đánh giá hiệu quả điều trị phối hợp terlipressin liều với albumin trong điều trị bệnh nhân xơ gan có hcgt ở khoa tiêu hóa bệnh viện bạch mai

1 Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế Trờng đại học y hà nội NGUYễN QUANG HUY Đánh giá tác dụng của terlipressin trong điều HộI CHứNG GAN THậN ở bệnh nhân xơ gan Luận văn thạc sĩ y học Hà Nội - 2013 2 Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế Trờng đại học y hà nội NGUYễN QUANG HUY Đánh giá tác dụng của terlipressin trong điều HộI CHứNG GAN THậN ở bệnh nhân xơ gan Chuyên ngành: NộI CHUNG sđàa Luận văn thạc sĩ y học Ngời hớng dẫn khoa học: TS.BS.TRN NGC NH Hà Nội - 2013 3 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng gan thận ( HCGT ) là 1 biến chứng khá phổ biến trên bệnh nhân xơ gan giai đoạn cuối. Theo các nghiên cứu trên thế giới khoảng 18% bệnh nhân xơ gan có hội chứng gan thận trong năm đầu và tăng dần trong những năm tiếp theo và lên tới 40% ở năm thứ 5 của bệnh [1].Nguy cơ tử vong của HCGT là rất cao, với HCGT typ I tỷ lệ tử vong lên tới 50% trong vòng 1 tháng và typ II tiên lượng cũng rất kém dù thời gian sống có thể kéo dài hơn [1]. Ở Việt Nam dù chưa có thống kê đầy đủ song với tình trạng lạm dụng bia rượu và nhiễm virut viêm gan cao nên tỷ lệ gặp hội chứng gan thận cũng là rất lớn. Việc quan tâm điều trị HCGT ở Việt Nam là một vấn đề rất cần thiết tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu được công bố về điều trị và tiên lượng về HCGT. Thực tế trên thế gới các nghiên cứu điều trị HCGT đã được thực hiện từ những năm 70 của thế kỷ XX. Biện pháp điều trị rất đa dạng bao gồm cả điều trị nội khoa và ngoại khoa.Điều trị ngoại khoa chủ yếu tạo p đặt Stent cửa - chủ ( TIPS ) làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa do đó làm giảm giãn mạch toàn thân, giảm co mạch thận tăng lưu lượng máu hữu ích đến thận. Ghép gan là phương pháp lý tưởng nhất ở bệnh nhân xơ gan có HCGT[2, 3, 4, 5, 6]. Tuy nhiên đây là 1 kỹ thuật phức tạp cần đội ngũ y tế chuyên sâu với trang thiết bị hiện đại chỉ có thể thực hiện ở các trung tâm y khoa lớn.Ngoài ra còn vấn đề hiến tạng và thải ghép cũng rất phức tạp và rất khó thực hiện. Song song với các nghiên cứu điều trị ngoại khoa các nhà khoa học cũng đồng thời nghiên cứu áp dụng các phương pháp điều trị nội khoa.Các 4 phương pháp điều trị nội khoa cũng phát triển rất nhanh và đa dạng chủ yếu xoay quanh nghiên cứu các thuốc có tác dụng co mạch: Dopamin, Misoprostol, Saralasin, Phentolamin…nhưng hầu hết đều mang lại những kết quả điều trị nghèo nàn [7], [8]. Gần đây các thuốc co mạch nhóm Varopressin đã được nghiên cứu áp dụng trong điều trị HCGT .Varopressin được biết đến là thuốc co mạch hệ thống có tác dụng nhanh và mạnh, có hiệu quả cao cải thiện chức năng thận trong điều trị HCGT nếu không có chống chỉ định.Hơn nữa với bệnh nhân xơ gan giai đoạn cuối có HCGT được điều trị bằng Varopressin có thời gian sống dài hơn chờ ghép gan và tiên lượng tốt hơn sau ghép [9], [10], [11].