 3.29 Tính đầy đủ tiêu xác định thông tin thuốc 63 nghiên cứu Bảng 3.30 Tính đầy đủ số thông tin khác quy định định 62/QĐ-BYT năm 2017 64 DANH MỤC CÁC HÌNH Tên hình Hình 1.1 Các mốc thời gian xuất báo cáo SAE Trang 13 Việt Nam Hình 2.2: Nội dung nghiên cứu 27 Hình 3.3 Số lượng báo cáo SAE theo phân loại nhà tài trợ TNLS 40 Hình 3.4 Số lượng báo cáo SAE theo phân loại TCNT 43 Hình 3.5 Số lượng báo cáo SAE theo mức độ nghiêm trọng biến 46 cố Hình 3.6 Số lượng báo cáo SAE theo mức độ liên quan SAE 47 thuốc giai đoạn 2014-2017 Hình 3.7 Số lượng báo cáo SAE số lượng báo cáo liên 48 quan SAE thuốc theo tháng nghiên cứu Hình 3.8 Xu hướng báo cáo SAE giai đoạn theo tổng số báo 49 cáo SAE Hình 3.9 Xu hướng báo cáo SAE giai đoạn theo tổng số báo 50 cáo SAE Hình 3.10 Xu hướng báo cáo liên quan SAE thuốc 51 theo giai đoạn nghiên cứu Hình 3.11 Xu hướng báo cáo liên quan SAE thuốc theo giai đoạn nghiên cứu 53 SAE cao (76%) Sở dĩ tỷ lệ báo cáo SAE không đủ thông tin xác định đối tượng bị SAE cao phần lớn báo cáo khơng có thơng tin tiền sử bệnh nhân Trong thông tin tiền sử bệnh nhân thông tin quan trọng để xác định mối liên hệ nhân SAE xảy thuốc nghiên cứu Việc khơng có thơng tin tiền sử bệnh nhân phần biểu mẫu báo cáo 6586/BYT-K2ĐT khơng ghi chi tiết nội dung cần có phần mô tả SAE, dẫn đến báo cáo viên thường bỏ sót thơng tin báo cáo Việc đánh giá có hay khơng có thơng tin tiền sử bệnh nhân đánh giá dựa 02 từ “tiền căn” “tiền sử” xuất nội dung báo cao năm 2014 Đứng thứ năm 2014 tỷ lệ báo cáo thiếu thơng tin hành (27%), chủ yếu báo cáo khơng có thông tin tổ chức nhận thử (25%) Năm 2017, phần lớn tiêu chí đánh giá có tỷ lệ báo cáo không đủ thông tin giảm xuống: báo cáo khơng đủ thơng tin hành chính, tỷ lệ báo cáo không đủ thông tin xác định đối tượng bị SAE giảm xuống 1%, tỷ lệ báo cáo không đủ thông tin xác định SAE 2% Trong đó, có số tiêu đánh giá lại có tỷ lệ báo cáo khơng đủ thông tin tăng lên: Năm 2017, số báo cáo không đủ thông tin xác định người báo cáo lên tới 32%, nguyên nhân có nhiều báo cáo không ghi chức danh khoa học báo cáo viên dược sỹ hay bác sỹ Tuy nhiên, năm 2017, theo biểu mẫu báo cáo lại quy định thêm thông tin địa thông tin liên hệ báo cáo viên, có 1% số báo cáo thiếu thông tin Điều cho thấy, tỷ lệ không đủ thông tin chức danh khoa học báo cáo viên lớn, xác định người báo cáo xác địa thông tin liên hệ báo cáo viên Bên cạnh đó, năm 2017, tỷ lệ báo cáo khơng có thông tin thuốc dùng kèm tăng lên đột biết (87% số báo cáo khơng có, năm 2014 11%) Điều giải thích biểu mẫu báo cáo năm 2017 73 yêu cầu báo cáo thông tin thuốc dùng kèm báo cáo viên nghi ngờ thuốc dùng kèm nguyên nhân gây SAE Trong theo mẫu báo cáo cũ năm 2014 tất thuốc dùng kèm bệnh nhân cần phải báo cáo Ngồi việc đánh giá tính đầy đủ thơng tin báo cáo SAE, việc đánh giá tính xác thông tin quan trọng, nhiên nội dung nghiên cứu có đánh giá số tiêu chí đơn giản Năm 2014 có tới 46 báo cáo (15%) báo cáo tên SAE triệu chứng hay chẩn đoán bệnh Mặc dù năm 2014 chưa có quy định cụ thể Việt Nam cách ghi tên SAE, nhiên việc ghi tên SAE “Nhập viện” hay “Biến cố bất lợi phải nhập viện” gây khó khăn cho quan quản lý nhà nước theo dõi báo cáo SAE, tên SAE kiểu khơng phù hợp với CIOMS MedDRA (từ điển chuẩn hóa thuật ngữ biến cố bất lợi thuốc) Năm 2017, mẫu báo cáo quy định rõ việc ghi tên SAE triệu chứng hay chẩn đốn bệnh tình trạng khơng xảy Việc ghi tên SAE xảy tượng ghi tên SAE mức độ nghiêm trọng thấp so với thực tế mà SAE gây cho bệnh nhân Cụ thể năm 2014 có 37 báo cáo SAE có mơ tả bệnh nhân SAE tử vong mơ tả SAE tên SAE lại không ghi thông tin tử vong mà ghi triệu chứng lâm sàng mức độ nhẹ “trụy tim mạch”, “trụy hơ hấp”, ; năm 2017 có 20 báo cáo (5%) xảy tượng Việc ghi tên SAE nghiêm trọng so với SAE xảy gây việc bỏ sót quan kiểm tra, quan quản lý nhà nước, vốn trọng vào SAE nghiêm trọng liên quan đến thuốc Ngồi tiêu chí đánh giá kể trên, năm 2017 theo biểu mẫu báo cáo có thơng tin có ý nghĩa yêu cầu báo cáo viên báo cáo Thông tin yêu cầu báo cáo phù hợp với quy định ICH-E2A; ICH-E2B Đó thơng tin can thiệp thuốc nghiên cứu Trong số 74 384 báo cáo 2017 nghiên cứu, có 328 báo cáo có thơng tin can thiệp thuốc nghiên cứu chiếm tỷ lệ 85% Trong phát trường hợp SAE khi ngừng sử dụng thuốc nghiên cứu SAE cải thiện trường hợp dùng lại thuốc nghiên cứu lại xuất lại SAE; 21 trường hợp dừng thuốc nghiên cứu SAE không cải thiện Thông tin can thiệp thuốc nghiên cứu đánh giá đầy đủ thông tin quan trọng có ý nghĩa lớn để đánh giá mối quan hệ nhân SAE thuốc nghiên cứu Tỷ lệ số báo cáo chưa có thơng tin can thiệp thuốc nghiên cứu, theo dõi dừng thuốc dùng lại thuốc cao, cần trọng tăng cường thơng tin tiêu chí đánh giá báo cáo SAE 4.3 Bàn luận ƣu điểm hạn chế đề tài 4.3.1 Ƣu điểm Cơ sở liệu: Đây nghiên cứu liên tục sở liệu quốc gia Việt Nam báo cáo SAE giai đoạn 2014-2017, vốn sở liệu khó tiếp xúc khơng Việt Nam mà kể nước khác giới Các nghiên cứu trước thường nghiên cứu giai đoạn năm chưa cho thấy tranh tồn diện tình hình báo cáo SAE Việt Nam Các tiêu nghiên cứu mốc thời gian lựa chọn rõ ràng; bất thường thời gian báo cáo kiểm tra lại kỹ trước tiến hành phân tích kết Phương pháp: Tiêu chí lựa chọn mẫu nghiên cứu rõ ràng so với nghiên cứu trước Vì mẫu nghiên cứu tài liệu sẵn có, báo cáo SAE gửi đến cục KHĐT có độ trễ định thời gian chuyển báo cáo, việc lựa chọn mẫu nghiên cứu rõ ràng liên tục năm tránh tượng bỏ sót báo cáo thời điểm chuyển giao năm 75 Các tiêu chí đánh giá liệt kê rõ ràng đánh giá chi tiết tiêu chí nhỏ phần đánh giá tính đầy đủ báo cáo, khơng đánh giá gộp tồn báo cáo thang VigiGrade nghiên cứu DS Nguyễn Đoàn Thoan năm 2014, không mô tả việc thiếu thơng tin lớn nghiên cứu DS Hồng Thị Phương năm 2016 [10] [13] Về thời gian báo cáo: đánh giá khoảng thời gian báo cáo theo quy định báo cáo SAE Việt Nam tính từ thời điểm nhận thơng tin SAE đến thời điểm ký báo cáo Điều không giống với nghiên cứu trước đây, đánh giá thời gian báo cáo từ thời điểm xảy SAE đến thời điểm ký báo cáo Nguyên nhân việc xác định thời điểm xảy SAE khó khăn [30], báo cáo viên, có tỷ lệ không nhỏ báo cáo không ghi thời điểm xảy SAE cụ thể mà nhiều điểm thời gian mô tả SAE Điều hạn chế sai số cá nhân người nghiên cứu nhận định thời