Bài 1 - Hóa Dược 1 - Đại Cương

Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này

HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG

Dược chính quy năm thứ 3

MỤC TIÊU

2

Trình bày được

+ Phương hướng và triển vọng phát triển Hóa Dược

+ Cấu trúc hóa học, liên quan giữa CT và TD các thuốc

+ Điều chế, kiểm nghiệm các thuốc thông thường

+ Tính chất lý hóa, sử dụng các thuốc trị bệnh

Nhiệm vụ

+ Điều chế và nghiên cứu các chất làm thuốc

+ Kiểm nghiệm và tiêu chuẩn hóa thuốc mới

+ Hướng dẫn sử dụng thuốc

CHƯƠNG TRÌNH HÓA DƯỢC I

3

LÝ THUYẾT

Chương 1: HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG

Chương 2: KHÁNG SINH

Chương 3: THUỐC KHÁNG KÝ SINH TRÙNG

Chương 4: THUỐC SÁT KHUẨN

Chương 5: THUỐC GIẢI ĐỘC

Chương 6: DƯỢC PHẨM PHÓNG XẠ

Chương 7: THUỐC KHÁNG UNG THƯ

Chương 8: THUỐC CẢN QUANG

CHƯƠNG TRÌNH HÓA DƯỢC II

4

LÝ THUYẾT

Chương 9: THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ TIM MẠCH

Chương 10: THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN MÁU VÀ HỆ TẠO MÁU Chương 11: VITAMIN VÀ KHOÁNG CHẤT

Chương 12: THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ TIÊU HÓA

Chương 13: THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ THẦN KINH TW Chương 14: THUỐC TĐ LÊN QUÁ TRÌNH DẪN TRUYỀN TK Chương 15: THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ MIỄN DỊCH

Chương 16: THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ HÔ HẤP

Chương 17: HORMON & THUỐC ĐIỀU CHỈNH RL HORMON

CHƯƠNG TRÌNH HÓA DƯỢC TH

5

THỰC HÀNH

+ Điều chế một số thuốc thông thường

+ Kiểm nghiệm các thuốc điều chế được theo Dược Điển

+ Kiểm nghiệm một số hóa dược khác theo Dược Điển

HÓA DƯỢC & CÁC MÔN HỌC KHÁC

6

• Theo IUPAC, Hóa dược là một ngành khoa học dựa trên nềntảng hóa học để nghiên cứu các vấn đề của các ngành khoahọc sinh học, y học và dược học

• Là môn học nghiệp vụ Dược

• Các môn cơ sở của Hóa Dược

+ Hóa lý, Hóa phân tích, Hóa vô cơ, Hóa hữu cơ+ Vi sinh, Ký sinh, Sinh hóa, Bệnh học

• Là môn cốt lõi (theo phân loại của Bộ GDĐT)

• Là môn cơ sở của:

+ Bào chế+ Kiểm nghiệm

LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN HÓA DƯỢC THẾ GIỚI

7

Thời trung cổ: Là các nhà hóa học

LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN

9

Paraxels

(1493-1541)

Thế kỷ XV-XVI: Paraxels xây dựng học thuyết Y Hóa học

Bằng phương pháp điều trị mới sử dụng chấthóa học, ông được cho là đầu tiên điều trịthành công các loại bệnh như giang mai,gout, phong cùi, và bệnh nhiễm trùng

LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN

10

Thế kỷ XVII – XVIII: Hóa học phát triển khá mạnh

CÁC PHÁT MINH BAN ĐẦU TK IXX

11

Tên

alcaloid

Năm phát minh Tên người phát minh

Năm xác định cấu trúc

Năm tổng hợp

Loại thuốc tìm ra từ mẫu alkaloid thiên

nhiên Morphin 1803 – 1804

LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN

12

Cuối thế kỷ XIX đầu thế kỷ XX

Zinin (1812 – 1880): TẠO ĐƯỢC NITROBENZEN

Gerhard Johannes Paul Domagk (1895 – 1964)TẠO ĐƯỢC PRONTOZIL (NHÓM SULFAMID)

NHÓM THUỐC SULFAMID, HẠ NHIỆT TỪ ANILIN (PARACETAMOL)

LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN

13

Thế chiến I: Công nghiệp dược phát triển ở Đức

Trong và sau thế chiến thứ II: công nghiệp hóa dược pháttriển mạnh ở Mỹ (từ năm 1937 – 1960 tăng 9 lần)

