1.2.2.1.Vasopressin (hay cũn gọi là hormone chống bài niệu – ADH) được tỡm
thấy hầu hết động vật cú vỳ trong đú cú người ; nú được tổng hợp ở vựng dưới đồi và “cất giữ” ở thựy sau tuyến yờn. Phần lớn nú được giải phúng dần dần vào mỏu, một số ớt được giải phúng thẳng vào trong nóo. Vasopressin là hormone chống bài niệu, cú cấu trỳc là một chuỗi peptide, nú cú tỏc dụng tỏi hấp thu cỏc phõn tử trong lũng ống thận. Vasopressin đúng vai trũ quan trọng trong việc lập lại cõn bằng nội mụi, nú điều chỉnh nước, glucose và muối trong mỏu. Vasopressin đó được sử dựng trờn 30 năm ở chõu Âu. ở liều thụng thường nú cú tỏc dụng co mạch tạng, giảm dũng mỏu đến cỏc nhỏnh của hệ cửa và kết quả làm giảm ỏp lực TMC.
- Cấu trỳc: vasopressin ở người là một peptid cú vũng 6 acid amin và một mạch nhỏnh 3 acid amin, phần cũn lại ở vị trớ số 8 là arginin mang điện tớch dương.
- Cú 2 loại receptor tiếp nhận vasopressin:
+ V1a cú ở trờn bề mặt tế bào cơ trơn cú tỏc dụng co mạch. + V1b tăng giải phúng ACTH của tuyến yờn.
+ V2 cú tỏc dụng chống bài niệu giỏn tiếp thụng qua việc gõy tăng tớnh thấm và giảm thu gom nước của tế bào ống thận Thiếu hormon này gõy đỏi thỏo nhạt. Receptor ngoài thận giống V2 cũn giỏn tiếp phúng thớch cỏc yếu tố đụng mỏu: yếu tố VIIIc và yếu tố Willerbrand.
- Dược động học
+ Vasopressin cú thể được tiờm tĩnh mạch, tiờm bắp, và cú thể dựng đường mũi; vasopressin uống hấp thu rất ớt. Thời gian bỏn thải của vasopressin trong mỏu xấp xỉ 20 phỳt, dị húa ở gan- thận theo con đường cắt liờn kết disunfit và cỏc mẩu peptid. Một lượng nhỏ vasopressin được thải trừ nguyờn vẹn ra nước tiểu.
- Chỉ định:
+ Điều trị bệnh đỏi thỏo nhạt: demopressin acetat (DDAVP, 1 – desamino-8-argininvasopressin) là đồng đẳng cú tỏc dụng kộo dài của vasopressin, tỏc dụng lờn V1 rất ớt, tỷ lệ tỏc dụng chống bài niệu/ tăng huyết ỏp lớn hơn vasopressin 4000 lần. Vasopressin và demopressin là lựa chọn điều trị thay thế cho bệnh đỏi thỏo nhạt tuyến yờn. Điều trị demopressin trước khi đi
28
ngủ làm cải thiện chứng tiểu đờm bằng cỏch làm giảm sản xuất nước tiểu đờm.
+ Rối loạn đụng mỏu: demopressin acetat (arginin vasopressin) cũn làm tăng cường hoạt động của yếu tố VIII ở bệnh nhõn hemophilia A thể nhẹ hoặc bệnh Willebrand. Nú cú thể được dựng để chuẩn bị cho những phẫu thuật nhỏ ở bệnh nhõn hemophillia như nhổ răng mà khụng cần truyền bất kỳ một yếu tố động mỏu nào nếu bệnh nhõn đỏp ứng đầy đủ với điều trị. Cú thể sử dụng liều cao xịt mũi cho thấy hiệu quả và khả năng dung nạp tốt.
+ Sử dụng để chẩn đoỏn: dựng làm tột kớch thớch bài tiết hormone tăng trưởng và hormone hướng vỏ thượng thận của tuyến yờn, tiờm bắp 10 đơn vị vasopressin (đối với người lớn) và 0.3 đơn vị/kg (đối với trẻ em); sau đú lấy những mẫu mỏu để định lượng cỏc hormone này.
+ Trong sốc gión mạch: mặc dự liều điều trị vasopressin cho sốc đó được xỏc lập rừ ràng là truyền tĩnh mạch trong khoảng 0.02 -0.1đơn vị/ phỳt, nhưng thời gian truyền chưa rừ ràng.