gian xảy SAE báo cáo, nhiên phải chấp nhận tỷ lệ cao báo cáo SAE không xác định thời điểm nhận thông tin SAE theo biểu mẫu báo cáo cũ 4.3.2 Hạn chế Cơ sở liệu: Dữ liệu báo cáo SAE lưu dạng văn cục KHĐT, số lượng báo cáo xếp lưu trữ báo cáo SAE ban đầu cục KHĐT lớn bảo quản chung với báo cáo SUSAR, báo cáo thống kê định kỳ báo cáo khác TNLS, bên cạnh đó, có báo cáo lưu trữ tới năm, mang để thực vài nghiên cứu khác lại đưa vào bảo quản, có bỏ sót báo cáo thu thập liệu cục KHĐT Phương pháp: Về tính đầy đủ báo cáo, nghiên cứu đánh giá tiêu chí báo cáo thiếu, chưa đưa thang toàn diện để đánh giá chất lượng báo cáo SAE Chưa sâu nghiên cứu nội dung báo 76 cáo, tính hợp lý xác thông tin đưa báo cáo Nghiên cứu bước đầu tiêu mà báo cáo SAE thiếu so với quy định báo cáo SAE Việt Nam, số chi tiết chưa hợp lý báo cáo nội dung tên SAE Về thời gian báo cáo SAE, kết nghiên cứu nhiều hạn chế, đặc biệt năm 2014 khoảng thời gian có tỷ lệ thơng tin thiếu thơng tin để xác định cao Về số lượng báo cáo, nghiên cứu bước đầu số lượng, xu hướng gia tăng số lượng báo cáo theo năm, tháng nghiên cứu, biến đổi xu hướng mức độ số giai đoạn mà nghiên cứu phân chia Tuy nhiên chưa sâu giải thích nguyên nhân nguyên nhân chủ yếu dẫn đến biến đổi số lượng báo cáo Ngồi ra, nghiên cứu hạn chế việc sử dụng thống kê để phân tích số mà phần lớn số trình bày dạng tỷ lệ 77 KẾT LUẬN, KIẾN NGHỊ Kết luận: Thực trạng báo cáo SAE giai đoạn nghiên cứu Số lượng báo cáo SAE tăng giai đoạn nghiên cứu từ 2014-2017 Trong đó, phần lớn số báo cáo SAE năm thuộc TNLS pha Các thuốc TNLS Việt Nam có số báo cáo SAE nhiều thuốc mới, chưa gán mã ATC, nhóm thuốc máu tổ chức tạo máu, thuốc ung thư điều hòa miễn dịch Các TNLS Việt Nam có số báo cáo SAE nhiều TNLS hướng tới điều trị bệnh hệ tuần hoàn, bệnh nhiễm trùng, ký sinh trùng, bệnh nội tiết chuyển hóa; báo cáo SAE TNLS liên quan đến nhóm bệnh sinh dục tiết niệu, bệnh thần kinh, mắt Số lượng báo cáo SAE nhóm nhà tài trợ công ty Dược tăng nhanh giai đoạn nghiên cứu từ 2014-2017, nhóm nhà tài trợ tổ chức nghiên cứu độc lập có số lượng báo cáo SAE ổn định qua năm Tuy nhiên, tỷ lệ số báo cáo liên quan đến thuốc NTT tổ chức nghiên cứu độc lập cao NTT công ty Dược năm Số lượng báo cáo SAE nhóm TCNT khơng có đơn vị NCLS độc lập tăng nhanh giai đoạn nghiên cứu từ 2014-2017, nhóm TCNT có đơn vị NCLS độc lập ổn định qua năm Tuy nhiên, tỷ lệ số báo cáo liên quan đến thuốc TCNT có đơn vị NCLS độc lập ln cao nhóm TCNT khơng có đơn vị NCLS độc lập năm Tỷ lệ số báo cáo có SAE gây tử vong đe dọa tính mạng tỷ lệ số báo cáo có SAE liên quan đến thuốc giảm xuống suốt giai đoạn nghiên cứu từ 2014-2017 Xu hƣớng thay đổi số lƣợng, thời gian tính đầy đủ báo cáo SAE giai đoạn nghiên cứu 78 Giai đoạn từ tháng 9/2015- tháng 2/2017, xu hướng mức độ số lượng báo cáo SAE tăng so với giai đoạn từ tháng 1/2014- tháng 8/2015 Sự thay đổi có ý nghĩa thống kê Giai đoạn từ tháng 3/2017- tháng 10/2017, xu hướng mức độ số lượng báo cáo SAE giảm so với giai đoạn từ tháng 9/2015- tháng 2/2017 Sự thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê Số lượng báo cáo SAE liên