nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, huyết học, sinh hóa máu trên bệnh nhân xơ gan tại bệnh viện xanh-pôn

Rối loạn các yếu tố tham gia vàoquá trình đông cầm máu, rối loạn công thức máu, và liên quan giữa biểu hiệnlâm sàng với xét nghiệm trên bệnh xơ gan đã được ghi nhận ở một số côngtrình ng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

.….***…

DƯƠNG VĂN LONGNGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, HUYẾT HỌC, SINH HÓA MÁU TRÊN BỆNH NHÂN XƠ GAN TẠI

DƯƠNG VĂN LONGNGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, HUYẾT HỌC, SINH HÓA MÁU TRÊN BỆNH NHÂN XƠ GAN TẠI

các triệu chứng rõ ràng ( giai đoạn mất bù) thì bệnh đã nặng, bệnh nhân mệtmỏi, chán ăn, vàng da, dễ chảy máu… ảnh hưởng nhiều đến khả năng laođộng và đời sống sinh hoạt của người bệnh [1], vì vậy cần phát hiện bệnhsớm và điều trị kịp thời Diễn tiến lâm sàng của bệnh nhân xơ gan giai đoạntiến triển thường phức tạp với nhiều biến chứng nguy hiểm như: cổ trướng ,nhiễm trùng, ung thư hóa, hội chứng gan thận, nhiều người bệnh có xuấthuyết tiêu hóa do vỡ tĩnh mạch thưc quản, hôn mê có thể dẫn đến tử vong[16] Gan đóng vai trò quan trọng đối với cơ chế đông cầm máu của cơ thể,

là cơ quan tổng hợp hầu hết các yếu tố đông máu trong huyết tương , phứctạp Suygan làm giảm tổng hợp nhiều yếu tố đông máu trong huyết tương:fibrinogen, yếu tố V, VIII, XI, XII, và các yếu tố phụ thuộc vitamin K: II, VII,

IX, X Trong khi các xét nghiệm đông cầm máu chỉ ra rằng những rối loạntrên gây ra hậu quả chảy máu ở các cơ quan, nhưng với những bằng chứngtích lũy được từ những nghiên cứu cả trên lâm sàng cũng như cận lâm sàng lạicho thấy vấn đề trên phức tạp hơn nhiều [12] Thông thường một bệnh nhân

xơ gan co thể ở không có biểu hiện vể rối loạn đông cầm máu, mặc dù kết quảxét nghiệm có thời gian đông máu bất thường Tuy vậy tình trạng cân bằngnày rất dễ bị phá vỡ và có thể xuất hiện các tình trạng tăng đông máu ( tắcmạch), giảm đông máu ( chảy máu) [7] Rối loạn các yếu tố tham gia vàoquá trình đông cầm máu, rối loạn công thức máu, và liên quan giữa biểu hiệnlâm sàng với xét nghiệm trên bệnh xơ gan đã được ghi nhận ở một số côngtrình nghiên cứu trong và ngoài nước [8] với nhiều kết quả khác biệt, chưathống nhất Vì vậy, để tìm hiểu rõ thêm về sự thay đổi các yếutố đông cầmmáu và ảnh hưởng của chúng đến biểu hiện lâm sàng của bệnh lý xơ gan,chúng tôi tiến hành nghiên cứu “ một số rối loạn đông cầm máu ở bệnh nhân

xơ gan tại bệnh viện đa khoa XanhPon ” nhằm không những giúp các thầy

thuốc lâm sàng theo dõi , tiên lượng bệnh mà còn giúp các bác sĩ xử trí kịpthời cho bệnh nhân.

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Nghiên cứu đặc điểm các rối loạn công thức máu, nhóm máu và đông máu ở bệnh nhân xơ gan.

2 Đánh giá mối liên quan giữa một số rối loạn đông máu với mức

độ suy gan của bệnh nhân trên lâm sàng.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đặc điểm dịch tễ, nguyên nhân, lâm sàng và cận lâm sàng

1.1.1 Định nghĩa.

Người ta định nghĩa bệnh xơ gan dựa trên các tổn thương giải phẫubệnh của gan Tổn thương đặc trưng cho xơ gan là một quá trình tổn thươngmạn tính, không hồi phục của xơ gan kèm theo sự xơ hóa lan tỏa kết hợp với

sự thành lập các nốt nhu mô gan tái sinh [14] Các tổn thương nầy đưa đếnhoại tử tế bào gan, làm xẹp khung lưới nâng đỡ của gan từ đó dẫn đến sự lắngđọng của các tổ chức liên kết, các sàn mạch máu trong gan trở nên ngoằnngoèo khúc khủyu, các nhu mô gan còn sót lại phát sinh thành từng nốt Tổnthương nầy là hậu quả của tổn thương gan mạn tính do nhiều nguyên nhânkhác nhau

1.1.2 Dịch tễ.

Từ năm 1819 Laenec đã mô tả xơ gan là bệnh mạn tính tiến triển vớidấu hiệu suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa

Theo nghiên cứu của viện cộng đồng quốc gia Mỹ, tỉ lệ xơ gan năm

1981 là 12,3/10.000 dân, năm 1991 là 26/10.000 dân, trong đó 65% là xơ gan

do rượu, xếp thứ 11 trong các nguyên nhân gây tử vong Ở Pháp, tần suất xơgan có triệu chứng là 3000/1 triệu dân, trong đó do rượu vang chiếm đa số.(nam: 90%-95%; nữ: 70%-80%) Tỷ lệ tử vong do xơ gan:300 người/1 triệudân/năm [16]

Ở Đông nam Á, vùng Sahara châu Phi, khoảng 15% dân chúng nhiễmvirus viêm gan B, C ngay cả khi còn nhỏ tuổi, trong đó 25% dẫn đến xơ gan

