Nguyễn lan hương phân tích dược động học quần thể và mô phỏng pkpd của vancomycin trên bệnh nhân nhi điều trị tại khoa điều trị tích cực nội, bệnh viện nhi trung ương luận văn thạc sĩ dược học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN LAN HƯƠNG PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ VÀ MÔ PHỎNG PK/PD CỦA VANCOMYCIN TRÊN BỆNH NHÂN NHI ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC NỘI, BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN LAN HƯƠNG PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ VÀ MÔ PHỎNG PK/PD CỦA VANCOMYCIN TRÊN BỆNH NHÂN NHI ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC NỘI, BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thị Hồng Hà PGS TS Vũ Đình Hoà HÀ NỘI 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ kính trọng lịng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Vũ Đình Hồ – Phó Giám đốc trung tâm DI&ADR Quốc Gia TS Nguyễn Thị Hồng Hà – Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Nhi Trung ương người trực tiếp hướng dẫn, bảo tơi tận tình q trình thực hồn thành luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương, lãnh đạo Khoa Dược, Khoa Hồi sức tích cực nội tập thể lãnh đạo khoa bác sĩ, điều dưỡng, học viên Khoa Điều trị tích cực nội, Khoa Hóa sinh tạo điều kiện tốt cho tơi q trình thu thập số liệu cho đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Hoàng Anh, Giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, ThS Phạm Thu Hà – Phó trưởng khoa Dược, Bệnh viện Nhi Trung ương quan tâm, định hướng, giúp đỡ từ ngày thực đề tài suốt q trình nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn ThS DS Nguyễn Hoàng Anh, DS Trần Nhật Minh – Dược sĩ lâm sàng, Khoa Dược, Bệnh viện Nhi Trung ương, DS Nguyễn Trần Nam Tiến, DS Nguyễn Thị Cúc, SV Trần Thị Hạnh Nguyên nhiệt tình tham gia, hỗ trợ, đóng góp ý kiến giúp tơi hồn thành luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội toàn thể cán làm việc Trung tâm DI & ADR Quốc gia Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình bạn bè tơi, người ln bên động viên giúp đỡ công việc sống Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 06 tháng 04 năm 2023 Học viên Nguyễn Lan Hương MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đặc điểm chung vancomycin 1.1.1 Đặc điểm dược động học vancomycin 1.1.2 Đặc điểm dược lực học vancomycin 1.1.3 Đặc điểm mối tương quan dược động học/dược lực học vancomycin 1.2 Đặc điểm dược động học vancomycin bệnh nhân nhi điều trị hồi sức tích cực 1.2.1 Thay đổi dược động học liên quan đến đặc điểm sinh lý trẻ 1.2.2 Thay đổi dược động học bệnh nhân nhi hồi sức tích cực 10 1.3 Tối ưu chế độ liều vancomycin bệnh nhân nhi điều trị hồi sức tích cực 12 1.3.1 Tiếp cận theo phương pháp cá thể 12 1.3.2 Tiếp cận theo phương pháp quần thể 14 1.3.3 Các nghiên cứu dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân nhi 16 1.4 Một số nghiên cứu đặc điểm dược động học TDM vancomycin bệnh nhân nhi Việt Nam .20 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Đối tượng nghiên cứu .22 2.2 Phương pháp nghiên cứu 22 2.2.1 Phân tích dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân nhi khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương 22 2.2.2 Mơ khả đạt đích PK/PD 29 2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 30 2.3.1 Mục tiêu 1: Phân tích dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân nhi khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương 30 2.3.2 Mục tiêu 2: Mô PK/PD vancomycin bệnh nhân nhi khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương 31 2.4 Một số quy ước sử dụng nghiên cứu 31 2.5 Xử lý liệu 32 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 Đặc điểm bệnh nhân kết định lượng nồng độ thuốc máu 33 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 33 3.1.