Bài 3 - Hóa Dược 1 - Kháng Sinh Aminosid

Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này

KHÁNG SINH AMINOSID

ĐẠI CƯƠNG

• Aminosid (aminoglycosid) là những heterosid thiên nhiên có cấu tạo bởi sự liên kết giữa một genin có cấu trúc aminocyclitol với nhiều đường (oses) mà ít nhất một oses là ose amin.

Streptomycin (1943)

Gram (-) không nhạy cảm

với penicillin

Trực khuẩn Koch

Phương pháp vi sinh

• Lên men các actinomyces

• Amonosid từ streptomyces có tiếp vị ngữ Mycin,

• Amonosid từ micromonospora có tiếp vị ngữ Micin

➢ Streptomycin có nguồn gốc từ Streptomyces griseus

➢ Gentamicin có nguồn gốc từ Micromonospora purpurea

➢ Sisomicin có nguồn gốc từ Micromonospora inyoensis

Phương pháp bán tổng hợp : Nguyên liệu bán tổng hợp là cácaminosid thiên nhiên như kanamycin (bán tổng hợp raamikacin), sisomicin (bán tổng hợp ra neltimicin)

ĐIỀU CHẾ

Framycetin Spectinomycin

PHÂN LOẠI

Dihydrostrep-Amikacin Dibekacin Arbekacin

Netilmicin

Dactimicin

PHÂN LOẠI

TÍNH CHẤT LÝ HÓA

- Nhiều nhóm -NH2 và –OH

→ phân cực → khó hấp thu bằng đường uống

→ phân cực → khó hấp thu qua dịch não tủy

→ phân cực → bài tiết nhanh qua thận

- Các gốc amin / guanidin

→ tính base → dùng ở dạng muối

- Dạng base: độ tan thay đổi

Dạng muối (chủ yếu là sulfat): tan tốt trong nước → tiêm

- Dung dịch ở pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải chậm trong pH acid → tiệt trùng bằng đun nóng

(riêng với Streptomycin có –CHO → Tiệt trùng bằng siêu lọc)

KIỂM NGHIỆM

• Định tính

- NH2

→ dương tính với thuốc thử ninhydrin (thuốc thử alkaloid);

với acid picric (có điểm chảy xác định)

- ose → thuốc thử dihydroxy -2,7-napthalen/ H2SO4

TLC (sắc ký lớp mỏng) với chất đối chiếu.

• Kiểm tinh khiết

- Kiểm độc tính bất thường (thử trên chuột) → phòng ngừa shock

- pH, năng suất quay cực, tạp chất liên quan

• Định lượng : VSV, HPLC

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

• Nhóm -NH2 trên genin cần thiết cho sự gắn kết với thụ thể

trên ribosom 30S

• Số lượng nhóm amino trong phân tử ảnh hưởng trực tiếp đếnkhả năng tác dụng

• Nhóm –OH: điều chỉnh sự hấp thu của kháng sinh

LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

• VK tiết ra những enzyme thoái hóa aminosid

+ acetyl transferase → -NH2

+ adenylyl transferase & phosphotransferase → -OH

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

PHỔ KHÁNG KHUẨN

Rộng

- VK Gram âm, hiếu khí: đặc biệt VK đường ruột-Enterobacterie

- VK Gram dương, hiếu khí: trực khuẩn, tụ cầu kháng penicillin PRSA

(Penicillin-resistant S.aureus), lậu cầu Neisseria gonorrhoeae

(không tác động trên MRSA)

• Streptomycin: đặc biệt tốt trên Mycobacteria (BH – bacille de Koch: trực khuẩn lao, và BH- bacille de Hanssen: trực khuẩn phong)

• Paramomycin: tác dụng trên đơn bào (protozoa)

- Tác dụng đồng vận: β-lactamin, polypetid, vancomycin, fosfomycin

• Trên tai:

- Ái lực với tb thần kinh:

tiền đình (thuận nghịch), ốc tai (khôngthuận nghịch)

→ Hạn chế dùng cho trẻ em chưa biếtnói, dùng tối đa 5 ngày khi chưa có KSđồ

Netilmicin tương đối ít độc với tai

Chỉ định Aminosid Sử dụng

Toàn thân /cục

bộ

Aminosid-O-4-6 Gentamicin, Tobramycin, Sisomicin, Dibekacin, Neltimicin, Amikacin

IM

Nhiễm trùng tiêu

hóa, tại chỗ

Aminosid-O-4,5 Neomycin

Framycetin Paramomycin, Dihydrostreptomycin

Uống/ dùng ngoài

CHỈ ĐỊNH

➢Chỉ định điều trị: nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm

➢Phối hợp với β – lactam, vancomycin, fosfomycin và quinoloncho hiệu ứng đồng vận với một hoạt phổ rộng

IM

CÁC AMINOSID THÔNG

DỤNG

AMINOSID CÓ GENIN:

STREPTIDIN (STREPTOMYCIN)

• Streptomycin sulfate (-CHO), Dihydrostreptomycin (-CH2OH)