Đồng đẳng của Varopressin là Terlipressin khắc phục được những nhược điểm của Varopressin: tác dụng co mạch nhanh kéo dài, có ít tác dụng phụ.Tuy nhiên các nghiên cứu về Terlipressin còn chưa đầy đủ và chưa thống nhất về liều lượng áp dụng điều trị HCGT.Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá hiệu quả điều trị phối hợp Terlipressin liều với albumin trong điều trị bệnh nhân xơ gan có HCGT ở khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai” nhằm 2 mục tiêu: 1. Đánh giá hiệu quả điều trị phối hợp Terlipressin liều 3mg/ngày với albumin liều 10g/ ngày trong điều trị bệnh nhân xơ gan có biến chứng HCGT. 2. Đánh giá tác dụng phụ của Terlipressin liều 3mg/ngày. 5 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Xơ gan [12] Trên lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng thường có 2 hội chứng cơ bản là: Hội chứng TALTMC và hội chứng suy chức năng gan. 1.1.1 Hội chứng TALTMC Trường hợp điển hình với ba triệu chứng kinh điển:  Cổ trướng trong xơ gan được thành lập bởi hiện tượng ứ máu quá ngưỡng chịu đựng của thành mạch và thấm vào ổ bụng. Dịch thấm cổ trướng có lượng protein <25g/l và phản ứng Rivalta âm tính. Trên lâm sàng thấy bụng to bè hoặc sệ về phía thấp dưới rốn, rốn mất nếp nhăn có thể lồi lên, đôi khi thấy vết rạn da, gõ đục vùng thấp, dấu hiệu sóng vỗ dương tính…đôi khi có kèm theo tràn dịch màng phổi.  Lách to: Do hậu quả ứ máu dật lùi. Lách to vừa mềm sau đó to tăng dần.  Giãn tĩnh mạch vòng nối cửa- chủ: Trên lâm sàng, khám sẽ phát hiện dược: tuần hoàn bàng hệ, giãn tĩnh mạch hậu môn gây trĩ và chảy máu khi đại tiện; giãn TMTQ. 1.1.2. Hội chứng suy chức năng gan Bình thường gan có nhiều chức năng độc lập hay phối hợp và có khả năng bù trừ tốt. Khi xơ gan ở giai đoạn sớm biểu hiện suy chức năng gan có khi rất kín đáo, chỉ có ở giai đoạn muộn của xơ gan mới có biểu hiện rõ ràng. Các biểu hiện chính sau đây: - Rôí loạn tiêu hóa: Chán ăn, sợ mỡ, có hiện tượng táo bón hoặc ỉa lỏng bất thường, đầy bụng, chướng hơi… - Phù: Lúc đầu kín đáo ở hai chi dưới, sau nặng dần có thể gây phù toàn thân và lúc này thường kèm theo cổ trướng to. 6 - Xuất huyết dưới da và niêm mạc: Biểu hiện như chảy máu cam, chân răng hoặc dưới da từng đốm. ở giai đoạn nặng chảy máu ở các đoạn nối cửa- chủ (vỡ búi giãn tĩnh mạch thực quản, hoặc tĩnh mạch trực tràng). Nguyên nhân của xuất huyết do suy chức năng gan, gan không tổng hợp đủ các yếu tố đông máu (ví dụ Prothrombin, các yếu tố V,VII, IX) do không hấp thu đủ vitamin K gây giảm sức bền thành mạch. Ngoài xuất huyết, còn có hiện tượng nổi sao mạch ở ngực, cổ, vai, lưng, đầu chi …, khi có biểu hiện ở mười đầu ngón tay người ta gọi là “hội chứng bàn tay son”. -Vàng da thường nhẹ (trừ trường hợp xơ gan mật hoặc giai đoạn muộn của xơ gan). Các biểu hiện