PHÁT TRIỂN HÓA DƯỢC – TỐC ĐỘ NHANH

14

+ Thuốc: nhu cầu của đời sống

+ Nguồn nguyên liệu phong phú: hóa dầu, dược liệu, động

vật…

+ Tiến bộ nhanh trong tổng hợp hóa học

+ Công nghệ lên men nhiều tiến bộ

+ Công nghệ sinh học phân tử

+ Trang thiết bị nhiều đổi mới và thành tựu khoa học

+ Lợi nhuận cao => DƯỢC: NGÀNH KINH TẾ - KỸ THUẬT

NGUỒN NGUYÊN LIỆU HÓA DƯỢC

NGUỒN NGUYÊN LIỆU HÓA DƯỢC

16

Thực vật:

+ Các alkaloid: morphin, papaverin,

cafein, scopolamine, atropine…

+ Camphor, tinh dầu…

HÓA DƯỢC VIỆT NAM

17

Trước 1945: nhập từ Pháp

1945 – 1954: Sản xuất các thuốc thiết yếu cho chiếntranh

Sau 1954: sản xuất thêm các muối vô cơ

Hiện nay: sản xuất đơn giản, một số nguyên liệu từdược liệu

+ Chưa được đầu tư

+ Sản xuất nhỏ, lỗ Trung Quốc, Ấn độ ???

+ Chính phủ đã chú trọng (2007)

PHƯƠNG HƯỚNG VÀ TRIỂN VỌNG NGHIÊN CỨU THUỐC CHỮA BỆNH

18

+ Lý thuyết và thực nghiệm

+ Mối liên quan cấu trúc và các đặc tính lý hóa

+ Mối liên quan giữa cấu trúc – hoạt tính dược lực

CƠ SỞ NGHIÊN CỨU THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH

DƯỢC ĐỘNG HỌC

20Dược động học: Số phận của thuốc trong cơ thể

DƯỢC ĐỘNG HỌC

21

HẤP THU: là quá trình vận chuyển dược chất từ nơi dùng đến

tuần hoàn chung qua các màng sinh học

DƯỢC ĐỘNG HỌC

DƯỢC ĐỘNG HỌC

DƯỢC ĐỘNG HỌC

25

Thay đổi tínhchất lý hóa(phân tử nhỏhơn, dễ tan trong nướchơn…) để dễđào thải rangoài.

CHUYỂN HÓA

DƯỢC ĐỘNG HỌC

26

CHUYỂN HÓA

➢ Đa phần ở gan: liên hợp, red-ox, thủy phân…

+ Một số chất chỉ cho tác dụng sau chuyển hóa:ftalazol, ester erythro

+ Chất chuyển hóa cho tác dụng mạnh hơn: nalidixic > 16 lần

OH-➢ Các chất cảm ứng men gan: ↑ chuyển hóa → ↓ tác dụngthuốc

+ cloramphenicol – rifampicin

+ ketoconazole – thuốc ngừa thai

➢ Các chất ↓ chuyển hóa: ↑ tác dụng của thuốc

+ macrolid và nấm cựa gà (ergotamine)

+ imipenem/cephalosporin và cilastin

Các thuốc có chu trình

RUỘT - GAN pH nước tiểu

DƯỢC ĐỘNG HỌC

TƯƠNG TÁC THUỐC – THUỐC, THUỐC – THỨC ĂN

29

+ Có nhiều tương tác: tương tác vật lý, hóa học, dược lý

+ Các tương tác có thể: tăng tác dụng, giảm tác dụng, tăngđộc tính…

- Các antacid: thường làm giảm

hấp thu thuốc?

- Các vitamin có kim loại?

- Sữa thường có lượng Ca lớn?

- Nước rau quả chứa tannin và

các chất khác?