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin kết định lượng nồng độ thuốc máu 35 3.2 Phân tích dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân nhi khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương .37 3.2.1 Xây dựng mơ hình dược động học cấu trúc 37 3.2.2 Khớp mơ hình thống kê mơ tả sai số dự đốn 37 3.2.3 Mơ hình dược động học 38 3.2.4 Xây dựng mơ hình có yếu tố dự đoán 40 3.2.5 Thẩm định mơ hình 43 3.3 Mô PK/PD vancomycin bệnh nhân nhi khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương 45 3.3.1 Mơ khả đạt đích AUC24h ≥ 400 mg.h/L 45 3.3.2 Mô khả AUC24h < 800 mg.h/L 46 3.3.3 Mô khả Ctroughss < 20 mg/L 48 CHƯƠNG BÀN LUẬN 50 4.1 Bàn luận vấn đề nghiên cứu phương pháp nghiên cứu 50 4.1.1 Vấn đề nghiên cứu 50 4.1.2 Phương pháp nghiên cứu 51 4.2 Bàn luận kết phân tích dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân nhi điều trị khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương 52 4.2.1 Về đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 52 4.2.2 Mơ hình dược động học cấu trúc 53 4.2.3 Bàn luận mơ hình dược động học cuối 54 4.3 Bàn luận kết mô khả đạt đích PK/PD 58 4.3.1 Khả đạt đích AUC24h ≥ 400 mg.h/L 58 4.3.2 Khả AUC24h < 800 mg.h/L 59 4.3.3 Khả Ctroughss < 20 mg/L 59 4.4 Những ưu điểm hạn chế nghiên cứu 60 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT -2LL - Log likelihood AIC Điểm Akaike nformation criterion ARC Augmented Renal Clearance – Tăng thải thận ASHP American Society of Health – System Pharmacists – Hiệp hội Dược sĩ Bệnh viện Hoa Kỳ AUC Area Under the Curve – Diện tích đường cong nồng độ thuốc theo thời gian AUC/MIC Tỷ số diện tích đường cong nồng độ ức chế tối thiểu BIC Điểm Bayesion information criterion BICc Điểm corrected Bayesion information criterion BMI Body Mass Index – Chỉ số khối thể BSA Body Surface Area – Diện tích bề mặt thể Cl Clearance – Độ thải Cpeak Nồng độ đỉnh CRRT Continuous Renal Replacement Therapy – Lọc máu liên tục Ctrough Nồng độ đáy CI 95% Confident interval 95% – Khoảng tin cậy 95% ECMO Extracorporeal Membrane Oxygenation – Kỹ thuật oxi hóa máu màng thể eGFR estimated Glomerular filtration rate – tốc độ lọc cầu thận ước tính ICU Intensive Care Units – Đơn vị hồi sức tích cực IDSA Infectious Diseases Society of America – Hiệp hội Bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ IWRES Individual weighted residual error – Sai số dự đốn thơng số cá thể có trọng số MIC Minimum Inhibitory Concentration – Nồng độ ức chế tối thiểu MRSA Methicillin – resistant Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng đề kháng methicillin NLME Nonlinear Mixed Effect NPDE Nonlinear Mixed Effect – Ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính PD Pharmacodynamics – Dược lực học PEX Plasma exchange – Thay huyết tương PIDS Pediatric Infectious Diseases Society – Hội Truyền nhiễm Nhi khoa Hoa Kỳ PK Pharmacokinetics – Dược động học PMA Post-menstrual age – Tuổi sau kỳ kinh chót PNA Postnatal age – Tuổi sau sinh popPK Population Pharmacokinetics – Dược động học quần thể PTA Probability of Target Attainment – Khả đạt đích PWRES Population weighted residual error – Sai số dự đốn thơng số quần thể có trọng số SIDP Society of Infectious Disease Pharmacists – Hiệp hội Dược sỹ lĩnh vực Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ TDM Therapeutic Drug Monitoring – Giám sát nồng độ thuốc điều trị Vd Volume of Distribution – Thể tích phân bố DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Đặc điểm quần thể số nghiên cứu dược động học vancomycin bệnh nhân nhi .17 Bảng 1.2 Đặc điểm số mơ hình dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân nhi 18 Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 33 Bảng 3.