tăng lên ở các đợt xơ gan tiến triển. -Các rối loạn chuyển hóa gluxit, lipid, protid và các rối loạn nội tiết khác gây nên các triệu chứng sau khi khám và xét nghiệm. Đó là các triệu chứng của giảm glucose máu, suy giảm khỏe và khả năng lao động, giảm trí nhớ, rối loạn chức năng sinh dục. ở giai đoạn muộn khi chức năng gan bị suy giảm nặng nề, các sản phẩm độc trong máu tăng cao tạo ra các dẫn truyền thần kinh giả, bệnh nhân rơi vào tình trạng giảm trí tuệ thần kinh hoặc hôn mê. 1.1.3. Các xét nghiệm cận lâm sàng: -Các xét nghiệm sinh hóa: Điện di protein có albumin máu giảm <40g/l, gama globulin tăng cao, tỷ lệ A/G giảm dưới 1. Các globulin miễn dịch (IgG, IgE, IgM) tăng cao. Cholesterol máu giảm, men phosphatase kiềm tăng, transaminase tăng (nếu có hoại tử tế bào gan),bilirubin tăng. - Các xét nghiệm huyết học: Thiếu máu đẳng sắc. Nếu có XHTH thì sẽ có biểu hiện thiếu máu nhược sắc và giảm tiểu cầu. Tỷ lệ prothrombin giảm. 7 - Siêu âm: Nhu mô gan, bờ gan không đều, kích thước tĩnh mạch cửa lớn hơn bình thường (bình thường từ 0.8- 1cm). Ngoài ra có thể nhìn thấy dịch tự do trong ổ bụng. - Soi ổ bụng và sinh thiết gan: Gan có thể thay đổi màu sắc (hồng hoặc vàng nhạt), mặt ngoài mất tính chất nhẵn bóng từ sần đến mấp mô ; bờ gan sắc mỏng, mật độ chắc. Trong trường hợp cần thiết có thể sinh thiết gan để chẩn đoán xác định. 1.1.4.Nguyên nhân xơ gan  Viêm gan do virus B, C và D.  Nguyên nhân do rượu và lạm dụng rượu. Đây là 2 nguyên nhân gây xơ gan hàng đầu ở Việt Nam cũng như thế giới.  Các nguyên nhân khác: • Nhiễm khuẩn: sán máng, giang mai, HIV. • Các bệnh chuyển hóa và di truyền: do thoái hóa mô không do rượu, bệnh Willson, thiếu hụt alpha 1 – antitripsin, ứ đọng glycogen, gan xơ hóa dạng nang, …. • Xơ gan do tắc mật. • Bệnh tự miễn: viêm gan tự miễn, xơ gan mật tiên phát, viêm đường mật xơ hóa tiên phát. • Bệnh mạch máu: hội chứng Budd – chiari, suy tim. • Xơ gan do thuốc: chống lao nhóm Isoniazid, Methotrexat, Aflatoxin… • Do suy dinh dưỡng, Sarcoidosis, thiếu máu. 8 1.1.5. Phân loại mức độ xơ gan Có nhiều cách phân loại xơ gan nhưng thông dụng nhất hiện nay là phân loại mức độ xơ gan theo Child Pugh của P. Cales 1986: Điểm số Triệu chứng 1 2 3 H/c Não- gan Cổ chướng Bilirubin(Mmol/l) Albumin máu (g/l) Tỉ lệ Prothrombin (%) 0 0 <35 >35 >54 Có ít ít 35- 50 28- 35 44- 54 Rõ Nhiều >50 <28 <44 Tương ứng ChildA: Xơ gan nhẹ; < 6điểm Tương ứng ChildB: Xơ gan TB; 6- 9 điểm Tương ứng ChildC: Xơ gan nặng; > 9 điểm 1.1.6. Chẩn đoán hội chứng gan thận trên bệnh nhân xơ gan và phân loại Hội chứng gan thận (HCGT) là tình trạng suy thận tiến triển - một biến chứng nặng của bệnh gan giai đoạn cuối, gặp chủ yếu ở bệnh nhân xơ gan cổ trướng tiến triển có rối loạn chức năng tuần hoàn nặng, ngoài ra có thể thấy ở suy gan cấp. Theo định nghĩa mới theo hội nghị của Câu lạc bộ cổ trướng Quốc tế năm 2007, HCGT là một hội chứng có thể đảo ngược được, đặc trưng bởi tình trạng suy giảm chức năng thận do sự thay đổi đáng kể chức năng tuần hoàn, hoạt động quá mức của hệ thần kinh giao cảm và hệ renin-angiotensin. Mặc dù là tổn thương chức năng, HCGT lại có tiên lượng rất tồi và điều trị hiệu quả duy nhất là ghép gan [5]. 