TỪ DƯỢC ĐỘNG HỌC ĐẾN DƯỢC LỰC HỌC - HIT HARD HIT FAST: TỐI ƯU HÓA SỬ DỤNG KHÁNG SINH DỰA TRÊN PKPD

Công Nghệ Thông Tin, it, phầm mềm, website, web, mobile app, trí tuệ nhân tạo, blockchain, AI, machine learning - Y khoa - Dược - Quản trị kinh doanh Thông số dược lực học của các nhóm kháng sinh Dùng chế độ liều nào Kháng sinh nào? Phụ thuộc thời gian Phụ thuộc nồng độ Từ dược động học đến dược lực học... Pharmacokinetics conc. vs time Conc. Time0 25 0.0 0.4 PKPD effect vs time Time Effect 0 1 0 Pharmacodynamics conc. vs effect 10-3 Conc. (log) Effect 0 6 18 2412 Concentration MIC AUC > MIC AUCMIC t > MIC T>MIC Cmax CmaxMIC Time (h) Từ dược động học đến dược lực học... 3 nhóm kháng sinh: Phụ thuộc thời gian (T>MIC) Phụ thuộc AUCMIC Phụ thuộc cả AUC MIC và peak MIC Chỉ số PKPD chính của kháng sinh Jager NG et al. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2016; 9: 961-979 "HIT HARD HIT FAST”: tối ưu hóa sử dụng kháng sinh dựa trên PKPD Kháng sinh nhóm 1 (theo W.A. Craig, 2000; cập nhật 2002 và 2003) 1. Kháng sinh có tác dụng phụ thuộc thời gian, không có hoặc ít có PAE Thông số PKPD T>MIC Mục tiêu Tối đa thời gian phơi nhiễm với thuốc AB -lactam Thông số PKPD đánh giá hiệu quả của ceftazidim trên Pseudomonas aeruginosa (mô hình nhiễm trùng đùi ở chuột nhắt trắng) Thời gian trên MIC là bao nhiêu ? cefotaxime chuột giảm BC K. pneumoniae nhiễm trùng phổi 100 40 Nhiễm trùng nhje Nhiễm trùng nặng Dữ liệu PKPD của các phân nhóm penicillin, cephalosporin và carbapenem Trên nhiều loại vi khuẩn khác nhau cho cùng hình dạng đường cong khác T > MIC để đạt tác dụng kìm khuẩn (penicill. > carbap.) khác Emax (penicill. < carbap.) Andes Craig Int. J. Antimicrob. Agents 2002, 19: 261-268 Dữ liệu PKPD của các phân nhóm penicillin, cephalosporin và carbapenem ( T>MIC) Andes Craig Pediatr. Infect. Dis. J 1996 Dữ liệu PKPD của -lactam: tương quan giữa T>MIC và tỷ lệ khỏi vi sinh ở bệnh nhi viêm tai giữa Làm cách nào để tối ưu T > MIC ? Time (h) 1. Tăng liều dùng 1 lần? Concentration MIC dosis = 1 Time (h) Concentration Nhưng tạo ra peak cao không cần thiết dosis = 1 dosis = 2 Thêm được... MIC Làm cách nào để tối ưu T > MIC ? 1. Tăng liều dùng 1 lần? 2. Tăng số lần đưa thuốc? Time (h) Concentration MIC Có vẻ logic hơn … Làm cách nào để tối ưu T > MIC ? 2. Tăng số lần đưa thuốc? Làm cách nào để tối ưu T > MIC ? Tăng T>MIC (AUC không đổi) khi chia nhỏ tổng liều 24h 2. Tăng số lần đưa thuốc? Làm cách nào để tối ưu T > MIC ? White AR et al. JAC 2004; 53: Suppl S1, i3-i20. 3. Dạng bào chế giải phóng chậm? Làm cách nào để tối ưu T > MIC ? Ví dụ amoxicillina. clavulanic 1125 mg amox giải phóng tức thì, 875 mg giải phóng chậm + 125 mg a. clavulanic  peak  T>MIC Áp dụng trong sử dụng -lactam Nhiễm trùng hô hấp (kháng sinh đường uống)… Nhiễm trùng nặng (tiêm TM) Tối ưu liều amoxicillin amoxicillin uống (MIC = 1 mgl) T > MIC 40 - 60 0 20 40 60 80 100 0 500 1000 1500 2000 Liều dùng 1 lần T > MIC () 4Xday 3Xday 2Xday 1Xday amoxicillin uống (MIC = 1 mgl) T > MIC 40 - 60 0 20 40 60 80 100 0 500 1000 1500 2000 Liều dùng 1 lần T > MIC () 4Xday 3Xday 2Xday 1Xday Chế độ liều hợp lý = 500 mg 3-4 lầnngày hoặc 1000 mg 2 lầnngày Tối ưu liều amoxicillin cefuroxim uống (MIC = 1 mgl) Liều dùng 1 lần T > MIC () 0 20 40 60 80 100 0 125 250 375 500 4Xday 2Xday 1Xday 3Xday T > MIC 40 - 60 Tối ưu liều