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin bệnh nhân mẫu nghiên cứu 35 Bảng 3.3 Kết khớp mơ hình dược động học cấu trúc 37 Bảng 3.4 Kết đánh giá mơ hình mơ tả sai số dự đoán 38 Bảng 3.5 Kết thơng số mơ hình .39 Bảng 3.6 Kết kiểm tra tính cộng tuyến cặp yếu tố liên tục hệ số tương quan R .40 Bảng 3.7 Kết kiểm tra tính cộng tuyến yếu tố liên tục – phân hạng trị số p 40 Bảng 3.8 Kết thơng số mơ hình cuối 42 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 23 Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 33 Hình 3.2 Đặc điểm nồng độ vancomycin 36 Hình 3.3 Khớp nồng độ dự đốn thông số quần thể (bên trái) thông số cá thể (bên phải) – nồng độ quan sát mơ hình cuối 43 Hình 3.4 Biểu đồ Prediction-corrected Visual Predictive check (pc-VPC) .44 Hình 3.5 Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán biểu đồ phân bố PWRES, IWRES, NPDE 45 Hình 3.6 Khả đạt đích AUC24h ≥ 400 mg.h/L mức liều khác .46 Hình 3.7 Khả AUC24h < 800 mg.h/L mức liều khác .47 Hình 3.8 Khả Ctroughss < 20 mg/L mức liều khác 48 PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN I Đặc điểm bệnh nhân Họ tên: Mã bệnh án: Ngày sinh Chiều cao: Cân nặng: Giới: Nữ Nam Tình trạng xuất viện: Khỏi Đỡ, giảm Không thay đổi Nặng Tử vong Ngày nhập viện Ngày xuất viện Ngày nhập khoa Ngày xuất khoa Chẩn đoán nhiễm khuẩn: Bệnh mắc kèm: Thở máy: Khơng Có Thời gian thở máy (nếu có): Điểm PIM 3: Huyết áp tâm thu (mmHg) trước nhập ICU (Nếu không rõ ghi 120): Bệnh nhân thở máy đầu nhập ICU khơng? Khơng Có Mơ tả kích thước phản xạ đồng tử thời điểm nhập viện: Việc nhập khoa ICU lên lịch từ trước? Kích thước >3mm VÀ cố định Khác: Khơng rõ (ví dụ: khơng có mơ tả): FiO2 (%): Khơng Có Hồi phục sau phẫu thuật sau can thiệp thủ thuật có ngun nhân nhập khoa ICU khơng? Khơng PaO2 (mmHg): (Lưu ý: Hai trị số đánh giá thởi điểm vòng đầu nhập khoa ICU) Kiềm dư (BE) (mmol/L): Có, hồi phục sau thủ thuật tim mạch có can thiệp bắc cầu nối Có, hồi phục sau thủ thuật tim mạch KHƠNG CĨ can thiệp bắc cầu nối Có, hồi phục sau thủ thuật can thiệp ngồi tim II Đặc điểm sử dụng thuốc Sử dụng vancomycin: Ngày bắt đầu dùng vancomycin: Ngày kết thúc dùng vancomycin: Sử dụng thuốc điều trị đồng thời vancomycin Aminosid (Hoạt chất: ) Khơng Có Thời gian dùng Furosemid: Khơng Có Thời gian dùng Thuốc vận mạch (Hoạt chất: Khơng Có Thời gian dùng Acyclovir: Khơng Có Thời gian dùng Tenofovir: Khơng Có Thời gian dùng Tacrolimus: Khơng Có Thời gian dùng Cyclosporin: Khơng Có Thời gian dùng Amphotericin B: Khơng Có Thời gian dùng ) III Kết cận lâm sàng Xét nghiệm vi sinh Mẫu bệnh phẩm Ngày lấy mẫu Ngày trả mẫu Kết MIC vancomycin (µg/ml) Xét nghiệm creatinin huyết Ngày Scre (µmol/L) Ngày Scre (µmol/L) Nồng độ albumin huyết Ngày Albumin (µmol/L) Xét nghiệm BUN Ngày BUN (g/L) Bilan dịch 24 Ngày Bilan (ml) PHỤ LỤC PHIẾU THEO DÕI SỬ DỤNG VANCOMYCIN Họ tên: Giới tính: Nam Chẩn đoán: Cân nặng: kg Ngày Liều lần (mg) Thời gian truyền Nữ Ngày sinh: Chiều cao: cm Liều Liều / MSBA: Thời gian bắt đầu truyền (giờ… phút…) Liều / Liều Thời điểm lấy máu dự kiến Thời điểm lấy máu thực tế Cpeak (mg/L) Ctrough (mg/L) PHỤ LỤC BẢNG ĐIỂM PIM Thông số Hệ số 3.8233 