9 HCGT có 2 typ. HCGT typ I đặc trưng bởi tình trạng suy thận tiến triển nhanh, nghĩa là tăng gấp đôi nồng độ creatinin huyết thanh ban đầu lên mức trên 226μmol/L trong vòng 2 tuần. HCGT typ I có thể xuất hiện tự phát, nhưng thường sau các yếu tố thúc đẩy, đặc biệt là nhiễm trùng dịch cổ trướng. Tiên lượng của HCGT typ I là rất tồi. HCGT typ II là tình trạng suy thận tiến triển ở mức độ trung bình, nồng độ creatinin huyết thanh từ 133 – 226μmol/L, thường tiến triển tự phát nhưng cũng có thể xuất hiện sau các yếu tố thúc đẩy. HCGT typ II điển hình thường kèm cổ trướng dai dẳng. Tiên lượng sống của bệnh nhân HCGT typ II thường ngắn hơn bệnh nhân xơ gan không có suy thận nhưng tốt hơn HCGT typ I. 1.1.6.1.Sinh lý bệnh: HCGT là tình trạng suy thận chức năng, được chứng minh bởi các bằng chứng sau: (1) mô bệnh học nhu mô thận bình thường, (2) có thể lấy thận ở bệnh nhân HCGT ghép tạng, tiến triển bình thường và (3) HCGT có thể đảo ngược sau khi ghép gan [13]. Tình trạng bất thường chức năng thận nói chung và HCGT nói riêng ở bệnh nhân xơ gan là một quá trình diễn biến qua các giai đoạn sau: Giai đoạn 1: giảm bài tiết Natri niệu ở xơ gan còn bù Bất thường chức năng thận xuất hiện đầu tiên ở bệnh nhân xơ gan là giảm khả năng bài tiết Natri, bất thường này xuất hiện trước khi tiến triển có dịch cổ trướng. Trong giai đoạn này, bệnh nhân có sự tưới máu thận, mức lọc cầu thận, cân bằng nước tự do bình thường và còn khả năng đào thải Natri từ chế độ ăn. Tuy nhiên khả năng bài tiết natri đã giảm một cách kín đáo, nghĩa là giảm đáp ứng thải natri niệu khi có tăng đột ngột Natri vào cơ thể (ví dụ sau truyền dung dịch có Natri). Một biểu hiện khác là giảm khả năng thải Natri niệu khi thay đổi tư thế: bài tiết Natri niệu giảm khi đứng thẳng và tăng 10 hơn khi nằm so với người bình thường. Ngoài ra, bệnh nhân xơ gan giai đoạn này còn có tình trạng tăng thể tích plasma, gợi ý tình trạng giữ Natri. Những bất thường này xuất hiện ở bệnh nhân có tăng áp lực tĩnh mạch cửa và sức kháng tuần hoàn ngoại vi thấp, điều này cho thấy có sự liên quan với tình trạng suy giảm chức năng tuần hoàn. Cụm từ xơ gan tiền cổ trướng (preascitic cirrhosis) được dùng cho giai đoạn này của bệnh, mặc dù không có nghiên cứu nào chỉ ra tình trạng sắp hình thành dịch cổ trướng. Khả năng đào thải Natri của thận ở bệnh nhân xơ gan còn bù đang ở mức giới hạn và những bệnh nhân này có thể hình thành cổ trướng khi có yếu tố thúc đẩy tăng lượng Natri vào hoặc suy giảm đào thải Natri niệu. Giai đoạn 2: giữ Natri không có hoạt hóa hệ rennin – angiotensin – aldosterone và hệ thần kinh