+ Xuất huyết tiờu húa: truyền liờn tục dung dịch hũa tan của vasopressin với dung mụi là dung dịch natriclorua 0.9% hoặc dung dịch glucose 5% để điều trị xuất huyết tiờu húa trờn hoặc vỡ gión TMTQ. Do tỏc dụng phụ tỷ lệ thuận với liều sử dụng cho nờn liều điều trị vasopressin được khuyến cỏo là nờn dựng liều thấp nhất mà cú hiệu quả cao nhất và lại hạn chế tỏc dụng phụ.
+Hội chứng gan thận: đó được sử dụng cho tất cả cỏc trường hợp hội chứng gan thận typ I liều 1mg/6 giờ kết hợp truyền albumin human liều 100mg/ngày trong 3 – 5 ngày cho kết quả đỏp ứng khỏ tốt với cải thiện chức năng thận xong tỷ lệ sống chưa cao và tỷ lệ gặp tỏc dụng phụ trờn tim mạch khỏ cao.
Trong nghiờn cứu chỳng tụi sẽ sử dụng terlipressin là đồng đẳng của vasopressin (cú tờn thương mại là Glypressin) truyền tĩnh mạch liều thấp liờn tục kết hợp cựng albumin liều 10g/ngày do đú nú cú những ưu điểm hơn varopressin trong điều trị hội chứng gan thận ở bệnh nhõn xơ gan (co mạch mạnh hơn và ớt tỏc dụng phụ hơn), phự hợp với điều kiện kinh tế của người dõn Việt Nam.
- Chống chỉ định • Bệnh nhõn bị co giật, động kinh • Cơn migraine • Suy tim • Hen phế quản • Chứng đau thắt ngực • Huyết khối động mạch vành • Suy thận
• Bướu giỏp đó cú biến chứng tim mạch - Thận trọng và lưu ý khi sử dụng:
• Cần lưu ý khi sử dụng vasopressin đối với người già và trẻ em, họ là những đối tượng nhạy cảm với tỏc dụng của vasopressin.
• Vasopressin nờn được sử dụng trước và sau phẫu thuật đối với những bệnh nhõn bị đa niệu vỡ lượng hormon của họ thấp hơn bỡnh thường. Lượng dịch đưa vào cơ thể cần được theo dừi và kiểm tra chặt chẽ, đặc biệt đối với những bệnh nhõn hụn mờ hoặc bỏn mờ. Điện giải mỏu ở bệnh nhõn trong khi sử dụng vasopressin nờn được theo dừi định kỳ. Những bệnh nhõn điều trị với vasopressin phải được theo dừi để phỏt hiện sớm dấu hiệu ngộ độc nước như là tỡnh trạng ngủ gà, lơ đóng thờ ơ, đau đầu, lẫn lộn, đỏi khú, tăng cõn để ngăn ngừa tỡnh trạngnặng tiếp theo như co giật, hụn mờ và chết.
30
• Đối với phụ nữ mang thai.
• Mặc dự chỉ ở liều vasopressin đầy dủ và thật cần thiết cho tỏc dụng chống bài niệu cú thể khụng gõy co cơ tử cung nhưng cũng cú thể gõy độc hại cho thai nhi và nguy hiểm cho quỏ trỡnh tiếp tục mang thai do đú chỉ sử dụng vasopressin trong trường hợp thật cần thiết.
• Khi sử dụng trong cấp cứu hồi sinh tim phổi, vasopressin cú thể làm giảm dũng mỏu đến tử cung; cho dự vậy người mẹ phải được cứu sống rồi mới nghĩ đến sự sống của thai nhi.
1.2.2.2. Terlipressin (Glypressin)
- Đụi nột giới thiệu về terlipressin:
Terlipressin được Kasafirek và cộng sự tổng hợp ra năm 1966 nhờ từng bước ụxy húa và khử amin vasopressin. Sau đú được cụng bố lần đầu tiờn vào năm 1975 bởi Cort và cộng sự trờn tạp chớ y học chõu Âu [18]. Mói đến năm 1980 terlipressin mới được cấp phộp cho chỉ định đầu tiờn là điều trị XHTH do vỡ gión TMTQ và được phộp lưu hành ở chõu Âu [19].