Phản ứng đồng tử? o Có o Khơng Có lịch hẹn khám trước? –0.5378 o Có o Khơng 3.Thở máy đầu nhập ICU? 0.9763 o Có o Khơng Giá trị kiềm dư tuyết đối (mmol/L) 0.0671 Huyết áp tâm thu (SBP) thời điểm nhập khoa ICU (mmHg) –0.0431 6.SBP /1000 0.1716 100 × FiO2/PaO2 (mmHg) 0.4214 Hồi phục sau can thiệp thủ thuật/phẫu thuật? o Có, hồi phục sau can thiệp bắc cầu nối tim –1.2246 o Có, hồi phục sau can thiệp tim KHÔNG phải bắc cầu nối –0.8762 o Có, hồi phục sau can thiệp ngồi tim –1.5164 Nguy cao? *** 1.6225 o Có o Khơng 10 Nguy cao? ** 1.0725 o Có o Khơng 11 Nguy thấp? * –2.1766 o Có o Khơng 12 Constant –1.7928 (***) Ngừng tim trước nhập khoa ICU/ Suy giảm miễn dịch nặng/ Bệnh bạch cầu cấp u lympho sau lần điều trị thứ nhất/ Bệnh nhân cấy ghép tủy xương/ Suy gan nguyên nhân nhập ICU (**) Chảy máu não tự phát/ Bệnh lý tim viêm tim/ Hội chứng thiểu sản thất trái/ Viêm ruột hoại tử nguyên nhân nhập khoa ICU (*) Hen/ Viêm tiểu phế quản/ Viêm khí phế quản/ Ngừng thở ngủ/ Nhiễm toan ceton đái tháo đường/ Rối loạn co giật PHỤ LỤC Biểu đồ khớp cá thể (individual fits) quần thể (population fits) PHỤ LỤC Phân bố thông số cá thể, phân bố dao động cá thể phân bố phần dư (A) Phân bố thông số cá thể (thetai) (B) Phân bố dao động cá thể (etai) (C) Phân bố phần dư (RUV) PHỤ LỤC Các kết phân tích Stepwise Mơ hình MH1 Mơ tả Mơ hình cấu trúc Forward vịng MH2 so sánh với MH1 MH3 MH4 so sánh với MH1 so sánh với MH1 Yếu tố ảnh hưởng Beta_CL_logWT = 0,75 Beta_V1_logWT = Beta_Q_logWT = 0,75 Beta_V2_logWT= OFV 701,27 ΔOFV - Beta_CL_logWT = 0,75 Beta_V1_logWT = Beta_Q_logWT = 0,75 Beta_V2_logWT= 664,71 - 36,56 694,93 - 6,34 686,80 -14,47 657,40 -7,31 654,24 -10,47 Beta_CL_logeGFR Beta_CL_logWT = 0,75 Beta_V1_logWT = Beta_Q_logWT = 0,75 Beta_V2_logWT= Beta_CL_Furosemid Beta_V1_logWT = Beta_Q_logWT = 0,75 Beta_V2_logWT= Beta_CL_logWT Forward vòng MH5 so sánh với MH2 Beta_CL_logWT = 0,75 Beta_V1_logWT = Beta_Q_logWT = 0,75 Beta_V2_logWT= Beta_CL_logeGFR Beta_CL_Furosemid MH6 so sánh với MH2 Beta_V1_logWT = Beta_Q_logWT = 0,75 Beta_V2_logWT= Beta_CL_logeGFR Beta_CL_logWT MH7 so sánh với MH2 Beta_CL_logWT = 0,75 Beta_V1_logWT = Beta_Q_logWT = 0,75 Beta_V2_logWT= 661,43 -3,28 648,86 -5,38 686,8 32,56 Beta_CL_logeGFR Beta_CL_thomay Forward vòng MH8 so sánh với MH6 Beta_V1_logWT = Beta_Q_logWT = 0,75 Beta_V2_logWT= Beta_CL_logeGFR Beta_CL_logWT Beta_CL_Furosemid Backward vòng MH9 so sánh với MH6 Beta_V1_logWT = Beta_Q_logWT = 0,75 Beta_V2_logWT= Beta_CL_logWT PHỤ LỤC KẾT QUẢ MƠ PHỎNG KHẢ NĂNG ĐẠT ĐÍCH PK/PD Bảng P7.1 Khả đạt đích AUC24h ≥ 400 mg.h/L với mức liều khác eGFR Liều 10mg/kg q8h 10mg/kg q6h 15mg/kg q8h 15mg/kg q6h 20mg/kg q8h 20mg/kg q6h 30-49 50-89 90-130 >130 92,2 99,7 99,8 100 100 100 71,2 93,8 96,3 99,6 100 100 44,6 79,9 89,0 98,7 98,5 99,9 12,6 44,1 59,4 89,1 87,6 97,1 Bảng P7.2 Khả đạt đích AUC24h/MIC < 800 mg.h/L với mức liều khác eGFR Liều 10mg/kg q8h 10mg/kg q6h 15mg/kg q8h 15mg/kg q6h 20mg/kg q8h 20mg/kg q6h 30-49 50-89 90-130 >130 83,3 47,2 29,5 6,4 7,1 1,4 96,8 79,7 65,1 26,6 27,6 8,3 99,7 94,3 86,9 54,7 52,2 22,6 100 98,8 98,5 87,2 85,5 57,9 Bảng P7.3 Khả đạt đích Ctroughss < 20 (mg/L) với mức liều khác eGFR Liều 10mg/kg q8h 10mg/kg q6h 15mg/kg q8h 15mg/kg q6h 20mg/kg q8h 20mg/kg q6h 30-49 50-89 90-130 >130 65,1 27,7 25,3 6,1 9,9 2,5 89,1 61,2 59,4 24,2 31,8 12,2 98,4 84,4 81,4 50,8 59,1 29,5 99,9 96,8 96,6 83,6 88,4 64,7 PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU TẠI KHOA ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC NỘI – BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG