Phân tích dược động học quần thể và mô phỏng pkpd của amikacin ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện bạch mai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG ANH PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ VÀ MÔ PHỎNG PK/PD CỦA AMIKACIN Ở BỆNH NHÂN NẶNG ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC - BỆNH VIỆN BẠCH MAI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI – 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG ANH PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ VÀ MÔ PHỎNG PK/PD CỦA AMIKACIN Ở BỆNH NHÂN NẶNG ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC - BỆNH VIỆN BẠCH MAI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Cơng Tấn TS Vũ Đình Hịa HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến hai người Thầy: TS Nguyễn Cơng Tấn, Phó Giám đốc Trung tâm Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai TS Vũ Đình Hịa, Phó giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia người trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình trình thực hồn thành Luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, Phụ trách Trung tâm Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai tập thể lãnh đạo Trung tâm; ThS Trịnh Thế Anh, TS Bùi Văn Cường toàn thể bác sĩ, điều dưỡng, học viên Trung tâm Hồi sức tích cực, Khoa Hóa sinh tạo điều kiện để nghiên cứu tiến hành thuận lợi Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh, Giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, Phó trưởng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai ThS.DS Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược sĩ lâm sàng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai quan tâm, định hướng, giúp đỡ từ ngày thực đề tài suốt q trình nghiên cứu Tơi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Nguyễn Quỳnh Hoa, Trưởng khoa, ThS Nguyễn Thu Minh, Phó Trưởng khoa, DS Nguyễn Đặng Minh Vương, DS Lê Thị Hoàng Hà dược sĩ làm việc đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc, Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai hỗ trợ để nghiên cứu tiến hành thuận lợi Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng Bộ môn Dược lý tạo điều kiện cho học tập mang lại cho nhiều kiến thức quý báu Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Trần Nam Tiến, DS Đỗ Khánh Linh, SV Nguyễn Thị Cúc, DS Trương Anh Quân, DS Ngô Thu Huế nhiệt tình tham gia, hỗ trợ, đóng góp ý kiến giúp tơi hồn thành Luận văn Tơi xin cảm ơn anh, chị, bạn đồng nghiệp Trung tâm DI & ADR Quốc gia chia sẻ, hỗ trợ, tạo điều kiện giúp tơi hồn thành Luận văn Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến bố mẹ gia đình người thân yêu động viên, quan tâm, ủng hộ mặt sống Tôi xin chân thành cảm ơn! MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dược lý kháng sinh amikacin 1.1.1 Dược động học 1.1.2 Dược lực học 1.1.3 Mối tương quan dược động học/dược lực học (PK/PD) .5 1.1.4 Lựa chọn đích PK/PD amikacin lâm sàng .7 1.2 Đặc điểm dược động học amikacin bệnh nhân nặng 1.2.1 Các thay đổi bệnh nhân nặng ảnh hưởng đến dược động học amikacin 1.2.2 Các nghiên cứu dược động học quần thể amikacin bệnh nhân nặng 10 1.3 Tối ưu chế độ liều amikacin điều trị nhiễm khuẩn vi khuẩn Gram âm đa kháng bệnh nhân nặng 15 1.3.1 Tình trạng đề kháng amikacin vi khuẩn Gram âm 15 1.3.2 Chế độ liều khuyến cáo amikacin bệnh nhân nặng .16 1.3.3 Triển khai giám sát nồng độ thuốc máu (TDM) amikacin bệnh nhân nặng .16 1.3.4 Phân tích dược động học quần thể mô tối ưu hóa chế độ liều .17 1.4 Một số nghiên cứu đặc điểm dược động học TDM amikacin Việt Nam .18 