Xơ gan vẫn còn là một bệnh tương đối phổ biến ở Việt Nam và thếgiới, theo thống kê trước đây ở bệnh viện Bạch Mai xơ gan chiếm 37% trongcác bệnh gan mật Trong vòng 15 năm gần đây tỷ lệ tử vong do xơ gan tăngcao, theo tài liệu của tổ chức Y Tế thế giới năm 1978, tỷ lệ tử vong do xơ gan

ở các nước đang phát triển là 10-20/10.000 dân, ước tính mỗi năm có khoảng800.000 người chết vì xơ gan Xơ gan là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ

8 ở nam và thứ 9 ở nữ giới, xơ gan gặp cả ở 2 giới nhưng nam gặp nhiều hơn

nữ, trong đó 65% xơ gan do rượu [9], [14] Một số nghiên cứu gần đây ởnước ta cho thấy tỷ lệ nam/nữ gần bằng 3/1, tuổi trung bình của bệnh nhân ởnước ta từ 40-50 tuổi, ở các nước châu Âu 55-59; tuổi trung bình ở nước tasớm hơn ở các nước châu Âu

1.1.3 Nguyên nhân.

Có nhiều nguyên nhân gây xơ gan, tuy nhiên vẫn còn một số nguyênnhân chưa biết rõ

- Xơ gan rượu

- Xơ gan do viêm gan virus mạn tính: HBV, HCV, HDV…

- Xơ gan do viêm gan tự miễn

- Xơ gan tim: suy tim, viêm tắc tĩnh mạch trên gan, bệnh hồng cầuhình liềm…

- Xơ gan do ứ mật kéo dài: ứ mật nguyên phát ( HC Hanot), ứ mật thứphát ( sỏi mật, viêm chít đường mật, giun chui ống mật)

- Xơ gan do nhiễm độc hóa chất và do thuốc: DDT Urethan,Methotrexat, INH, Sulfamid, Aspirin…

- Xơ gan do rối loạn chuyển hóa: Hemochromatosis, Wilson, RLCH porphyrin…

- Xơ gan do rối loạn di truyền: thiếu Alpha 1-antitrypsin, 1 aldolase…

phosphate Xơ gan lách to kiểu Banti.

- Xơ gan do suy dinh dưỡng

- Xơ gan do ký sinh trùng: sán máng, sán lá gan

1.1.4 Triệu chứng của xơ gan.

Do gan tham gia vào rất nhiều chức năng [13]: chuyển hoá các acidamin, cacbonhydrat, tổng hợp cholesterol este, tổng hợp và thoái hoá cácprotein và glucoprotein(các yếu tố đông máu), chuyển hoá thuốc, hormon,khử độc…; vì vậy khi chức năng gan bị rối loạn sẽ xuất hiện các biểu hiệntrên lâm sàng và cận lâm sàng

1.1.4.1 Triệu chứng lâm sàng.

Bệnh cảnh lâm sàng của xơ gan rất đa dạng, phụ thuộc vào bệnh căngây xơ gan, các giai đoạn của xơ gan

Chia làm 2 giai đoạn: giai đoạn còn bù và giai đoạn mất bù

Giai đoạn còn bù: có rất ít triệu chứng cơ năng và thực thể, phát hiện

nhờ khám điều tra sức khỏe, theo dõi những người có nguy cơ

- Cơ năng: mệt mỏi, ăn kém ngon, gày sút, rối loạn tiêu hóa

- Thực thể: Gan to bờ sắc, mặt nhẵn chắc không đau, lách lớn, không

có cổ trướng, có giãn mạch ở gò má, nốt giãn mạch hình sao, hồng ban lòngbàn tay Chẩn đoán xác định bằng sinh thiết gan

Giai đoạn mất bù: biểu hiện qua 2 hội chứng:

- Hội chứng suy tế bào gan:

+ Rối loạn tiêu hóa, chán ăn, sợ mỡ, phân táo hoặc lỏng…

+ Phù hai chi dưới, phù mềm, ấn lõm

+ Chảy máu chân răng, chảy máu cam, chảy máu dưới da…

+ Giãn các mao mạch dưới da (sao mạch, bàn tay son)

+ Vàng da, xạm da do chèn ép ống mật và bilirubin tự do không liênhợp được, khi có vàng da thường thể hiện đợt tiến triển nặng của bệnh.

+ Rối loạn chuyển hoá gluxit, lipit, protit biểu hiện: chóng mệt mỏi, có cơn hạ đường huyết, da khô, bong vảy, lông tóc móng dễ rụng, gẫy, trínhớ giảm, mất ngủ đêm, giảm tình dục Giai đoạn muộn: tiền hôn mê, hôn

1.1.4.2 Triệu chứng cận lâm sàng.

- Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:

+Đo áp lực tĩnh mạch cửa: Bình thường: 10-15cm nước, tăngkhi>25cm nước; áp lực tĩnh mạch lách tăng, thời gian lách cửa kéo dài

+ Đường kính tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch lách: bình thường 8-11mm, khi

có tăng áp cửa thì đường kính lớn hơn 13mm, đường kính tĩnh mạch lách >11mm (đo bằng siêu âm)

+ Nội soi ổ bụng: giản tĩnh mạch phúc mạc, mạc treo, tĩnh mạch rốn,hoặc soi thực quản dạ dày thấy có giãn tĩnh mạch thực quản, dạ dày

- Hội chứng suy tế bào gan:

+ Protid máu Giảm, nhất là albumin, gama- globulin tăng, A/G đảo ngược.+ Tỷ prothrombin Giảm, đây là 1 yếu tố tiên lượng nặng

+ Bilirubin máu tăng khi có vàng da chủ yếu là trực tiếp.

+ Cholesterol máu: Giảm, nhất là loại ester hóa

+ Các xét nghiệm chức năng gan đặc hiệu: nghiệm pháp Galactose niệu+ Thanh thải caffein (+)

+ Rối loạn điện giải:Natri máu tăng hoặc giảm, kali máu giảm, natri niệugiảm (natri niệu < 25 mEq/ 24 giờ)

+ NH3 máu tăng

- Hội chứng viêm:

+ Fibrinogen máu: tăng >4g/l

+ LDH>250đv, CRP>20mg/l, VS: tăng (khi có xơ tiến triển)

- Hội chứng hủy tế bào gan:

+ Biểu hiện khi có viêm trong xơ gan tiến triển với tăng ALAT, ASAT

- Hội chứng thiếu máu: đẳng sắc, hoặc giảm 3 dòng tế bào máu khi cócường lách

- Các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh:

+ Siêu âm gan: gan nhỏ, bờ không đều, hình răng cưa, dạng nốt, tĩnhmạchcửa, tĩnh mạch lách giãn, tái lập tĩnh mạch rốn, thuyên tắc tĩnh cửa [5]

+ Chụp cắt lớp vi tính: cho hình ảnh tương tự

- Sinh thiết gan:

+ Là xét nghiệm quyết định trong chẩn đoán xơ gan, góp phần chẩnđoán nguyên nhân và phân loại xơ gan Tuy nhiên sinh thiết gan chỉ đặt ra khichưa có chẩn đoán chính xác hay cần chẩn đoán phân biệt với K gan hoặcviêm gan mạn tính Ngoài ra còn một số phương pháp đo độ đàn hồi của gan:một phương pháp mới không xâm nhập để định lượng xơ hoá gan hoặc pháthiện bệnh nhân nhiễm vius viêm gan B bằng kỹ thuật SeminestedPolymenase Chain Reaction có thể cung cấp thêm tư liệu liên quan chocác vấn đề sâu hơn khi nghiên cứu về xơ gan

1.2 Các biến chứng xơ gan

1.2.1 XHTH do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch dạ dày:

Đây là một biến chứng hay gặp, tiên lượng rất nặng và có tỷ lệ tử vongcao.Có nhiều cách phân loại giãn tĩnh mạch thực quản, cách phân loại của hộinội soi Nhật Bản được áp dụng khá phổ biến [1], [14]

- Độ 0: không giãn

- Độ I: búi giãn nhỏ, biến mất khi bơm hơi căng

- Độ II: các búi giãn tĩnh mạch trung bình, không biến mất khibơm hơi, đường kính búi giãn <1/3 lòng thực quản, vẫn còn niêm mạc lànhgiữa các búi giãn

- Độ III: các búi tĩnh mạch giãn to, đường kính >1/3 lòng thực quản,hầu như không còn niêm mạc lành giữa các búi giãn

- Độ IV: giãn tĩnh mạch chiếm hầu hết khẩu kính thực quản, niêm mạc

1.2.2 Hôn mê gan

Là rối loạn chức năng não do suy gan, đây cũng là biến chứng quantrọng và nặng nề của xơ gan, phản ánh tình trạng suy gan nặng Hôn mê gancũng là một trong các nguyên nhân dẫn đến tử vong Hôn mê gan có thể xảy

ra ở các đợt tiến triển tự nhiên của bệnh hoặc sau các yếu tố thuận lợi nhưxuất huyết tiêu hoá, nhiễm khuẩn, ỉa chảy, ăn nhiều đạm

Người ta thấy rằng khi trên 80% tế bào gan bị suy thì bệnh nhân sẽ đivào hôn mê gan, khi suy tế bào gan chưa tới mức đó thì không xảy ra hôn mêgan nhưng nếu có một số điều kiện thuận lợi thì cũng vẫn xảy ra hôn mê

Có nhiều yếu tố là điều kiện thuận lợi gây hôn mê gan, trong

đó xuất huyết tiêu hoá là hay gặp nhất, xuất huyết tiêu hoá làm tăngNH3 trong máu, mặt khác máu đọng trong ruột cũng làm vi khuẩn phát triển

và tăng tạo ra NH3

Các giai đoạn của hôn mê gan (theo tiêu chuẩn West Haven):

Giai đoạn 1: vắng ý thức không đáng kể, lo âu, giảm tập trung chú ý,cộng trừ chậm, ngủ lịm, mất ngủ hoặc rối loạn mất ngủ

Giai đoạn 2: ngủ lịm hoặc thờ ơ xác định bởi mất phương hướng, hành

vi không phù hợp, nói líu nhíu, loạn giữ tư thế rõ rệt

Giai đoạn 3: mất định hướng nặng, hành vi kỳ quặc, ngủ gà, nhưngvẫn đáp ứng với kích thích lời nói

Giai đoạn 4: hôn mê

1.2.3 Nhiễm khuẩn

Bệnh nhân rất dễ bị nhiễm khuẩn như: nhiễm trùng dịch cổ trướng,viêm phổi, lao phổi, nhiễm khuẩn đường ruột gây ỉa chảy Khi bị nhiễmkhuẩn làm cho tình trạng xơ gan nặng hơn

1.2.4 Ung thư hóa

Có đến 70-80% bệnh nhân ung thư gan trên nền xơ gan Thường gặpsau xơ gan ngoại trừ xơ gan do tim và xơ gan do ứ mật

Xơ gan là một bệnh nặng nếu được theo dõi, điều trị có thể kéo dàicuộc sống được 10-15 năm, xơ gan to tốt hơn xơ gan teo, có cổ trướng vàvàng da kéo dài là những dấu hiệu xấu [11]

1.2.5 Thang điểm để đánh giá giai đoạn xơ gan theo chỉ số Child - Pugh

1 điểm 2 điểm 3điểm

Bilirubin huyết thanh < 35 µmol/l 35-50 µmol/l > 50 µmol/l

Albumin huyết thanh > 35 g/l 28-35 g/l < 28 g/l

Tỷ Prothrombin > 50 % 40-50 % < 40 %

Theo phân loại này điểm số cho từng triệu chứng, tổng các điểm có ý nghĩa tiên lượng cho mỗi bệnh nhân được chia làm 3 mức độ:

-Child A: 5 hay 6 điểm ( mức độ nhẹ )