quan đến thuốc toàn 48 tháng nghiên cứu có biến động xu hướng mức độ, chủ yếu giao động từ 1-14 (trung vị =6; trung bình =6,5) báo cáo SAE liên quan đến thuốc tháng Thời gian báo cáo: Năm 2014, số ngày báo cáo trung bình ngày (trung vị ngày); năm 2017, số ngày báo cáo trung bình từ 22-27 ngày (số ngày báo cáo trung vị 9) Tỷ lệ số báo cáo hạn sau thay đổi quy định báo cáo SAE tăng lên đột biến Mặc dù tỷ lệ số báo cáo hạn cao vào tháng cuối năm 2017 đạt 70% số báo cáo Đến 06 tháng cuối năm 2017, tỷ lệ số báo cáo hạn NTT đơn vị nghiên cứu lâm sàng độc lập (94%) cao tỷ lệ số báo cáo hạn NTT công ty (67%); tỷ lệ số báo cáo hạn TCNT có đơn vị NCLS độc lập (94%) cao TCNT khơng có đơn vị NCLS độc lập (68%) Ngoài khoảng thời gian từ phát SAE đến NCV ký báo cáo, số thủ tục hành khác làm kéo dài thời gian báo cáo SAE đến tay HĐĐĐ Bộ Y tế cục KHĐT – Bộ Y tế Đó việc HĐĐĐ ký báo cáo, thời gian để NTT TCNT làm cơng văn tóm tắt SAE (trung bình khoảng ngày) thời gian gửi báo qua đường cơng văn dài (6-7 ngày) Tính đầy đủ báo cáo: năm 2017 theo biểu mẫu báo cáo mới, tỷ lệ báo cáo thiếu thông tin hành chính, thơng tin xác định đối tượng bị SAE, 79 thơng tin xác định SAE giảm xuống, tỷ lệ báo cáo thiếu thông tin xác định người báo cáo thuốc dùng kèm tăng lên nhanh chóng so với năm 2014 Tuy nhiên, thơng tin có tỷ lệ thiếu tăng lên năm 2017 có nguyên nhân hợp lý Bên cạnh việc báo cáo thiếu số thông tin, báo cáo SAE Việt Nam có tượng ghi tên SAE với mức độ nghiêm trọng so với SAE thực tế xảy mô tả báo cáo Năm 2017 năm yêu cầu báo cáo viên báo cáo thông tin can thiệp thuốc nghiên cứu, thơng tin có ý nghĩa để xác định mối liên hệ SAE thuốc Tỷ lệ báo cáo thiếu hồn tồn thơng tin tháng cuối năm 2017 khoảng 15% Kiến nghị: Từ kết trên, đưa số kiến nghị sau: Đối với cục KHĐT-BYT: Xây dựng quy trình, quy định tiếp nhận bảo quản báo cáo SAE khoa học hợp lý, để bảo quản báo cáo SAE lâu dài dễ dàng tra cứu cần thiết Tập trung can thiệp giám sát hỗ trợ kỹ thuật nhằm phát trường hợp báo cáo SAE chưa báo cáo TCNT khơng có đơn vị TNLS độc lập, NTT công ty Dược để nâng cao số lượng tỷ lệ báo cáo SAE có ý nghĩa SAE liên quan đến thuốc Tăng cường tập huấn, đào tạo giúp báo cáo viên nhận thực tầm quan trọng báo cáo SAE cách phân biệt SAE với AE theo quy định trường hợp cụ thể Nghiên cứu phương án nhằm giảm thời gian từ phát SAE đến báo cáo đến cục KHĐT cách như: lập hệ thống báo cáo online, báo cáo điện tử để rút ngắn thời gian gửi báo cáo văn Giảm tải thủ tục hành liên quan đến báo cáo SAE việc xin xác nhận 80 HĐĐĐ cấp sở hay cơng văn báo cáo tóm tắt SAE kèm theo báo cáo NTT hay TCNT Tập trung vào việc nâng cao tính đầy đủ báo cáo SAE việc tăng cường kiểm tra giám sát, bước đầu có chấn chỉnh báo cáo SAE báo cáo không nghiêm túc, báo cáo giảm nhẹ tính nghiêm trọng SAE Hướng tới hồn thiện khơng tính đầy đủ thơng tin mà nội dung báo cáo Đối với báo cáo viên, NTT TCNT: Trên thực tế, việc cần làm rút ngắn khoảng thời gian từ xảy SAE đến báo cáo SAE đến tay quan quản lý nhà nước Để làm việc cần tăng cường biện pháp nhằm nhanh chóng phát SAE, tránh để kéo dài khoảng thời