• Terlipressin là triglycyllycin tổng hợp, đồng đẳng của vasopressin. ở dạng tiền chất nú khụng hoạt động mà phải chuyển thành lypressin, terlipressin chuyển thành lypressin nhờ endo – và expopeptidase ở gan và thận. Terlipressin được thải trừ < 2% qua thận; khoảng 0.25% - 1.27% liều tiờm tĩnh mạch được thải trừ qua nước tiểu ở dạng nguyờn vẹn và 1/10 tổng lượng là lypressin.
Hỡnh 1.1. Cụng thức húa học của vasopressin - lypressin - terlipressin. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Thời gian bỏn thải của terlipressin là 51 – 66 phỳt. Độ thanh thải của terlipressin trong huyết tương là 9ml/ phỳt. ở dạng hoạt động, lypressin bị phõn hủy một nửa thành glycyl sau 4-6 giờ. ở trạng thỏi cõn bằng, nồng độ lớn nhất của lypressin bằng 1/20 của terlipressin và xuất hiện sau khoảng thời gian bỏn thải của terlipressin là 5 phỳt. Lypressin cũn bị khử hoạt tớnh bởi peptidase của mụ. Chuyển húa của lypressin là 6 phỳt. Tỏc dụng phụ của terlipressin trờn huyết ỏp, nhịp tim, trờn da được thụng bỏo là thấp hơn so với vasopressin và khoảng thời gian cầm mỏu của nú lại kộo dài hơn [20, 16, 21].
- Vai trũ và tỏc dụng:
• Tỏc dụng chống bài niệu: terlipressin cú hiệu quả chống bài niệu xấp xỉ 3%
so với vasopressin tự nhiờn, terlipressin khụng cú ảnh hưởng trờn tuần hoàn thận khi thể tớch bỡnh thường, nhưng lại làm tăng tưới mỏu thận khi bệnh nhõn cú giảm thể tớch; tăng thải trừ kali, natri qua nước tiểu; khụng làm thay đổi ỏp lực thẩm thấu trong nước tiểu và ớt khi gõy hạ natri mỏu.
32
• Tỏc dụng trờn tim mạch: terlipressin làm co cơ trơn thành mạch gõy nờn sự co
mạch và giảm dũng mỏu đến cỏc tạng; co cơ trơn thành ruột gõy nờn nhu động ruột; co cơ trơn thành thực quản nờn giỳp tuần hoàn tĩnh mạch thực quản lưu thụng được tốt hơn.
• Tỏc dụng trờn huyết động:
Tăng nhẹ HATĐ và HATT xấp xỉ sau 4 - 6 giờ sử dụng; tăng nhiều hơn ở động mạch thận và động mạch bị xơ vữa. Hiệu quả trờn huyết động của terlipressin đó được kiểm tra. ở bệnh nhõn xơ gan với 2mg terlipressin sẽ làm giảm nhịp tim, giảm chỉ số tim và làm tăng HATB, tăng sức cản mạch hệ thống.
Giảm 25% ỏp lực trong bỳi gión TMTQ (Đó được chứng minh trong một nghiờn cứu ).
Terlipressin làm giảm chờnh ỏp cú ý nghĩa ở tĩnh mạch gión thụng qua việc làm giảm ỏp lực trong lũng tĩnh mạch. Ngoài ra, nú khụng làm thay đổi ỏp lực trong lũng thực quản nhưng lại làm giảm ỏp lực lờn thành thực quản.
Hiệu quả trờn ỏp lực tĩnh mạch cửa terlipressin và Otretide được đỏnh giỏ tương đương với phương phỏp nội soi can thiệp. Teripressin làm giảm ỏp lực tĩnh mạch bắt đầu 2 phỳt; cũn Otretide khụng phải lỳc nào cũng làm thay đổi ỏp lực trong lũng tĩnh mạch cửa.Terlipressin cũn cú tỏc dụng chống lại sức cản tuần hoàn hệ thống làm giảm hoạt húa hệ Renin – angiotensin cầu thận do đú làm tăng lưu lượng mỏu đến thận.
Như vậy terlipressin cú tỏc dụng trờn hội chứng gan thận.
Hỡnh 1.2. Vị trớ tỏc dụng của terlipressin trờn hệ cửa
• Tỏc dụng trờn dạ dày - ruột: cú thể làm tăng nhu động ruột gõy ỉa chảy, ỉa
khụng tự chủ. Dựng terlipressin 1mg cú thể gõy viờm đại tràng do thiếu mỏu. • Tỏc dụng trờn thận: terlipressin cú tỏc dụng chống bài niệu xấp xỉ tương
đương 3% so với vasopressin nội sinh. Tỏc dụng của nú trờn vũng tuần hoàn thận khụng cú ý nghĩa nếu thể tớch huyết động bỡnh thường, nhưng sẽ làm tăng ỏp lực tưới mỏu thận nếu thể tớch mỏu bị giảm [22, 23].
Nếu tiờm tĩnh mạch 200mcg terlipressin sẽ làm tăng thải trừ đỏng kể ion kali và ion natri qua nước tiểu. Terlipressin khụng cú tỏc dụng trờn những chất tạo ỏp lực thẩm thấu mỏu và cả ure mỏu. Tỏc dụng chống bài niệu của
TMTQ gión
TM vành vị
Lỏch Gan
34
terlipressin xuất hiện trong vũng 60 phỳt sau khi tiờm tĩnh mạch, làm tăng ỏp lực thẩm thấu nước tiểu sau hơn 5 giờ.
• Tỏc dụng trờn tử cung: terlipressin làm tăng hoạt động co cơ tử cung khi tiờm
tĩnh mạch với liều từ 0.5 đến 1.0mg. Sự đỏp ứng gión cơ tử cung phụ thuộc vào mỗi cỏ nhõn riờng biệt.
- Chỉ định điều trị:
• Hội chứng gan thận.
• XHTH trờn do vỡ gión TMTQ ở bệnh nhõn xơ gan - TALTMC
Ngoài ra, một số chỉ định khỏc đang được nghiờn cứu: hạ huyết ỏp tư thế, hạ huyết ỏp trong phẫu thuật, chứng đỏi mỏu, chảy mỏu cam, cú thể phối hợp thờm trong điều trị sốc nhiễm khuẩn..
- Chống chỉ định (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
• Hen phế quản. • Tăng huyết ỏp.
• Xơ vữa động mạch tiến triển. • Suy vành.
• Rối loạn nhịp tim. • Suy thận.
• Suy tim.
- Tỏc dụng phụ:
• Tỏc dụng co cơ trơn
• Trờn tim mạch:
Gõy tăng huyết ỏp: với liều thấp (5 – 10Mg) đó nhanh chúng cú tỏc dụng tăng huyết ỏp do co cơ trơn thành mạch. Terlipressin làm tăng 25% huyết ỏp khi nằm, tăng 46% sức cản mạch ngoại biờn, giảm 13% tần số mạch. Trong tột nằm nghiờng, terlipressin làm mất mối liờn quan giữa huyết ỏp và nhịp tim.
Tăng huyết ỏp tõm trương bắt đầu xuất hiện sau 10 phỳt dựng thuốc và đỉnh tỏc dụng là sau 1 giờ tiờm tĩnh mạch terlipressin.
Gõy giảm nhịp tim trong 3 phỳt.
Gõy co thắt mạch vành: terlipressin cú thể gõy những cơn đau thắt ngực do thiếu mỏu cơ tim và nhồi mỏu cơ tim thực sự [24].
• Trờn hụ hấp: khú thở do co thắt cơ trơn phế quản.
• Trờn thần kinh trung ương: co thắt mạch mỏu nóo gõy đau đầu, chúng mặt
• Trờn da: co mạch ngoại biờn và kết quả làm giảm dũng mỏu dưới da gõy nờn
chứng xanh xao hoặc hoại tử da, xuất hiện sau tiờm 5 -10 phỳt, sau xịt mũi 10 – 15 phỳt; đỉnh tỏc dụng là 30 – 45 phỳt, kốm theo cảm giỏc da núng mặc dự sờ da thấy lạnh. Terlipressin cú thể gõy nờn chứng xanh tớm, hoại tử da [25]. • Trờn sinh dục: gõy co cơ trơn tử cung nờn cú thể gõy sảy thai, đẻ non.
• Trờn nội tiết - chuyển húa:
Điện giải mỏu: giảm natri mỏu do hũa loóng và mất qua thận. Cú thể gõy giảm kali mỏu nặng mặc dự vẫn được cung cấp, đặc biệt cú thể xảy ra ở bệnh nhõn xơ gan điều trị với terlipressin trong vỡ gión TMTQ. Phõn tớch nước tiểu cho thấy cú tăng aldosteron và mất kali qua thận. Nồng độ kali mỏu sẽ trở về bỡnh thường sau khi ngừng terlipressin 12 giờ.