-Child B: 7-9 điểm ( mức độ vừa )

Khi mạch máu tổn thương, quá trình cầm máu bắt đầu

Thời kỳ đầu tiên của quá trình này gồm nhiều hiện tượng:

- Co mạch

- Tiểu cầu dính vào các thành phần dưới nội mạc

- Hoạt hoá quá trình đông máu

Thời kỳ tiếp theo là thời kỳ mở rộng của quá trình cầm máu qua vai tròcủa thromboxan A2, ADP, thrombin làm dính và ngưng tập tiểu cầu nhiềuhơn,phóng thích ra các yếu tố tiểu cầu mạnh mẽ tạo vòng xoắn làm mở rộngquá trình cầm máu, tạo đinh cầm máu bước đầu còn nhỏ và chưavững chắc Ngưng tập tiểu cầu ngày càng tăng làm nút tiểu cầu to thêm, sợifibrin sinh ra trong quá trình đông máu sẽ bện xoắn làm nút tiểu cầu trở nênchắc và ổn định hơn Hiện tượng cầm máu có vai trò quan trọng đảm bảo máulưu hành trong lòng mạch và cầm máu khi thành mạch bị tổn thương Giaiđoạn này khi xảy ra theo sinh lý bình thường tạo hiện tượng cầm máu, khi bấtthường tạo ra hiện tượng chảy máu hoặc tắc mạch.

1.3.1.1 Co mạch

Ngay sau khi mạch bị tổn thương, mạch máu bị co lại do tính đàn hồicủa thành mạch Co mạch còn được thực hiện nhờ cơ chế thần kinh và thầnkinh-thể dịch Những kích thích gây đau từ nơi tổn thương, những chất trunggian hoá học được giải phóng khi đau gây phản xạ co cơ trơn thành mạch.Đồng thời lúc này tại nơi tổn thương, tiểu cầu bị vỡ ra, giải phóngthromboxan A2 gây co mạch tại chỗ

Ngoài ra, tế bào nội mạc giải phóng angiotensin II, tiểu cầu tiếtThromboxan A2 và các fibrinopeptid được tạo thành trong quá trình hìnhthành fibrin cũng có tác dụng gây co mạch Kết quả là mạch máu co lại, khẩukính thu nhỏ làm cho dòng chảy của máu bớt lại.Tốc độ dòng máu chảu quanơi co mạch bị chậm lại tạo điều kiện cho tiểu cầu kết dính vào lưới sợi fibrin

và collagen vủa tổ chức liên kết dưới nội mạc, do đó tạo điều kiện hoạt hoátiểu cầu và các yếu tố đông máu bằng cơ chế tiếp xúc Nhờ sự có mặt của cácprotein kết dính như v-WF, fibronectin, thrombospondin và nhữngglycoprotein trên bề mặt màng tiểu cầu mà quá trình kết dính tiểu cầu xảy rathuận lợi Hiệu quả co mạch có ý nghĩa trong việc tham gia tạo đinh cầm máu

ban đầu, đặc biệt ở những mao mạch hoặc mạch máu nhỏ Còn nếu ở nhữngmạch máu lớn thì hiệu quả này rất ít Mặt khác các phản xạ thần kinh, chấtAngiotensin II ; sẽ mau chóng bị yếu dần, nếu không có những cơ chế khácnữa thì sẽ không thể nào cầm được máu

Sơ đồ 1.1 Cơ chế cầm máu.

1.3.1.2 Sự hình thành nút tiểu cầu

Khi tiểu cầu tiếp xúc với các tế bào nội mạc bị tổn thương hoặc với cácsợi collagen, hình dạng của tiểu cầu lập tức bị biến đổi: tiểu cầu phồng to lên,hình dạng không đều đặn, bề mặt trở nên xù xì Các protein co của tiểu cầu corất mạnh, giải phóng những hạt chứa yếu tố hoạt động Tiểu cầu trở nên dễkết dính và dính vào các sợi collagen Các tiểu cầu này bài tiết một lượnglớn ADP và thromboxan A2 có tác dụng hoạt hoá các tiểu cầu ở gần,làm cho chúng dính vào các tiểu cầu đã được hoạt hoá lúc đầu, đây gọi là kết

tụ tiểu cầu

Quá trình này lặp di lặp lại nhiều lần và kết quả là tạo ra một nút tiểu cầutại nơi tổn thương và bịt kín chỗ tổn thương làm máu tạm thời ngừng chảy vàcục máu đông ở giai đoạn tiếp theo bổ sung cho nút tiểu cầu để bịt kín vếtthương thành mạch Sự hình thành nút tiểu cầu có vai trò quan trọng trongviệc bịt kín hàng trăm vết rách rất nhỏ của thành mạch xảy ra mỗi ngày

1.3.1.3 Sự hình thành cục máu đông ở nơi bị tổn thương.

Đông máu phát triển trong vòng 15-20 giây nếu tổn thương nặng vàtrong 1-2 phút nếu là tổn thương nhẹ Những chất hoạt hoá do thành mạch bịtổn thương, do tiểu cầu giải phóng ra cùng với các protein của máu khởi độngquá trình đông máu Nếu vết thương không quá rộng trong vòng 3-6 phút cụcmáu đông sẽ bịt kín chỗ tổn thương, sau 20 phút đến 1 giờ cục máu đông colại do tác dụng của tiểu cầu

1.3.1.4 Tan cục máu đông, sự hình thành mô xơ

Sau khi cục máu đông được hình thành, sau 24 đến 48 giờ cục máu đông

bị tan bởi 1 enzym tiêu sợi fibrin, vài giờ sau các nguyên bào xơ sẽ xâm nhậpvào cục máu đông và biến cục máu đông thành mô xơ trong vòng 1-2 tuần Quá trình này có sự tham gia của các yếu tố tăng trưởng của tiểu cầu

1.3.2 Điều hòa quá trình cầm máu

Cơ thể con người luôn có khả năng tự điều chỉnh Quá trình cầm máuthông qua các hoạt động như hoạt hoá tiểu cầu, khởi động các conđường đông máu để tạo ra cục máu đông Tuy nhiên các hoạt động cầmmáu chỉ được phát triển đến một mức nào đó thì buộc phải dừng lại nếukhông sẽ xảy ra những hậu quả không kém phần nghiêm trọng Để đảm bảođược hiện tượng đó phải thông qua một quá trình điều hoà cầm máu Quátrình điều hoà cầm máu nhờ:

-Vai trò của huyết tương

-Vai trò của thành mạch

-Vai trò của các tế bào máu

-Vai trò của quá trình tiêu fibrin

1.4 Sinh lý quá trình đông máu.

Người ta đã tìm ra trong máu và trong các mô có chứa khoảng 50 chất cóảnh hưởng tới quá trình đông máu Các chất kích thích quá trình gây đôngmáu gọi là các chất gây đông máu Các chất lại ức chế quá trình gây đôngmáu gọi là các chất chống đông máu Máu có đông hay không đông là phụthuộc vào sự cân bằng giữa các chất gây đông máu và các chất chống đôngmáu Bình thường máu trong cơ thể không đông là do chất chống đông máuchiếm ưu thế Khi máu, mạch máu bị tổn thương, khi máu lấy ra ngoài cơ thể,các chất gây đông máu được hoạt hoá và trở nên ưu thế, đông máu được thựchiện

 Cơ chế đông máu (các giai đoạn của quá trình đông máu).

Đông máu được diễn ra theo một cơ chế rất phức tạp Đây là một quá

trình hoạt hoá và hoạt động của các enzym với mục đích là tạo ra fibrin.Thông thường người ta chia quá trình đông máu ra làm ba giai đoạn:

- Giai đoạn hình thành phức hợp prothrombinase

- Giai đoạn hình thành thrombin

- Giai đoạn hình thành fibrin

1.4.1 Sự hình thành phức hợp prothrombinase.

Khởi động cho cơ chế đông máu là sự hình thành phức hợpprothrombinase Đây là một cơ chế rất phức tạp (có lẽ là phức tạp nhất ) vàkéo dài nhất của quá trình đông máu Quá trình được xảy ra khi có chấnthương thành mạch và mô, khi có chấn thương máu, khi có sự tiếp xúc củamáu với tế bào nội mạc tổn thương hoặc với sợi collagen của mạch máu, vớicác mô khác ngoài nội mạc hoặc với bất kỳ vật lạ nào

Sự hình thành phức hợp prothrombinase theo hai cơ chế ngoại sinh vànội sinh Cơ chế ngoại sinh xuất hiện nếu có chấn thương thành mạch hoặc

các mô kế cận Cơ chế nội sinh xuất hiện nếu có chấn thương máu hoặc máulấy ra ngoài cơ thể từ lòng mạch Trong cả hai cơ chế nội sinh và ngoại sinh

có một loạt protein huyết tương (đặc biệt là a2-globulin) đóng vai trò rất quantrọng, đó là các yếu tố gây đông máu của huyết tương Hầu hết các yếu tố này

là các enzym ở dạng không hoạt động Khi chuyển thành hoạt động, chúnggây ra các phản ứng hoá sinh liên tiếp nhau của quá trình đông máu Các yếu

tố này được ký hiệu bằng chữ số Lamã để phân biệt với các yếu tố của tiểucầu được ký hiệu bằng chữ số Ảrập

- Sự hình thành phức hợp prothrombinase theo cơ chế ngoại sinh

Mô bị tổn thương giải phóng yếu tố III, phospholipid từ màng tế bào mô Yếu

tố X được hoạt hoá (Xa) nhờ yếu tố III, yếu tố VIIa (yếu tố VII được hoạt hoánhờ yếu tố III), ion Ca++ và phospholipid Sự hình thành phức hợpprothrombinase từ yếu tố Xa có sự tham gia của yếu tố Va (yếu tố V được hoạthoá nhờ thrombin), ion Ca++ và phospholipid Yếu tố Va làm tăng hoạt tínhcủa yếu tố Xa Phospholipid đóng vai trò là chất nền còn ion Ca++ làm cầu nốigiữa các yếu tố Thrombin trong trường hợp này có tác dụng điều hoà

- Sự hình thànhphức hợp prothrombinase theo cơ chế nội sinh.Máu bị chấn thương, máu tiếp xúc với collagen hoặc bề mặt vật lạ thì làmhoạt hoá yếu tố XII và giải phóng phospholipid tiểu cầu Yếu tố XIIa chuyểnyếu tố XI thành yếu tố XIa (có sự tham gia của yếu tố Fletcher và Fitzgerald).Yếu tố XIa chuyển yếu IX thành yếu tố IXa (có sự tham gia của yếu tố tiểucầu) Yếu tố X được hoạt hoá có sự tham gia của yếu tố VIIIa (yếu tố VIIIđược hoạt nhờ thrombin), yếu tố IXa, ion Ca++ và phospholipid Sự hình thànhphức hợp prothrombinase từ yếu tố Xa có sự tham gia của phospholipid, yếu

tố Va(yếu tố V được hoạt hoá nhờ thrombin) và ion Ca++ Sự hình thành phứchợp prothrombinase theo cơ chế nội sinh chậm hơn rất nhiều (1-6 phút) so với

cơ chế ngoại sinh (15 giây)

Prothrombinase được hình thành từ cơ chế nội sinh hoặc ngoại sinh hoặcđồng thời cả hai cơ chế nội sinh và ngoại sinh Điều này chứng tỏ hoạt tínhcủa prothrombinase là phụ thuộc vào sự hoạt hoá của các yếu tố tham gia vàoquá trình này [15].

Bảng 1.1 Các yếu tố đông máu

1.4.2 Sự hình thành thrombin

Prothrombin là a2-globulin, do gan sản xuất, có trọng lượng phân tử

68700, nồng độ trong máu bình thường là 15mg/100ml máu Khi phức hợpprothrombinase hình thành nó sẽ chuyển prothrombin thành thrombin Giaiđoạn này cũng cần sự có mặt của ion Ca++ Sự hình thành thrombin từprothrombin là rất nhanh, được tính bằng vài giây

1.4.3 Sự hình thành fibrin.

Fibrinogen là một protein do gan sản xuất, trọng lượng phân tử 340000,nồng độ trong máu bình thường là 100-700mg/100ml máu Bình thườngfibrinogen rất khó vào dịch kẽ Khi thành mạch tăng tính thấm (mô bị viêm)thì fibrinogen vào dịch kẽ và bị đông lại do các yếu tố gây đông máu cùngvào dịch kẽ

Thrombin sau khi được hình thành đã chuyển fibrinogen thành fibrin đơnphân Các fibrin đơn phân tự trùng hợp thành fibrin ở dạng sợi Một mạnglưới fibrin đã hình thành và được ổn định nhờ yếu tố XIII Giai đoạn này cũng

có sự tham gia của ion Ca++ Các tế bào máu được giữ lại trên lưới fibrin vàtạo nên cục máu đông Chính mạng lưới này dính vào vị trí tổn thương củathành mạch để ngăn cản sự chảy máu

Bản chất của máu đông là hình thành lưới fibrin từ fibrinogen nhờthrombin Chính vì vậy các nhà ngoại khoa đã sử dụng thrombin (dạng tấm, gạchoặc bột ) để cầm máu khi phẫu thuật, đặc biệt là cầm máu các xương xốp

1.4.4 Điều hoà đông máu trong sinh lý

Quá trình đông máu được điều hoà hết sức nghiêm ngặt và chính xác saocho chỉ cho một lượng rất nhỏ nhưng zymogen-tiền đông máu chưa hoạt độngđược chuyển thành dạng hoạt động làm cho nút cầm máu không thểhình thành ở bên ngoài chỗ tổn thương Sự điều hoà này rất quan trọng, vìmỗi 1ml máu có đủ khả năng làm đông toàn bộ fibrinogen trong cơ thể trongvòng 10 đến 15 giây Tinh chất lỏng của máu được duy trì bởi chính dòngmáu chảy, bản thân luồng máu làm giảm đậm độ các chất tham gia vào quátrình đông máu, bởi sự hấp thu các yếu tố đông máu lên các bề mặt và do sự

có mặt của hàng loạt các chất ức chế trong huyết tương Antithrombin, protein

C, protein S và chất ức chế yếu tố tổ chức TFPI (tissue factor pathwayinhibitor) là những chất ức chế quan trọng nhất Ngoài ra người ta còn nói đếnvai trò của serpin trong điều hoà đông máu Một khi thiếu PC và/hoặc PS

dù chỉ là ở mức độ vừa phải, hoặc do một sự đột biến nào đó làm cho yếu

tố V trở nên đề kháng với tác dụng của PC thì đều có thể làm tăng nguy cơhuyết khối tĩnh mạch

Hiện nay người ta thấy rằng ngoại trừ một số trường hợp tất cả các phảnứng xảy ra ở mức độ cần thiết khi các thành phần đông máu tạo ra phức hợpbao gồm chất nền, enzym và đồng yếu tố được gắn vào lớp Phospholipidđược “bung” ra mặt ngoài làm dễ cho các phức hợp thành lập một cách cóhiệu quả hơn Một khi tất cả các thành phần cần thiết được tập hợp lại, chấtnền trở nên bị hoạt hoá bởi hiện tượng tiêu phibrin giới hạn khi đó tạo 1 phứchợp bên trong nó là các enzym và các chất nền của chính nó, vì vậy sản sinh

ra 1 loạt các phức hợp đại phân tử Việc hiểu biết thế nào các phức hợpFVIIIa- FXa và FVa-FXa được thành lập là cơ sở cho sự hiểu biết của chúng

ta về sự tiến triển đông máu sảy ra như thế nào trên in vivo Đồng thời vớiviệc sinh Thrombin dẫn đến sự hoạt hoá tiểu cầu và tạo cục máu đông Fibrin,

các con đường phản hồi âm tính và các chất ức chế đặc hiệu tham gia vào vaitrò điều hoà và kết thúc quá trình đông máu Hiểu biết của chúng ta hiện nay

về đông máu dựa trên cơ sở các kiến thức về động học enzym và những minhhoạ về các tương tác cấu trúc giữa các thành phần

Hơn ba thập kỷ qua, ngoại trừ hai trường hợp (sự hoạt hoá yếu tố IX bởiyếu tố XIa và sự cắt fibrinogen bởi thrombin), các bước hoạt hoá xảy ra trên

sự thành lập các phức hợp đại phân tử có liên quan đến ít nhất 3 protein vàmột màng phospholipid chứa các nhóm có đỉnh tích điện âm Nhiều thông tin

về sự thành lập các phức hợp đại phân tử bắt nguồn từ phép ghi tinh thể đồ Xquang và điện tử (X ray and electron crystallography) và cộng hưởng từ hạtnhân (nuclear magneticresonance) Hình ảnh cấu trúc đã thể hiện rõ qua việc

áp dụng các kỹ thuật lý sinh (biophysical techniques) khác nhau để bổ sungcho những hiểu biết về động học enzym (enzyme kinetics) [19] Các nghiêncứu về cấu trúc vừa được làm sáng tỏ vừa được thông tin bởi các dữ liệu hoásinh và đột biến, các thông tin về đột biến được cung cấp từ quá trình sinhđột biến in vitro và các nghiên cứu di truyền lâm sàng Quá trình đông máutiếp diễn và kết thúc bởi sự tạo nối tiếp các phức hợp đại phân tử: trong phầnnày tập trung vào 3 phức hợp yếu tố hoạt hoá chính cóliên quan đến quá trìnhsinh thrombin, nhất là về cấu trúc và chức năng của chúng Đó là các phứchợp yếu tố mô (TF: tissue factor), yếu tố VII hoạt hoá (FVIIa), phức hợp yếu

tố VIIIa yếu tố IXa và phức hợp yếu tố Va/Xa, các phức hợp này lần lượt hoạthoá các yếu tố IXa và/ hoặc yếu tố Xa, yếu tố Xa và prothrombin

Sơ đồ quan niệm hiện nay về đông máu:

(http://www.varnerlab.org/coagulation/)Các phức hợp đại phân tử ức chế quá trình đông máu Các yếu tố chốngđông có vai trò trong việc ngăn cản sự khởi phát đông máu không thích hợpcũng như điều hoà giảm sinh thrombin ở vị trí tổn thương Yếu tố ức chế conường yếu tố mô (TFPI: tissue factor pathway inhibitor) ức chế phức

hợp khởi đầu, antithrombin (AT) ức chế trực tiếp các serinprotease hoạtđộng, và con đường protein C hoạt hoá ức chế quá trình đông máu bằng cáchbất hoạt các đồng yếu tố V và VIII.

Các phân tử ức chế tác động vào 3 điểm chính của mạng lưới đông máu, đó

là sự ức chế phức hợp khởi phát bởi yếu tố ức chế con đường yếu tố mô(TFPI: tissue factor pathway inhibitor), sự ức chế các serin protease bởi cácthrombin và sự chuyển đổi của các yếu tố FVIIIa và FVa thành các dạng bất hoạt

do con đường protein C hoạt hoá (APC: activated protein C)

1.5 Rối loạn cầm máu ở bệnh nhân xơ gan

1.5.1 Giảm số lượng tiểu cầu

Cường lách là một trong các nguyên nhân làm giảm số lượng tiểu cầu.Khi lách to số lượng bể lách tăng lên rất nhiều, sự tập trung các tế bào máu tạiđây cũng tăng lên

Do sự phá huỷ tế bào máu diễn ra thường xuyên tại lách nên dẫn đếnthiếu máu và đặc biệt thiếu số lượng tiểu cầu Ngoài ra tình trạng tăng áp lựctĩnh mạch cửa, thiếu dinh dưỡng, tình trạng nhiễm độc rượu ở bệnh nhân xơgan cũng là một nguyên nhân làm giảm số lượng tiểu cầu đã được xác định.Tình trạng tổn thương tế bào gan có thể làm mất khả năng tổng hợp cácyếu tố kích thích tạo tiểu cầu (thrombopoietin-TPO) cần thiết cho quá trìnhtrưởng thành và giải phóng tiểu cầu vào máu ngoại vi, đồng thời đời sống tiểucầu giảm đi ở bệnh nhân xơ gan cũng được nhận thấy ở một số công trìnhnghiên cứu

1.5.2 Giảm chất lượng tiểu cầu

Trong cơ chế đông máu đồng thời với giảm số lượng tiểu cầu ở máungoại vi, chất lượng tiểu cầu cũng giảm [10]

Đã có một số công trình nghiên cứu nhận thấy rằng có sự giảm độ tậptrung tiểu cầu ở bệnh nhân xơ gan (Ducan 1997), có thời gian thrombin kéodài và ảnh hưởng của huyết tương đối với tiểu cầu.

1.5.3 Thay đổi cầm máu

Sự bất thường trong cầm máu kỳ đầu biểu hiện bằng thời gian máuchảy kéo dài Thời gian máu chảy kéo dài khi số lượng tiểu cầu giảm dưới75G/l, chức năng tiểu cầu giảm, hoặc yếu tố VII giảm nặng, mặt khác ở bệnhnhân suy gan nặng, lượng fibrinogen trong máu cũng giảm do đó thời gianmáu chảy kéo dài

Giảm ngưng tập tiểu cầu, giảm sự gắn kết tiểu cầu vào thành mạch dẫnđến sự giảm cầm máu ở bệnh nhân xơ gan Ở bệnh nhân xơ gan sức bền thànhmạch giảm cũng là một nguyên nhân gây chảy máu đặc biệt bệnhnhân có tăng áp lực tĩnh mạch cửa Bệnh nhân xơ gan có thể xuất huyết ởnhiều nơi: dưới da, niêm mạc, trong ống tiêu hoá hoặc các tạng khác

1.6 Rối loạn đông máu ở bệnh nhân xơ gan

Gan tổng hợp hầu hết các yếu tố đông máu huyết tương, nhưfibrinogen (yếu tố I), yếu tố V, yếu tố XIII và các yếu tố phụ thuộcvitamin K như prothrombin, yếu tố VII, IX, X, đồng thời gan cũng tổng hợpcác chất ức chế đông máu như anti thrombin III (AT-III), protein C, protein S

và một vài thành phần của hệ tiêu sợi huyết như plasminogen, α antiplasmin

1.6.1 Giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K

Các yếu tố II, VII, IX, X và 2 chất ức chế đông máu là protein C vàprotein S thuộc nhóm các protein phụ thuộc vitamin K Chúng được tổng hợp

ở gan dưới dạng tiền chất và khi nào có mặt của vitamin K thì sự tổng hợp rachúng mới thực sự trọn vẹn [18]

Vitamin K được hấp thu tại màng ruột non khi được hoà tan trong chấtbéo do tác dụng của muối mật, vitamin K hoạt hoá một hệ thống enzym trong

hệ thống lưới nội mô của gan, hệ thống này xúc tác hiện tượng γ carboxyl hoácác gốc glutamin lựa chọn nhất định trong tiền tố đông máu Sự γ carboxylhoá ảnh hưởng đến Ca++ và khả năng gắn phospholipid của prothrombin vàcho phép chúng chuyển đổi thành thrombin khi có các yếu tố V và X Nếuthiếu vitamin K gan tạo ra các protein chưa hoàn chỉnh, không có hoạt tínhđông máu vì chưa bám được vào phospholipid

Do chế độ dinh dưỡng kém ở bệnh nhân xơ gan cùng với sự giảm hấpthu mỡ liên quan đến vấn đề giảm nồng độ muối mật ở ruột non làm giảm hấpthu vitamin K, qua đó có thể làm tăng tình trạng giảm prothrombin trong máu.Tuy nhiên khi có rối loạn đông máu do giảm chức năng gan mà không

do ứ mật hay các yếu tố đường ruột thì điều chỉnh bằng vitamin K sẽ khôngcải thiện được được sự tổng hợp prothrombin do prothrombin chỉ được tổnghợp ở gan

1.6.2 Giảm các yếu tố đông máu không phụ thuộc vitamin K

Gan tổng hợp một số yếu tố đông máu không phụ thuộc vitamin K: yếu

tố V, yếu tố I cũng giảm rõ rệt nhưng không thường xuyên trừ khi có đôngmáu rải rác trong lòng mạch (DIC) Giảm fibrinogen còn do tiêu thụ nhiềuvào quá trình đông máu và tiêu fibrin thứ phát, do đó xét nghiệm lượngfibrinogen trong máu thường giảm có khi dưới 1g/l, mặt khác khi có xuấthuyết tiêu hoá fibrinogen sẽ bị mất nhiều hơn [18]

1.6.3 Tăng tiêu fibrin ở bệnh nhân xơ gan

Tăng tiêu fibrin ở bệnh nhân xơ gan cũng xảy ra do các chấthoạt hoá plasminogen được thanh thải với tốc độ chậm và vì chức năng ganrối loạn

1.7 Xét nghiệm chỉ số INR

INR (Internasional normalized ratio): Chỉ số bình thường hoá quốc tế[17], [18].

Người ta sử dụng tỷ lệ (hoặc thời gian) prothrombin và INR (PT/INR)

để thăm dò toàn bộ yếu tố đông máu ngoại sinh (yếu tố II, V, VII và X) INR là chỉ số bình thường hoá quốc tế, một hệ thống được xây dựng bởi

tổ chức Y tế thế giới và Uỷ ban quốc gia về chứng huyết khối và cầm máu vớinhiệm vụ báo cáo các kết quả kiểm tra sự đông máu, tất cả các kết quả đượctiêu chuẩn hoá bằng việc sử dụng các chỉ số quốc tế cho thuốc thử đông máuthông thường và các thiết bị thống nhất để thực hiện việc kiểm tra Ví dụ mộtngười đang uống thuốc chống đông máu, warfarin có thể có chỉ số INR từ 2-

3 Bất kể phòng thí nghiệm nào kiểm tra PT thì kết quả cần phải như nhau

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Công thức tính cỡ mẫu: n = t2

1-α/2 P.(1-P)/  2 = 1,96 2 *0,6*0,4/0,1 2 = 92.2

n: Cỡ mẫu nghiên cứu n= 94

t: Mức ý nghĩa thống kê, = 0,05 , t(/2) = 1.96

p: là dựa theo nghiên cứu của Trần Văn Hòa có tỷ lệ giảm tỷ lệ prothrombin= 0,6

: mức độ chính xác mong muốn, lấy = 0,1

- Đối tượng nghiên cứu là 94 bệnh nhân được điều trị nội trú tại khoa

Nội bệnh viện XanhPon được chẩn đoán xác định là xơ gan, không phân biệttuổi và giới

- Tiêu chuẩn loại trừ khỏi đối tượng nghiên cứu: có bệnh máu, ung thưgan, đái tháo đường, suy thận, suy tim, bệnh phổi mạn tính, mới truyền máuhoặc chế phẩm của máu trong vòng 1 tuần, dùng corticoid, aspirin trướckhi xét nghiệm máu

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: khoa nội bệnh viện XanhPon

- Thời gian nghiên cứu: năm 2011-2012

2.3 Phương pháp nghiên cứu

- Nghiên cứu hồi cứu

- Phương pháp: nghiên cứu mô tả, thiết kế nghiên cứu cắt ngang

- Phương pháp chọn mẫu: chọn mẫu có chủ đích

2.6 Xử lý số liệu

Số liệu nghiên cứu được xử lý bằng các thuật toán thống kê ứng dụngtrong y học, sử dụng phần mềm SPSS 16.0

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Một số đặc điểm chung

Tổng số bệnh nhân nghiên cứu: 94

Bảng 3.1 đặc điểm tuổi của đối tượng nghiên cứu

Nhận xét: tỉ lệ các nhóm tuổi mắc bệnh với tỉ lệ khác nhau Nhóm tuổi 51-60

gặp nhiều nhất 31.9 % Nhóm tuổi ít gặp hơn cả là <40 tuổi với 10.6%

Bảng 3.2 Đặc điểm giới tính của đối tượng nghiên cứu

Biểu đồ 3.1: Đặc điểm tiền sử bệnh

Nhận xét:

- Số bệnh nhân xơ gan có tiền sử nghiện rượu: 60.6% chiếm tỉ lệ cao nhất

- Số bệnh nhân xơ gan có tiên sử viêm gan virus: 25.5% đứng thứ haivới 24 bệnh nhân

- Chỉ có 7.5% bệnh nhân có tiền sử vừa nghiện rượu vừa bị nhiễm viêmgan virus

- 6.4% bệnh nhân xơ gan có tiền sử không rõ

Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu

- Ở bệnh nhân nam hay gặp các triệu chứng: tuần hoàn bàng hệ(71.3%),gan to(66.3%), vàng da(66.3%); ít gặp tràn dịch màng phổi(3.8%) Ở nữthường gặp cổ chướng (64.3%), lách to(42.9%), tuần hoàn bàng hệ(42.9); ítgặp giãn TMTQ(7.1%), không gặp xuất huyết

Bảng 3.5 Phân loại các mức độ xơ gan theo Child-Pugh