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .21 2.1 Đối tượng nghiên cứu 21 2.2 Phương pháp nghiên cứu .21 2.2.1 Phân tích dược động học quần thể amikacin bệnh nhân nặng điều trị khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai .21 2.2.2 Mô PK/PD amikacin quần thể bệnh nhân nặng điều trị khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai .28 2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu .29 2.3.1 Phân tích dược động học quần thể amikacin bệnh nhân nặng điều trị khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai 29 2.3.2 Mô PK/PD amikacin bệnh nhân nặng, điều trị khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai 30 2.4 Một số quy ước sử dụng nghiên cứu .31 2.5 Xử lý liệu 32 CHƯƠNG KẾT QUẢ 34 3.1 Đặc điểm bệnh nhân kết định lượng nồng độ thuốc máu 34 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 34 3.1.2 Đặc điểm sử dụng amikacin kết định lượng nồng độ thuốc máu 36 3.2 Phân tích dược động học quần thể amikacin bệnh nhân nặng điều trị khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai 38 3.2.1 Xây dựng mô hình dược động học cấu trúc 38 3.2.2 Khớp mơ hình thống kê mơ tả sai số dự đốn .39 3.2.3 Mơ hình dược động học 39 3.2.4 Xây dựng mơ hình có yếu tố dự đoán 40 3.2.5 Thăm dị yếu tố dự đốn 40 3.2.6 Chọn mơ hình có yếu tố dự đốn .43 3.2.7 Thẩm định mơ hình .45 3.3 Kết mô khả đạt đích PK/PD 47 3.3.1 Mô đạt mục tiêu Cpeak/MIC ≥ 47 3.3.2 Mô đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 75 .48 3.3.3 Khả đạt đích Ctrough < mg/L 49 3.3.4 Phần trăm đáp ứng tích lũy với quần thể chủng Klebsiella pneumoniae phân lập khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai .50 CHƯƠNG BÀN LUẬN 53 4.1 Bàn luận vấn đề nghiên cứu phương pháp nghiên cứu 53 4.1.1 Bối cảnh triển khai nghiên cứu 53 4.1.2 Phương pháp nghiên cứu .53 4.2 Bàn luận kết phân tích dược động học quần thể amikacin bệnh nhân nặng điều trị khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai 55 4.2.1 Bàn luận đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu .55 4.2.2 Bàn luận mơ hình dược động học cấu trúc .56 4.2.3 Bàn luận mơ hình dược động học cuối .57 4.3 Bàn luận kết mô PK/PD .62 4.3.1 Khả đạt đích Cpeak/MIC  62 4.3.2 Khả đạt đích AUC/MIC  75 63 4.3.3 Khả đạt đích Ctrough < 2mg/L 63 4.3.4 Phần trăm đáp ứng tích lũy với quần thể chủng Klebsiella pneumoniae phân lập khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai .63 4.4 Những ưu điểm hạn chế nghiên cứu .64 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .66 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT -2LL - Log likelihood ABW Cân nặng hiệu chỉnh (Adjusted Body Weight) AIC Điểm Akaike information criterion APACHE II Hệ thống Bảng điểm Đánh giá sinh lý cấp tính đánh giá sức khoẻ mãn tính (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) ARC Tăng thải thận (Augmented Renal Clearance) AUC Diện tích đường cong (Area Under the Curve) BIC Điểm Bayesion information criterion BICc Điểm corrected Bayesian Information Criteria BMI Chỉ số khối lượng thể (Body Mass Index) BSA Diện tích da thể (Body Surface Area) CFR Khả đáp ứng tích lũy (Cumulative Fraction of Response) Cl Độ thải (Clearance) CLCR Độ thải creatinin (Clearance Creatinin) CLSI Viện Chuẩn thức Lâm sàng Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute) Cpeak Nồng độ đỉnh CRRT Liệu pháp thay thận liên tục (Continuous Renal Replacement Therapy) Ctrough Nồng độ đáy CVVH Lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch (Continuous Venovenous Hemofiltration) CVVHDF Thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch (Continuous Venovenous Hemodiafiltration) DW Cân nặng