gian từ xảy SAE đến phát SAE Việc thực cách tích cực rút ngắn khoảng thời gian liên lạc với đối tượng tham gia TNLS người nhà đối tượng Tiếp theo cần rút ngắn khoảng thời gian xin ý kiến HĐĐĐ sở làm cơng văn tóm tắt SAE lúc với thời điểm làm báo cáo SAE để rút ngắn thời gian cho thủ tục hành nhỏ Các báo cáo viên cần điền đầy đủ thông tin theo yêu cầu biểu mẫu báo cáo SAE, đặc biệt thông tin đối tượng bị SAE SAE Đối với thông tin điền nên ghi rõ nguyên nhân, không nên bỏ trống Các trường hợp SAE nghiêm trọng có nhiều triệu chứng chẩn đốn đồng thời, cần tách báo cáo SAE hợp lý nhằm làm rõ mối liên hệ SAE thuốc liên quan hay khơng Tập trung báo cáo can thiệp thuốc nghiên cứu phác đồ điều trị, yếu tố quan trọng giúp đánh giá tốt mối liên hệ SAE thuốc nghiên cứu 81 TÀI LIỆU THAM KHẢO I 10 11 12 Tiếng Việt Bộ Y tế (2012), Công văn 8586/BYT-K2ĐT Hướng dẫn báo cáo, ghi nhận SAE TNLS, Bộ Y tế (2017), Quyết định 62/QĐ-BYT Hướng dẫn ghi nhận, xử trí báo cáo biến cố bất lợi, biến cố bất lợi nghiêm trọng nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng Việt Nam, Hà Nội Bộ Y tế (2008), Quyết định số 799/QĐ-BYT ngày 7/3/2008 Bộ trưởng Bộ Y tế việc ban hành "Hướng dẫn Thực hành tốt thử thuốc lâm sàng", Ngày truy cập Bộ Y tế (2012), Thông tư số 03/2012/TT-BYT ngày 2/2/2012 Bộ Y tế hướng dẫn thực thử thuốc lâm sàng, Bộ Y tế (2011), Thử nghiệm lâm sàng vắc xin Việt Nam, Bộ Y tế (2010), Hướng dẫn thử nghiệm lâm sàng, Nhà xuất Y học Hà Nội, Hà Nội Bộ Y tế (2012), "Thông tư số 03/2012/TT-BYT “Hướng dẫn thử thuốc lâm sàng"", Bộ Y tế (2017), Hướng dẫn ghi nhận, xử trí báo cáo biến cố bất lợi, biến cố bất lợi nghiêm trọng nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng Việt Nam, Hà Nội Dương Khánh Linh (2015), "Đánh giá việc sử dụng Aciclovir truyền tĩnh mạch điều trị viêm não Virus Herpes Simplex bệnh viện tuyến Trung Ương", Khóa luận tốt nghiệp, Đại học Dược Hà Nội Hồng Thị Phương (2016), "Mơ tả thực trạng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc Việt Nam", Khóa luận tốt nghiệp, Đại học Dược Hà Nội Lê Anh Tuấn (2014), "Nghiên cứu biến cố bất lợi nghiêm trọng nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tiến hành Việt Nam", Luận văn thạc sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội Lê Kim Chi (2017), "Tìm hiểu số yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng TNLS thuốctại Việt Nam", Khóa luận tốt nghiệp, Đại học Dược Hà Nội 13 14 Nguyễn Đoàn Thoan (2015), "Mô tả thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng ghi nhận nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc Việt Nam năm 2014", Khóa luận tốt nghiệp, Đại học Dược Hà Nội Quốc Hội (2016), "Luật dược số 105/2016/QH13 ", II Tiếng Anh 15 Administration, U.S.F.a.D (2005), Guidance for Industry: Premarketing Risk Assessment, 16 Bernal, J.L., S Cummins, and A Gasparrini (2017), "Interrupted time series regression for the evaluation of public health interventions: a tutorial", Int J Epidemiol, 348-55 17 CIOMS (2016), "Development and Rational Use of Standardised MedDRA Queries (SMQs): Retrieving Adverse Drug Reactions with