Gõy toan chuyển húa Do đú cần kiểm tra tỡnh trạng toan kiềm khi sử dụng terlipressin điều trị XHTH do vỡ gión TMTQ.
• Trờn cơ võn: tiờu cơ võn cú thể xuất hiện đau cơ sau 12 giờ truyền terlipressin,
cỏc đầu chi cú thể tớm bầm và lạnh, men cơ và creatine phosphokinase tăng Nếu ngừng terlipressin, truyền dịch và lợi tiểu cưỡng bức thỡ sau 5 ngày cỏc dấu hiệu cận lõm sàng trở về bỡnh thường, sau 2 tuần mất triệu chứng và dấu hiệu lõm sàng.
36
a.Tỏc dụng điều trị của nhúm varopressin trong hội chứng gan thận bắt đầu được cỏc nhà khoa học đưa vào nghiờn từ những năm 70 của thế kỷ trước.Năm 1970 Octapressin – một dẫn xuất của Varopressin lần đầu tiờn được sử dụng và đưa vào sử dụng điều trị HCGT typ I cho kết quả làm giảm đỏng kể nồng độ creatinin huyết thanh và tăng đỏng kể mức lọc cầu thận.Song cuối cựng tất cả cỏc bệnh nhõn đều tử vong và nhiễm trựng huyết, xuất huyết tiờu húa và suy gan [9, 10, 11].
Ba nghiờn cứu quan trọng của Lenz và cỏc đồng nghiệp đú chứng minh rằng việc sử dụng ngắn hạn của ornipressin dẫn đến sự cải thiện lưu lượng tuần hoàn và tăng đỏng kể mức lọc cầu thận.Trong bài bỏo quan trọng này, 8 bệnh nhõn ban đầu được điều trị trong 15 ngày với ornipressin và albumin. Điều trị được tiếp tục trong 4 bệnh nhõn sau khi cỏc bệnh nhõn khỏc chỉ điều trị ớt hơn 9 ngày với biến chứng từ việc sử dụng ornipressin bao gồm viờm đại tràng thiếu mỏu cục bộ , thiếu mỏu cục bộ lưỡi. Mặc dự một cải thiện đỏng kể nồng độ creatinine huyết thanh đú được quan sỏt trong quỏ trỡnh điều trị, chức năng thận xấu đi khi ngừng điều trị. Trong 4 bệnh nhõn cũn lại , sự cải thiện trong RPF và GFR là quan trọng và cú liờn quan với giảm nồng độ creatinine huyết thanh . Những bệnh nhõn này sau đú đú chết , nhưng khụng tỏi phỏt HCGT đó được quan sỏt[9, 10, 11].
Do tỷ lệ cao cỏc tỏc dụng phụ nghiờm trọng với ornipressin ,cỏc nhà điều tra cũng được sử dụng một chất tương tự vasopressin với ớt tỏc dụng phụ , cụ thể là terlipressin . Trong nghiờn cứu này , 9 bệnh nhõn được điều trị bằng terlipressin và albumin trong 5-15 ngày . Điều này cú liờn quan với giảm đỏng kể nồng độ creatinin huyết thanh và cải thiện huyết ỏp động mạch trung bỡnh . Sự đảo ngược của KIS đú được ghi nhận trong 7 trong số 9 bệnh nhõn , và HCGT khụng tỏi phỏt khi điều trị đú được ngưng . Khụng cú tỏc dụng phụ
thiếu mỏu cục bộ được bỏo cỏo, và theo nghiờn cứu này , terlipressin với albumin là một điều trị an toàn và hiệu quả của HCGT.
Với nghiờn cứu đầu này , terlipressin do đú trở thành tương tự vasopressin được nghiờn cứu nhiều nhất trong HCGT. Khi sử dụng kết hợp với albumin, cải thiện GFR và giảm nồng độ creatinine huyết thanh dưới 1,5 mg / dL xảy ra ở 60-75 % bệnh nhõn với HCGT typ I. Điều này cú thể mất vài ngày, và mặc dự HCGT tỏi phỏt sau khi ngưng điều trị là khụng phổ biến ( <