Tạo phức →Gây tủa

• Uống thuốc với nhiều nước lọc

• Chú ý các thuốc bị thức ăn cản trở hấp thu

SINH DƯỢC HỌC

31

giải phóng dược chất, gây tác dụng điều trị, gồm các giai đoạn:

➢ Giải phóng (Liberation)

➢ Hòa tan (Dissolution)

➢ Hấp thu (Absorption)

2 yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả trị liệu

• Yếu tố dược học: kỹ thuật bào chế

• Yếu tố sinh học: người dùng

LDA

+ Nhóm ảnh hưởng: có thể thay đổi tính chất lý hóa → thay đổi dược động học

Định hướng cho các nhà nghiên cứu

BẢN CHẤT CÁC GỐC MANG NHÓM HOẠT TÍNH

34

Nhóm có hoạt tính gắn vào gốc khác

nhau có thể cho tác dụng khác nhau

Nhóm peroxyd nội là nhóm mang hoạttính diệt KST nhưng phải gắn trong cấutrúc sesquiterpenlacton, tạo nên tác dụngcủa cả phân tử

Nhóm peroxyd nội của ascaridol chưa thểhiện tác dụng trị sốt rét mà có tác dụng trịgiun Nhóm peroxyd nội nằm trong cấu trúcmonoterpen vòng đơn

KHOẢNG CÁCH GIỮA CÁC NHÓM HOẠT ĐỘNG

37

+ Khoảng cách giữa các nhómtạo điều kiện cho tương tác vớicác thụ thể tốt hơn

+ Đảm bảo sự mềm dẻo hay cứng nhắc

CURARISANT

HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)

39

Đồng phân quang học (Optical isomers)

+ Các chất đối quang (Enantiomers): Có Carbon bất đối C *

(+) Chloramphenicol không có tác dụng kháng sinh

Các acid amin, levothyroxine

Ngoại lệ: 1 số chất (-) và (+) có tác dụng như nhau:

camphor…

HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)

40

R(-) Epinephrin: 3 điểm gắn S(+): 2 điểm gắn

HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)

+ Các chất không đối quang: (±)

- Có các đặc tính lý hóa như nhau

- Cấu hình dạng S hay R → tốc độ phản ứng khác nhau

HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)

42

Đồng phân hình học (Geometrical Isomers = Đồng phân cis-trans)+ Có cùng cấu trúc phân tử dạng cis (Z) và trans (E) có tác dụngsinh học khác nhau

+ Dạng trans bền hơn dạng cis

Terpin

HÌNH THỂ PHÂN TỬ (CẤU TRÚC LẬP THỂ)

NHÓM THẾ VÀ CÁC NHÓM CHỨC

44

Các hợp chất hydrocarbon chưa no

+ Có hoạt tính mạnh hơn, phản ứng hóa học tốt hơn HC no

+ Các acid béo chưa no: a oleic, a xidonic

Các hợp chất gắn thêm halogen Tăng hoạt tính, cường độ,

NHÓM THẾ VÀ CÁC NHÓM CHỨC

45

Aldehyd, ceton, carboxyl

+ Aldehyd có khả năng phản ứng cao

+ Carboxyl làm tăng tính tan, thay đổi

+ Thường có trong các thuốc thần

kinh, diệt KST, amib

+ Ester nitrơ và nitric: Giãn mạch

(trinitroglycerin)

- Amin II: hoạt tính cao hơn amin III

- Amin IV: chuyển sang tác dụng phong bế hạch thần kinh

Gốc alkyl

+ Gắn vào hydrocarbon độc (cyanid, arsenic…) làm giảm độc tính+ Nhóm C2H5 tác dụng tốt hơn nhóm CH3 trên hệ TKTW

+ Alkyl hóa các nhóm chức → thay đổi tính chất lý – hóa

+ Số C trong alkyl ảnh hưởng đến tính chất vật lý → ảnh hưởng

sự hấp thu

+ Tác dụng tăng dần đến 6C

NHÓM THẾ VÀ CÁC NHÓM CHỨC

47

Nhóm thiol SH

+ Dễ liên kết và phản ứng hóa học (Red-Ox, liên hợp)

+ Ứng dụng làm thuốc giải độc, kháng khối U

NHÓM THẾ VÀ CÁC NHÓM CHỨC

48

Thay đổi các nhóm gắn vào nhân benzene

+ Thêm alkyl vào benzol: Tăng độc tính, alkyl càng dài → ↑ độctính

+ 2 gốc alkyl → ↓ độc tính

+ Halogen làm tăng độc tính

+ Aldehyd thơm và ceton thơm độc tính cao hơn benzol

+ Carboxyl làm giảm độc tính benzol

+ Amin gắn vào tăng độc tính nhưng có tác dụng hạ nhiệt, giảmđau

Methyl→Methylen→Ethyl→Propyl→Phenyl (các gốc kỵ nước).

➢ Tính acid – kiềm

Ảnh hưởng đến sự hấp thu và thải trừ của thuốc

TÍNH CHẤT LÝ HÓA

HOẠT TÍNH SINH HỌC

50

➢ Khối lượng phân tử

Hydrocarbon khi tăng khối lượng thì giảm độc tính Các polymer tùy thuộc vào khối lượng mà tính chất

lý hóa thay đổi

➢ Sức căng bề mặt

Ảnh hưởng đến độ bám dính phân tử

Các thuốc sát trùng (savon, amoni IV )

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN ĐỊNH LƯỢNG GIỮA CẤU TRÚC – TÁC DỤNG

51

Cấu trúc – tính chất (Structure – Property Relationships = SPR) Tính chất – tác dụng (Property – Activity Relationships = PAR) Cấu trúc – tác dụng (Structure – Activity Relationships = SAR)

Tổng các mối liên quan trên: QSARs

MỤC ĐÍCH NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC – HOẠT TÍNH

➢ Thay đổi tính chất lý hóa

➢ Thu gọn, làm đơn giản hóa cấu trúc để dễ dàng tổng hợp:

cocain → các thuốc tê

CÁC HƯỚNG NGHIÊN CỨU

BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC

CÁC HƯỚNG NGHIÊN CỨU

BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC

CÁC HƯỚNG NGHIÊN CỨU

BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC

55

Tổng hợp các chất có cấu trúc thu gọn hay mở rộng

Chất mẫu Atropin Các thuốc có cấu trúc được thu gọn hay mở rộng

Ester tropinic của acid mandelic (Bớt một nhóm –CH 3 ) Giảm co thắt cơ trơn

Giảm tiết các tuyến

CÁC HƯỚNG NGHIÊN CỨU

BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC

CÁC HƯỚNG NGHIÊN CỨU

BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC

57

➢ Dựa trên các thụ thể sinh học (receptor)

+ R cholinnergic: muscarinic và nicotinic

CÁC HƯỚNG NGHIÊN CỨU

BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC

58

Thuốc Enzym

Cyt P450

Chất chuyển hóa mất tác dụng

Ức chế enzyme → Kéo dài tác dụng của thuốc

➢ Dựa trên chất ức enzyme

+ Angiotensin converting enzyme (ACE): các thuốc hạ huyết áp

+ Ức chế beta-lactamase: tăng tác dụng các kháng sinh betalactamin

+ Ức chế cholinesterase (prostigmin ): acetylcholin bền → là thuốc điều trị tăng nhãn áp, nhược cơ, teo cơ

+ Allopurinol ức chế xanthin oxydase: purin không chuyển thành uric (Goutte)

➢ Sử dụng các phương trình và mô hình toán học:

phương trình Hansch, mô hình toán học Free - Wilson

QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU TẠO THUỐC MỚI

59

Thực nghiệm có định hướng:

+ Morphin → nhân morphinan → xương sống tác

dụng → thuốc

+ Quinin → các thuốc trị sốt rét nhân quinolin

+ Cocain → các thuốc tê

Tổng hợp → sàng lọc → kết luận

Mất thời gian, tốn kém (10000 chất được một chất)

THIẾT KẾ THUỐC

CÁC HƯỚNG NGHIÊN CỨU

BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC

KHÁM PHÁ THUỐC MỚI

61

Các bước trong tìm ra thuốc có thể bao gồm theo trình tự sau:

1 Lựa chọn bệnh lý

2 Lựa chọn mục tiêu thuốc

3 Xác định các phương pháp thử nghiệm sinh học (thử nghiệm

in vivo, invitro, đánh giá giá trị của thử nghiệm )

4 Tìm kiếm chất khởi nguồn (từ nhiều nguồn khác nhau)

5 Phân lập và tinh khiết hóa chất khởi nguồn

6 Xác định cấu trúc chất khởi nguồn (kêt tinh tinh thể nhiễu xạ tia X, NMR )

7 Xác định các mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lý

8 Xác định các nhóm mang hoạt tính sinh học

(pharmacophore)

KHÁM PHÁ THUỐC MỚI

62

9 Nghiên cứu và cải tiến tác động của thuốc lên mục tiêu

10 Cải tiến các tính chất dược động lực học

11 Đăng ký bằng phát minh (patent)

12 Nghiên cứu cớ chế chuyển hóa thuốc

13 Tổng hợp thuốc ở mức độ công nghiệp

14 Thử nghiệm về độc tính, nghiên cứu về bào chếthuốc

15 Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III vàsau khi đưa thuốc ra ngoài thị trường là pha IV)