cefuroxim cefuroxim uống (MIC = 1 mgl) Liều dùng 1 lần T > MIC () 0 20 40 60 80 100 0 125 250 375 500 4Xday 2Xday 1Xday 3Xday T > MIC 40 - 60 Chế độ liều hợp lý: 125 mg x 4 lầnngày hoặc 250 mg x 3 lầnngày hoặc 500 mg x 2 lầnngày Tối ưu liều cefuroxim Kháng sinh beta-lactam uống và S. pneumoniae Giá trị MIC tối đa  2 mgl với chế độ liều phù hợp, tối đa 3 lầnngày và với tổng liều 3 g với amoxicillin 1-1.5 g với cefuroxim axetil Điểm gãy PKPD cho - lactam đường uống: MIC < 2 mgl Áp dụng trong sử dụng -lactam Nhiễm trùng hô hấp (kháng sinh đường uống)… Nhiễm trùng nặng (tiêm TM) Dược động học của -lactam tiêm TM time serum concentration for (hours) 0.5 g 1 g 2 g 2 25 50 100 4 12.5 25 50 6 6 12 25 8 3 6 12 10 1.5 3 6 12 0.75 1.5 3 Single administration unique; half-life 2h ; Vd = 0.2 lkg time serum concentration for (hours) 0.5 g 1 g 2 g 2 25 50 100 4 12.5 25 50 6 6 12 25 8 3 6 12 10 1.5 3 6 12 0.75 1.5 3 Single administration unique; half-life 2h ; Vd = 0.2 lkg Chọn mức liều nào? Dược động học của -lactam tiêm TM Tối ưu hóa việc sử dụng -lactam tiêm tĩnh mạch trong điều trị các vi khuẩn « khó » 2 g mỗi12 h T > MIC = 100 nếu MIC  3 mgL 2 g mỗi 8 h T > MIC = 100 nếu MIC  12 mgL Tăn số lần đưa thuốc là cách dùng beta-lactam tốt nhất trong điều trị các nhiễm trùng nặng... Điểm gãy PKPD cho kháng sinh - lactams tiêm TM: MIC < 8 μgml Liệu có thể làm tốt hơn nữa không? 4. Truyền tĩnh mạch liên tục Time (h) Concentration MIC Nồng độ luôn trên MIC Truyền TM liên tục: liệu có phải là giải pháp? Có: Tối ưu hóa cách dùng thuốc Cho phép đạt nồng độ cao kháng sinh 20 đến 40 mgL Nhưng cần thận trọng … Độ ổn định của kháng sinh – Vòng beta-lactam dễ bị phá vỡ …  nhiệt độ Tương kỵ với các thuốc khác Nhưng, trở ngại lớn nhất: bền vững về hóa học Phân tử KS beta-lactam không bền Mất tác dụng Độ ổn định của các KS beta-lactam trong dung dịch Giải pháp thay thế cho truyền tĩnh mạch liên tục?  Intermittent injection: truyền TM trong 30 min-1h  Prolonged infusion: truyền TM trong 3-4h, thông thường = 50 thời gian giữa 2 lần đưa thuốc  Continous infusion: truyền TM dài trên 24 h, với tốc độ truyền hằng định, sau khi dùng 1 liều nạp ban đầu Drusano G et al. CID 2003; 36 (Suppl 1): S42-50. Meropenem 1g Meropenem 2 g Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm Kéo dài thời gian truyền với meropenem (mô phỏng in vitro) 1g q8h truyền TM 1 h 0,5g q6h truyền TM 3 h Wang D. IJAA 2009; 33: 290-291 Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm Kéo dài thời gian truyền với meropenem (kết quả in vivo) Kuti JL and Nicolau DP. J Crit Care; 25: 155-156 Bệnh viện Hartford Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm Kéo dài thời gian truyền với meropenem (chiến lược dùng trong bệnh viện) Hiệu quả trên lâm sàng: truyền tĩnh mạch liên tục so với truyền tĩnh mạch quãng ngắntiêm tĩnh mạch Phù hợp với BN nặng, vi khuẩn có MIC cao Robert JA et al. IJAA 2007; 30: 11-18 Kháng sinh nhóm 2 (theo W.A. Craig, 2000; cập nhật 2002 và 2003) 2. Kháng sinh có tác dụng phụ thuộc thời gian, ít hoặc không chịu ảnh hưởng của nồng độ, có PAE Thông số PKPD AUCMIC Mục tiêu Tối ưu hóa tổng lượng kháng sinh AB glycopeptid tetracyclin macrolid streptogramin oxazolidinone Kháng sinh nhóm 3 (theo W.A. Craig, 2000; cập nhật 2002 and 2003) 3. Kháng sinh diệt khuẩn có tác dụng phụ thuộc nồng độ và có PAE Thôn...