giao cảm Cùng với sự tiến triển của bệnh, bệnh nhân không thể đào thải lượng Natri nhập vào cơ thể hàng ngày. Natri bị giữ lại sẽ gây giữ nước ở mô kẽ và tích lũy dịch ở trong khoang bụng, hình thành cổ trướng. Bài tiết Natri niệu mặc dù giảm, nhưng thường cao hơn mức 10mEq/ ngày, và ở một số bệnh nhân là khoảng 50 – 90mEq / ngày. Do nguyên nhân chính là mất cân bằng Natri vào – ra nên điều trị dịch cổ trướng ở giai đoạn này có thể chỉ bằng hạn chế Natri trong chế độ ăn. Trong giai đoạn này, sự tưới máu thận, mức lọc cầu thận, khả năng đào thải nước tự do, hoạt độ renin huyết thanh và nồng độ hormon kháng bài niệu huyết thanh vẫn ở mức bình thường và có sự tăng nồng độ các peptid natriuretic (ANP và BNP) và hormon natriuretic trong huyết thanh. Điều này cho thấy có tình trạng suy giảm chức năng tuần hoàn, mặc dù ở mức độ lớn hơn so với giai đoạn xơ gan còn bù không cổ trướng, nhưng vẫn chưa đủ đủ để kích thích hệ thần kinh giao cảm và hệ thống rennin- angiotensin- aldosterone. [...]... nặng, viêm gan cấp trên nền gan xơ (do hoại tử, do rượu, do độc chất hoặc do 13 virus), bệnh nhân trải qua một phẫu thuật lớn hoặc xuất huyết tiêu hóa nặng Bệnh nhân HCGT typ II đặc biệt có nguy cơ xuất hiện HCGT typ I, mặc dù HCGT typ I có thể xuất hiện ở bệnh nhân không có HCGT typ II trước đó Tiên lượng HCGT typ I rất tồi: 80% tử vong trong vòng 1 tuần sau khi khởi phát HCGT Bệnh nhân tử vong trong tình... lâu dài ở nhóm bệnh nhân được điều trị so với không điều trị Bệnh nhân nên được điều trị bằng Terlipressin 0.5 – 2mg cứ mỗi 4 giờ bằng tiêm tĩnh mạch bolus hoặc pha truyền liên tục kết hợp với truyền tĩnh mạch albumin với liều 1g/ kg cân nặng trong ngày đầu và sau đó liều 40g albumin mỗi ngày Terlipressin khởi liều 0.5mg cứ 4 giờ Nếu sau 3 ngày, nồng độ creatinin huyết thanh không giảm, tăng dần liều. .. Ghép gan Ghép gan là điều trị tốt nhất cho HCGT, với tỷ lệ sống sau 3 năm khoảng 70% Ghép làm là điều trị hiệu quả duy nhất đối với HCGT trước khi có các thuốc co mạch và TIPS, và cho đến nay vẫn là điều trị có hiệu quả nhất Khoảng thời gian suy giảm chức năng thận là yếu tố tiên lượng chính của chức năng thận sau ghép gan Vì thế ghép gan nên được cân nhắc là một phần của quá trình điều trị ở bệnh nhân. .. khoảng 20% các bệnh nhân, tuy nhiên điều trị lại thường vẫn hiệu quả, (4) ở hầu hết các bệnh nhân, hạ Natri máu do hòa loãng được cải thiện với điều trị Terlipressin và (5) các tác dụng phụ của điều trị là không phổ biến (5 – 10%) Tuy nhiên tỷ lệ sống lâu dài của bệnh nhân HCGT typ I điều trị Terlipressin vẫn cần phải nghiên cứu thêm vì các nghiên cứu hiện nay (với số lượng bệnh nhân nhỏ) không thấy... để điều trị xuất huyết tiêu hóa trên hoặc vỡ giãn TMTQ Do tác dụng phụ tỷ lệ thuận với liều sử dụng cho nên liều điều trị vasopressin được khuyến cáo là nên dùng liều thấp nhất mà có hiệu quả cao nhất và lại hạn chế tác dụng phụ +Hội chứng gan thận: đã được sử dụng cho tất cả các trường hợp hội chứng gan thận typ I liều 1mg/6 giờ kết hợp truyền albumin human liều 100mg/ngày trong 3 – 5 ngày cho kết quả. .. đa số bệnh nhân xơ gan có nồng độ creatinine lớn hơn 1.5mg/dl có mức lọc cầu thận dưới 30ml/ phút Nếu bệnh nhân có sử dụng lợi tiểu, nồng độ creatinin huyết thanh nên được làm lại sau khi bệnh nhân dừng lợi tiểu vì một số bệnh nhân có thể tăng nhẹ nồng độ creatinin huyết thanh trong quá trình điều trị lợi tiểu do giảm thể tích tuần hoàn Trong khi không có một xét nghiệm cận lâm sàng đặc hiệu sẵn có để... Mục đích điều trị là giảm nồng độ creatinin huyết thanh < 133μmol/L Điều trị đơn thuần terlipressin không được khuyến cáo [13] Điều trị có thể dừng nếu nồng độ creatinin huyết thanh không giảm ít nhất 50% sau 7 ngày sử dụng liều cao Terlipressin hoặc không giảm sau 3 ngày đầu điều trị Ở bệnh nhân có đáp ứng, điều trị kéo dài cho đến khi HCGT được đảo ngược hoặc tối đa 14 ngày [5] Terlipressin có thể... dụng trong nhiều nghiên cứu điều trị hội chứng gan thận Các nghiên cứu hiện nay cho thấy rằng: (1) mặc dù mức lọc cầu thận hiếm khi đạt về mức bình thường, nhưng khoảng thời gian ngắn điều trị bằng Terlipressin cải thiện chức năng thận tới 65% bệnh nhân HCGT typ I; (2) hiệu quả điều trị của Terlipressin được tăng cường bằng truyền albumin; (3) HCGT tái xuất hiện sau khi dừng điều trị ở khoảng 20% các bệnh. .. chứng não – gan Đôi khi bệnh nhân HCGT có thể chỉ suy gan ở mức trung bình, tuy nhiên nhìn chung, bệnh nhân HCGT typ I có mức độ suy gan nặng hơn typ II Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan như bilirubin, albumin, tỷ lệ prothrombin hoặc thang điểm Child Pugh có thể giúp tiên lượng tình trạng xơ gan nhưng lại không giúp tiên lượng được nguy cơ hội chứng gan thận [13] 1.1.5.4.Các yếu tố thúc đẩy HCGT xuất... là một tình trạng thường gặp ở bệnh nhân xơ gan và có thể dẫn đến hoại tử ống thận cấp Mặc dù giảm thể tích tuần hoàn do xuất huyết đường tiêu hóa thường dễ nhận ra, shock nhiễm khuẩn có thể khó phát hiện vì triệu chứng nhiễm trùng ở một số bệnh nhân xơ gan lại rất mờ nhạt Hơn nữa tình trạng giảm huyết áp động mạch lại có thể nhầm là do bệnh gan tiến triển Một số bệnh nhân, vô niệu (do shock nhiễm . khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai nhằm 2 mục tiêu: 1. Đánh giá hiệu quả điều trị phối hợp Terlipressin liều 3mg/ngày với albumin liều 10g/ ngày trong điều trị bệnh nhân xơ gan có biến chứng HCGT. 2 liều lượng áp dụng điều trị HCGT. Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: Đánh giá hiệu quả điều trị phối hợp Terlipressin liều với albumin trong điều trị bệnh nhân xơ gan có HCGT ở khoa. 13 virus), bệnh nhân trải qua một phẫu thuật lớn hoặc xuất huyết tiêu hóa nặng. Bệnh nhân HCGT typ II đặc biệt có nguy cơ xuất hiện HCGT typ I, mặc dù HCGT typ I có thể xuất hiện ở bệnh nhân không có