16 Tiếp thị thuốc.

Tên thông dụng (tên gốc)

Tên thường dùng: tên thường dùng, tên Việt Nam, tên khácTên chung (tên gốc = Generic)

KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM

65

Tên thương mại (tên biệt dược)

→Biệt dược là chế phẩm dược, được bán ra thị trường dưới

nhãn hiệu mẫu mã đăng ký, được luật lệ thương mại bảo hộ(độc quyền)

➢ Tương ứng với tên chung, có thể có nhiều biệt dược nhưngkhông được trùng nhau (tránh giả mạo)

➢ Tên biệt dược thường gợi ý về tác dụng dược lý chính củathuốc

➢ Tên biệt dược có thể gắn liền với hoạt chất chính

Ví dụ: Panadol, thành phần chính là Paracetamol

→Tên trình tòa (tên đăng ký), do nhà sản xuất đặt, có thể đăng

ký bảo hộ độc quyền

➢ Cấu trúc không gian (lập thể)

Công thức phân tử (công thức thô)

Thứ tự các nguyên tử trong công thức:

➢ Vô cơ: cation trước – anion sau (ví dụ: NaCl, Na2SO4)

➢ Hữu cơ: CxHyOzNv…acid tổ hợp, nH2O (ví dụ:

C17H20N2S.HCl.H2O)

Phân tử lượng

Tổng các nguyên tử lượng ghi trong công thức phân tử

Tên chung: Promethazin Hydroclorid

Biệt dược: PHENERGAN, PROMETAN

KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM

68

4 Điều chế

➢ Tổng hợp toàn phần

+ Các phân tử hữu cơ có hoạt tính sinh học

+ Giống các hợp chất thiên nhiên: papaverin, cafein

+ Thay thế các hợp chất tự nhiên: pethidin

➢ Bán tổng hợp: từ các nguyên liệu có sẵn trong thiên nhiên, là con

đường ngắn nhất nghiên cứu tạo thuốc mới và giá thành hạ.

VD: Camphor (không tan trong nước) sulfon hóa → Na camphosulfonat (tan)

➢ Sinh tổng hợp: phương pháp kinh tế nhất, mũi nhọn của thế kỷ XXI

VD: Sản xuất kháng sinh, các corticoid, phương pháp AND tái tổ hợp sản xuất insulin, các interferon.

➢ Chiết xuất và tinh chế

VD: Chiết xuất artemisinin từ Thanh cao hoa vàng, tinh chế NaCl dược dụng từ muối ăn.

KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM

69

5 Đặc tính: tính chất lý – hóa học

➢ Lý tính và các hằng số vật lý

+ Cảm quan: nhân thức bằng các giác quan

+ Độ hòa tan: nước, dung môi hữu cơ…

+ Các hằng số vật lý: tỷ trọng, điểm chảy, điểm sôi, chỉ sốkhúc xạ…

+ Các chỉ số: chỉ số acid, hydroxyl, ester, iod, xà phòng hóa…

➢ Hóa tính

+ Tính chất khung cơ bản: phản ứng xác định nhân

+ Tính chất các nhóm chức: phản ứng đặc trưng, phổ IR, UV+ Tính chất phân tử: phản ứng chung (khung phân tử, nhân)

➢ Xác định độ tinh khiết: theo Dược điển

KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM

71

8 Chỉ định

+ Công dụng: căn cứ vào tác dụng dược lý của thuốc

+ Các bệnh tật được chỉ định dùng (kê toa)

KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM

72

12 Tương tác thuốc – Tương kỵ

+ Tương tác thuốc: xảy ra khi đưa 2 hay nhiều thuốc vào cơthể dẫn tới sự thay đổi tính chất động học hoặc tác dụng dượclực

+ Tương kỵ: Sự thay đổi tính chất lý hóa của thuốc xảy rangoài cơ thể

KHẢO SÁT MỘT SẢN PHẨM

73

15 Bảo quản

➢ Qui định các điều kiện bảo quản

+ Điều kiện bảo quản: ánh sang, không khí, nhiệt độ…+ Quy cách đóng gói

+ Thêm chất bảo quản

➢ Chế độ bảo quản

+ Thuốc không kê đơn

+ Thuốc kê đơn

+ Thuốc độc, thuốc gây nghiện, thướng hướng thần

+ yêu cầu đặc biệt

74