• Streptomycin: Streptomyces spectabilis

• Dihydrostreptomycin: bán tổng hợp

• Phân biệt 2 KS bằng thuốc thử Fehling, Tollens (PƯ tránggương)

HÓA TÍNH

Phản ứng do nhóm streptidin

• Với acid picric cho dẫn xuất picrat có điểm chảy xác định

• Phân tử có tính base mạnh, khi đun với NaOH sẽ phânhủy, giải phóng NH3, làm đổi màu giấy quỳ

• Phản ứng Sakaguchi: tạo màu đỏ với NaOCl và α naphtol

Phản ứng của nhóm aldehyd

• Phản ứng với thuốc thử Felling, thuốc thử Tollens (phảnứng phân biệt giữa streptomycin và dihydrostreptomycin)

STREPTOMYCIN

Hóa tính

Phản ứng do nhóm streptose

• Dưới tác dụng của kiềm, streptose chuyển thành maltol,chất này tạo phức màu tím bền với Fe3+, ứng dụng để địnhtính và định lượng streptomycin

Định lượng: đo quang, VSV

Chỉ định

• Trực khuẩn Gram âm

• E coli, Proteus (nhiễm trùng đường tiểu), Shigella (lị),

Salmonella (thương hàn), Klebsiella (phế trực khuẩn)

• Thuộc danh mục thuốc thiết yếu trị lao (BK) và dịch

GENIN STREPTAMIN (SPECTINOMYCIN)

- Spectinomycin hydrochlorid (Streptomyces spectabilis.)

- Aminosid đơn giản: N,N-dimethyl streptamin + Dẫn chất ose

= 1 liên kết hemicetal + 1 cầu ether

- Chỉ định: tốt với Gonococci → đặc trị lậu

GENIN 2-DEOXY STREPTAMIN

- Liên kết glycosid O-4,6

- Liên kết glycosid O-4,5: độc thận

(neomycin)

GENTAMYCIN CTPT R1 R2 R3 C1 C21H43N5O7 CH3 CH3 H

C1a C19H39N5O7 H H H

C2 C20H41N5O7 H CH3 H

C2a C20H41N5O7 H H CH3

C2b C20H41N5O7 CH3 H H

• Ly trích từ môi trường nuối cấy Micromonospora purprea.

• Thành phần chính bao gồm gentamicin C1, C1a, C2, C2a, C2b.

• Sử dụng trong điều trị là gentamicin C, dạng sulfat

• Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin

• Theo dõi hàm lượng kháng sinh này trong huyết tương Hàm lượng

GENTAMICIN

Genin 2-deoxy streptamin, liên kết glycosid ở

C4, C6

- Phổ tương tự Gentamicin → điều trị các chủng đề kháng

Gentamicin

- Giới hạn trong điều trị các bệnh do trực khuẩn Gram âm

- Dạng bào chế: tiêm, thuốc nhỏ mắt

Genin 2-deoxy streptamin, liên kết glycosid ở

C4, C6

AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

• Aminosid bán tổng hợp ra đời nhằm

– Giảm độc tính của aminosid thiên nhiên (chưa thực hiệnđược)

– Tìm những aminosid kháng lại với các enzym vô hoạt

• Một số dẫn chất bán tổng hợp được đưa vào sử dụng với lợi điểm làm giảm sự đề kháng của vi

khuẩn

26

- Bán tổng hợp từ Kanamycin A.

- Phổ kháng khuẩn: Tương tự Kanamycin và Gentamicin, nhạy với

trực khuẩn mũ xanh (Pseudomonas aeruginosa)

- Hoạt tính cao với các chủng đề kháng các aminosid khác -> quý

- Thay thế Streptomycin điều trị lao, dịch hạch, sốt thỏ (tularemia –

Yersinia tularensis)

Genin 2-deoxy streptamin, liên kết glycosid ở

C4, C6

• Ly trích từ Streptomyces fradiae

• Phổ tương tự Streptomycin, nhưng nhạy hơn với Salmonella

• Độc thận → không dùng toàn thân, chỉ dùng tại chỗ: nhỏ mắt, nhỏ tai, thoa ngoài da (phối hợp corticoid)

• Uống súc miệng chuẩn bị phẫu thuật đường ruột

Genin 2-deoxy streptamin, liên kết glycosid ở

C4, C5

GENIN FORTAMIN

Fortimicin A

- Ly trích từ Micromonospora olivasterospora.

Genin: Diamino-1,4-cyclitol

Ose: Không có –OH

- Phổ kháng khuẩn tương đồng Amikacin

Dactimicin

- Bán tổng hợp

- Ít độc và hiệu quả trên mầm đề kháng

NHẬN ĐỊNH

• Aminosid là những KS quý, phổ rộng, nhất là trên VK Gramâm

• Tuy nhiên còn nhiều độc tính và dễ bị đề kháng

• Sự xuất hiện của cephalosporin thế hệ III, monobactam vàquinolon dễ sử dụng và có hoạt tính trên Pseudomonas đãhạn chế sự phát triển của Aminosid

• Ngược lại sự phối hợp với các chất ức chế enzymtransferase có thể là 1 hướng phát triển mới của aminosid