MedDRA", 18 CIOMS (2010), "Practical Aspects of Signal Detection in Pharmacovigilance: Report of CIOMS Working Group VIII", 19 CIOMS (2006), The development safety update report: Report of CIOMS Working Group VII, 20 CIOMS (2005), Report of CIOMS Working Group VI: Management of Safety Information from Clinical Trials, 21 Craigle, V MedWatch: The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program, J Med Libr Assoc 2007 Apr;95(2):224-5 doi:10.3163/1536-5050.95.2.224., 22 Crepin, S., C Villeneuve, and L Merle (2016), "Quality of serious adverse events reporting to academic sponsors of clinical trials: far from optimal", Pharmacoepidemiol Drug Saf, 719-24 23 ICH (1996), Guideline For Good Clinical Practice E6-R1, 24 ICH (1994), Clinical Safety Data Management: Definitions and Standard for Expedited Reporting (E2A), 25 ICH (2012), Clinical Data management Data elements for Transmission of Individual Case Safety Reports (E2B), 26 ICH (1994), Clinical Safety Data Management: Definitions And Standards For Expedited Reporting E2A, 27 ICH (2000), Structure and Content of Clinical Study Report (E3), 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 ICH (1995), Structure and Content of Clinical Study Report (E3), ICH (2010), Development Safety Update Reports (E2F), Klepper, M.J and B Edwards (2011), "Individual case safety reports how to determine the onset date of an adverse reaction: a survey", Drug Saf, 299305 Leiter, V., S.K White, and A Walters (2017), "Adverse Event Reports Associated with Vaginal Mesh: An Interrupted Time Series Analysis", Womens Health Issues, 279-285 Lloyd K Matowe (2003), "Interrupted Time Series Analysis in Clinical Research", Sage jurnals, Olivier, P., et al (2016), "Serious adverse drug events related to noninvestigational drugs in academic clinical trials: another source of safety data for risk assessment?", Br J Clin Pharmacol, 1069-75 U.S Congress (update 2016) (2016), Code of Federal Regulations – Title 21 – Food and Drugs – part 50, 56, 310, 312, 314, Viergever, R.F and K Li (2015), "Trends in global clinical trial registration: an analysis of numbers of registered clinical trials in different parts of the world from 2004 to 2013", BMJ Open, World Health Organization (2005), "Handbook for good clinical research practice (GCP): guidance for implementation", III Tài liệu tham khảo website CIOMS (1994), CIOMS I Form, Ngày truy cập 21 tháng năm 2017, https://cioms.ch/wp-content/uploads/2017/05/cioms-form1.pdf FDA ( ), MedWatch: The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program, Ngày truy cập Ngày 21 tháng năm 2017, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1852611/ University of Oxford (2011), Serious Adverse events reporting form, Ngày truy cập Ngày 22 tháng năm 2017, https://www.admin.ox.ac.uk/media/global/wwwadminoxacuk/localsites/rese archsupport/documents/ctrg/downloads/trialresearchstudyconduct/SAE_repo rting_form_v7.1_27.09.2011.doc PHỤ LỤC Phụ lục So sánh chi tiết khác nội dung biểu mẫu báo cáo theo công văn 8586/BYT-K2ĐT 62/QĐ-K2ĐT STT 8586/BYT-K2ĐT 62/QĐ-K2ĐT