Jager NG et al Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 9: 961-979

"HIT HARD & HIT FAST”: tối ưu hóa sử dụngkháng sinhdựa trên PK/PD

Kháng sinh nhóm # 1

(theo W.A Craig, 2000; cập nhật 2002 và 2003)

1.Kháng sinh có tác dụng phụ thuộc thời gian, không có hoặc ít có PAE

Thông số PK/PD đánh giá hiệu quả của

ceftazidim trên Pseudomonas aeruginosa

(mô hình nhiễm trùng đùi ở chuột nhắt trắng)

Thời gian trên MIC là bao nhiêu ?

Dữ liệu PK/PD của các phân nhóm penicillin,

Dữ liệu PK/PD của các phân nhóm penicillin, cephalosporin và carbapenem (% T>MIC)

Andes & Craig Pediatr Infect Dis J 1996

Dữ liệu PK/PD của -lactam: tương quan giữa T>MIC

và tỷ lệ khỏi vi sinh ở bệnh nhi viêm tai giữa

Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?

2 Tăng số lần đưa thuốc?

2 Tăng số lần đưa thuốc?

Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?

Tăng T>MIC (AUC không đổi) khi chia nhỏ tổng liều 24h

2 Tăng số lần đưa thuốc?

Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?

White AR et al JAC 2004; 53: Suppl S1, i3-i20.

Áp dụng trong sử dụng -lactam

• Nhiễm trùng hô hấp (kháng sinh đường uống)…

• Nhiễm trùng nặng (tiêm TM)

Tối ưu liều amoxicillin

amoxicillin uống (MIC = 1 mg/l)

amoxicillin uống (MIC = 1 mg/l)

500 mg 3-4 lần/ngày hoặc 1000 mg 2 lần/ngày

Tối ưu liều amoxicillin

cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l)

cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l)

Chế độ liều hợp lý: 125 mg x 4 lần/ngày hoặc 250 mg x 3 lần/ngày hoặc 500 mg x 2 lần/ngày

Tối ưu liều cefuroxim

Kháng sinh beta-lactam uống và S pneumoniae

Giá trị MIC tối đa  2 mg/l với chế độ liều phù hợp, tối đa 3 lần/ngày và với tổng liều

* 3 g với amoxicillin

* 1-1.5 g với cefuroxim axetil

uống: MIC < 2 mg/l

Áp dụng trong sử dụng -lactam

• Nhiễm trùng hô hấp (kháng sinh đường uống)…

• Nhiễm trùng nặng (tiêm TM)

Dược động học của -lactam tiêm TM

time serum concentration for

Tối ưu hóa việc sử dụng -lactam tiêm tĩnh mạch

trong điều trị các vi khuẩn « khó »

nếu MIC  3 mg/L !

nếu MIC  12 mg/L

Tăn số lần đưa thuốc là cách dùng beta-lactam tốt nhất trong điều trị các nhiễm trùng nặng

-lactams tiêm TM: MIC < 8 µg/ml

Liệu có thể làm tốt hơn nữa không?

Truyền TM liên tục: liệu có phải là giải pháp?Có:

• Tối ưu hóa cách dùng thuốc

• Cho phép đạt nồng độ cao kháng sinh 20 đến 40 mg/L

Nhưng, trở ngại lớn nhất: bền vững về hóa họcPhân tử KS beta-lactam không bền

Mất tác dụng

Độ ổn định của các KS beta-lactam trong dung dịch

Giải pháp thay thế cho truyền tĩnh mạch liên tục?

 Intermittent injection: truyền TM trong 30 min-1h

 Prolonged infusion: truyền TM trong 3-4h, thông thường = 50% thời gian giữa 2 lần đưa thuốc

 Continous infusion: truyền TM dài trên 24 h, với tốc độ truyền hằng định, sau khi dùng 1 liều nạp ban đầu

Drusano G et al CID 2003; 36 (Suppl 1): S42-50.

Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm

Kéo dài thời gian truyền với meropenem (mô phỏng in vitro)

1g q8h truyền TM 1 h 0,5g q6h truyền TM 3 h

Wang D IJAA 2009; 33: 290-291

Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm

Kéo dài thời gian truyền với meropenem (kết quả in vivo)

Kuti JL and Nicolau DP J Crit Care; 25: 155-156

Bệnh viện Hartford

Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm

Kéo dài thời gian truyền với meropenem (chiến lược dùng trong bệnh viện)

Hiệu quả trên lâm sàng: truyền tĩnh mạch liên tục so với truyền tĩnh mạch quãng ngắn/tiêm tĩnh mạch

Phù hợp với BN nặng, vi khuẩn có MIC cao

Robert JA et al IJAA 2007; 30: 11-18

Kháng sinh nhóm # 2

(theo W.A Craig, 2000; cập nhật 2002 và 2003)

2.Kháng sinh có tác dụng phụ thuộc thời gian, ít hoặc không chịu ảnh hưởng của nồng độ, có

Kháng sinh nhóm # 3

(theo W.A Craig, 2000; cập nhật 2002 and 2003)

3.Kháng sinh diệt khuẩn có tác dụng phụ thuộc

Craig WA, Ebert SC Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70. Kháng sinh aminoglycosid: in vitro time-kill curves

Tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và nồng độ

Vogelman et al J Infect Dis 1988 157:287–298

delay before regrowth

Kháng sinh aminoglycosid: tác dụng hậu kháng sinh

Kháng sinh aminoglycosid: thông số PK/PD

Mô hình nhiễm trùng đùi ở chuột giảm bạch cầu với P aeruginosa(MIC=4 mg/L) và S marcescens (MIC=8 mg/L): tác dụng của amikacin

Amikacin trên trực khuẩn Gram âm: tỷ lệ đạt đích PK/PD

Craig et al IDSA, 2006.

Kìm khuẩn và giảm 1 log CFU

Kháng sinh aminoglycosid: thông số PK/PD

Kìm khuẩn và giảm 1 log CFU

Kháng sinh aminoglycosid: thông số PK/PD trên bệnh nhân

Tương quan giữa hiệu quả điều trị của aminoglycosid trên bệnh nhân nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm với Cpeak/MIC

Peak/MIC > 8 với chế độ liều 3 lần/ngày

Moore RD, Lietman PS, Smith CR JID 1987;155:93-99.

Kháng sinh aminoglycosid: thông số PK/PD trên bệnh nhân

Tương quan giữa khả năng cắt sốt ngày thứ 5, 7 và 9 khi điều trị viêm phổi bệnh viện do vi khuẩn Gram âm bằng aminoglycosid

với chỉ số AUC/MIC

Kashuba AD et al AAC 1999;43:623-629.

Aminoglycosid: hãy tạo ra peak!

Aminoglycosid: hãy tạo ra peak!

Aminoglycosid: hãy tạo ra peak!

Aminoglycosid: liều nào cho MIC nào?

Aminoglycosid: liều nào cho MIC nào?