Thơng tin hành Mã số đề cương Tổ chức nhận thử Loại báo cáo AE/SAE (ban đầu, Loại báo cáo (ban đầu, bổ sung) cập nhật, cuối cùng) Thiết kế nghiên cứu (nhãn mở, mù đơn, mù đơi) -SAE có dẫn đến mở mù không Thông tin đối tƣợng bị SAE Thông tin đối tượng bị SAE (tên viết tắt, mã số Thông tin đối tượng bị SAE (mã ĐT, ngày sinh, tuổi, giới tính, cân nặng, tiền số, tên viết tắt, giới tính, tuổi) sử y khoa) Thơng tin thuốc nghiên cứu Số lô/ ngày sản xuất/hạn dùng; Chỉ định; Liều dùng/đường dùng; Ngày bắt đầu sử dụng; Ngày kết thúc sử dụng thời gian dùng sản phẩm nghiên cứu); Đã dùng liều thứ (đối 10 với vaccin) 11 Dạng bào chế, hàm lượng Thông tin SAE xử trí SAE Lý nghiên cứu viên 12 nhận định SAE Mức độ nghiêm trọng SAE (tử vong, đe dọa tính mạng, 13 khơng gây tử vong đe dọa tính mạng) 14 Có SAE tương tự STT 15 8586/BYT-K2ĐT xảy thời điểm nghiên cứu 62/QĐ-K2ĐT Kết sau xử trí SAE (Chưa phục hồi, phục hồi, phục hồi có di chứng, phục hồi khơng di chứng, tử vong, không rõ) Thời điểm nhận thông tin SAE Thời điểm kết thúc SAE (Nếu chưa kết thúc 17 SAE tích vào tiếp diễn) Can thiệp sản phẩm nghiên cứu/ phác đồ nghiên cứu sau xảy SAE (ngừng hay 18 khơng, Nếu ngừng có cải thiện độ nặng SAE ko?, Nếu sử dụng tiếp có tái xuất SAE ko) Thông tin nhận định đề xuất NCV HĐĐĐ Ý kiến chuyên môn HĐ đạo Ý kiến chuyên môn HĐ đạo đức (hội đồng đức (hội đồng khoa học) tổ 19 khoa học) tổ chức nhận thử (đơn vị chủ trì chức nhận thử (đơn vị chủ trì nghiên cứu) – Khơng bắt buộc nghiên cứu) Đề xuất Nghiên cứu viên 20 16 Phụ lục 2: Sơ đồ ý nghĩa số PP chuỗi thời gian gián đoạn- hồi quy tuyến tính Thơng số đầu e α b d a c Thời điểm đánh giá Trƣớc can thiệp STT Tên số Thay đổi hệ số góc (α) Thay đổi mức độ ngắn hạn (ab) Thay đổi thực trạng (cd) Thay đổi tối đa lâu dài (ce) Thời điểm CT Sau can thiệp Ý nghĩa số cách đánh giá Dấu số cho biết xu hướng thay đổi sau can thiệp tăng lên (+) hay giảm (-) so với trước can thiệp Giá trị số cho phép đánh giá mức độ thay đổi Dấu số cho biết mức độ tăng (+) hay giảm (-) so với trước can thiệp Về giá trị: Nếu cd giảm so với ab đổi dấu, hiệu can thiệp có ý nghĩa tức thời; sau khoảng thời gian, mức độ trở lại trước can thiệp ngược lại Hai giá trị ab cd gần cho thấy thay đổi ổn định theo thời gian Thay đổi mức độ lâu dài (ce) giúp lượng giá khác biệt mức độ theo xu hướng trước sau can thiệp, ce tương tự ab (về dấu trị tuyệt đối) xu hướng có thay đổi ngược lại ... đủ báo cáo SAE Việt Nam giai đoạn 2014- 2017 Vì vậy, tơi thực luận văn Phân tích thực trạng báo cáo SAE TNLS Việt Nam giai đoạn 2014- 2017 với 02 mục tiêu: Mô tả thực trạng báo cáo SAE TNLS thuốc. .. ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐIỀU HUY QUÂN ANH PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM TRỌNG TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC TẠI VIỆT NAM GIAI ĐOẠN 2014- 2017 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC TỔ CHỨC... hướng số lượng báo cáo SAE giai đoạn 2014- 2017 48 3.2.2 Thực trạng thời gian tuân thủ thời gian báo cáo năm 2014 2017 54 3.2.3 Tính đầy đủ thông tin báo cáo SAE năm 2014 báo cáo theo mẫu định