Tối ưu hóa sử dụng aminoglycosid

Không nên điều trị với các chủng vi khuẩn có MIC

•> 2 µg/ml với aminosid có liều tối đa 24 h là 6 mg/kg

•> 4 µg/ml với aminosid có liều tối đa 24 h là 15 mg/kg

Điểm dãy PK/PD cho AG

• Genta, Nelti, Tobra : 2 µg / ml• Amika/Isépa : 4 µg / ml

Kháng sinh nhóm # 3

(theo W.A Craig, 2000; cập nhật 2002 and 2003)

3.Kháng sinh diệt khuẩn có tác dụng phụ thuộc

Craig WA, Ebert SC Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70. Kháng sinh quinolon: in vitro time-kill curves

Tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và nồng độ

Kháng sinh quinolon: thông số PK/PD

Mô hình nhiễm trùng đùi ở chuột giảm bạch cầu với Streptococcus

Fluoroquinolon: hãy tạo ra cả peak và AUC!

MIC data: J Verhaegen et al., 2001

PK/PD CỦA FLUOROQUINOLON

NGHIÊN CỨU TRÊN ĐỘNG VẬT: ảnh hưởng của chức năng miễn dịch và chủng vi khuẩn

PK/PD CỦA FLUOROQUINOLON

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

trong dự đoán thất bại điều trị viêm phổi bệnh viện

AUC/MIC cần đạt 30-40 để đạt hiệu quả điều trị, AUC/MIC cần > 100 để đạt hiệu quả điệt khuẩn nhanh và giảm kháng thuốc

PK/PD DỰ ĐOÁN HIỆU QUẢ CỦA FQ TRÊN S PNEUMONIAE

Wispelmey B, Schafer KR Expert Rev Anti Inffect Ther 2010; 8: 1259-1271

TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU: LIÊN QUAN VỚI MIC

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU CIPROFLOXACIN

TĂNG LIỀU, ÁP DỤNG VỚI CIPROFLOXACIN

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU CIPROFLOXACIN

Xác suất đạt PK/PD mục tiêu với các chế độ liều ciprofloxacin khác nhau (mô phỏng Monte Carlo trên 102 bệnh nhân ICU)

Khachman D et al, J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1798-1809

CIPROFLOXACIN: chế độ liều do FDA phê duyệt

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU CIPROFLOXACIN

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

Graninger W, Zeitlinger M, Chemotherapy 2004; 50 (Suppl 1): 16-21Chien SC et al Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 885-888

Tăng liều giúp tăng Cmax và AUC của levofloxacin (dữ liệu trên người tình

nguyện khỏe mạnh)

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

Dunbar LM et al Clin Infect Dis 2003; 37: 752-760

Hiệu quả tương đương giữa 2

Giãn phế quảnĐợt cấp COPD

CAP nặng nhập ICU

LEVOFLOXACIN: chế độ liều ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường do FDA phê duyệt

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU: TĂNG t1/2

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU CIPROFLOXACIN

TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU: TĂNG t1/2

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU CIPROFLOXACIN

thuốc ít tích lũy

 không cần thiết hiệu chỉnh liều cho phần lớn bệnh nhân suy thận

Pea F et al, J Antimicrob Chemother 2006; 58: 380-386.

TĂNG LIỀU VÀ HIỆU CHỈNH THEO CHỨC NĂNG THẬN: ÁP DỤNG VỚI LEVOFLOXACIN

PK/PD TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

Thanh thải của levofloxacin tỷ lệ với thanh thải creatinin: kết quả trên 20 BN ICU dùng LVX 500 mg IV trong 30 phút

Tayab ZR et al, Int J Clin Pharmacol Ther 2006; 44: 262-269

DƯỢC ĐỘNG HỌC SO SÁNH 3 KHÁNG SINH QUINOLON

CIPROFLOXACIN: chế độ liều do FDA phê duyệt cho bệnh nhân suy thận

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU CIPROFLOXACIN

PK/PD: tóm tắt

1.Với mỗi kháng sinh, áp dụng PK/PD để lựa chọn hợp lý

•Chế độ liều

•Liều dùng 24 h

2.Hiệu chỉnh liều theo mức độ nhạy cảm của VK gây bệnh, •Dựa vào giá trị MIC trên từng cá thể

•Dựa vào kết quả dịch tễ kháng thuốc tại bệnh viện

PK/PD : từ hiện tại đến tương lai

Chuẩn bị cho tương lai:

Áp dụng để giảm thiểu và dự phòng kháng thuốc?

Hiện tại: áp dụng PK/PD để tối ưu hóa hiệu quả điều trị