tính liều (Dosing Weight) ECMO Oxy hóa ngồi màng thể (Extracorporeal Membrane Oxygenation) eGFR Mức lọc cầu thận ước tính (Estimated glomerular filtration rate) EUCAST Ủy ban Thử Độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility and Testing) IBW Cân nặng lý tưởng (Ideal Body Weight) ICU Đơn vị hồi sức tích cực (Intensive Care Units) IHD Lọc máu ngắt quãng (Intermittent Hemodialysis) IWRES Sai số dự đốn thơng số cá thể có trọng số (Individual weighted residual error) LBW Cân nặng trừ mỡ (Lean Body Weight) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration) NLME Ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (Nonlinear Mixed Effect) NPDE Sai số dự đốn có hiệu chỉnh (Normalised prediction distribution errors) ODD Chế độ liều lần/ngày (Once Daily Dosing) PAE Tác dụng hậu kháng sinh (Post – antibiotic effect) PD Dược lực học (Pharmacodynamics) PEX Thay huyết tương (Plasma Exchange) PK Dược động học (Pharmacokinetics) PTA Khả đạt đích (Probability of Target Attainment) PWRES Sai số dự đốn thơng số quần thể có trọng số (Population weighted residual error ) RRT Liệu pháp điều trị thay thận (Renal Replacement Therapy) RSE Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error) SAAGAR Nhóm chuyên gia cố vấn đề kháng kháng sinh Nam Úc (South Australian expert Advisory Group on Antimicrobial Resistance) SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) SE Sai số chuẩn (Standard error) SOFA Điểm đánh giá suy quan (Sequential Organ Failure Assessment) TBW Cân nặng thực (Total Body Weight) TDM Giám sát nồng độ thuốc máu (Therapeutic Drug Monitoring) Vd Thể tích phân bố (Volume of Distribution) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Đặc điểm quần thể số nghiên cứu dược động học quần thể amikacin bệnh nhân nặng .11 Bảng 1.2 Đặc điểm số mơ hình dược động học quần thể amikacin bệnh nhân nặng .12 Bảng 1.3 Một số nghiên cứu giám sát nồng độ amikacin Việt Nam .18 Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 34 Bảng 3.2 Đặc điểm sử dụng amikacin bệnh nhân mẫu nghiên cứu .37 Bảng 3.3 Kết khớp mơ hình dược động học cấu trúc 38 Bảng 3.4 Kết đánh giá mơ hình mơ tả sai số dự đoán .39 Bảng 3.5 Kết thơng số mơ hình 40 Bảng 3.6 Kết đánh giá số phản ánh chức thận 41 Bảng 3.7 Kết đánh giá số phản ánh chức thận 42 Bảng 3.8 Kết kiểm tra tính cộng tuyến cặp yếu tố liên tục 42 Bảng 3.9 Kết kiểm tra tính cộng tuyến yếu tố liên tục – phân hạng .43 Bảng 3.10 Kết thông số mơ hình cuối 44 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 22 Hình 2.2 Quy trình sử dụng giám sát nồng độ amikacin máu 24 Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 34 Hình 3.2 Đặc điểm nồng độ amikacin 37 Hình 3.3 Khớp nồng độ dự đốn thơng số quần thể (bên trái) thông số cá thể (bên phải) – nồng độ quan sát mơ hình cuối 45 Hình 3.4 Biểu đồ Prediction-corrected Visual Predictive check (pc-VPC) 46 Hình 3.5 Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán biểu đồ phân bố PWRES, IWRES, NPDE 46 Hình 3.6 Khả đạt Cpeak/MIC ≥ mức liều khác với thời gian truyền .47 Hình 3.7 Khả đạt Cpeak/MIC ≥ với thời gian truyền 30 phút 48 Hình 3.8 Khả đạt đích AUC/MIC ≥ 75 mức liều khác 49 Hình 3.9 Khả đạt Ctrough < mg/L 50 Hình 3.10 Phân bố giá trị MIC chủng Klebsiella pneumoniae với amikacin khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2018-2020 .51 Hình 3.11 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy chế độ liều tương ứng với nhóm chức thận cho quần thể Klebsiella pneumoniae với đích Cpeak/MIC ≥ .51 Hình 3.12 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy chế độ liều cho quần thể Klebsiella pneumoniae với đích AUC/MIC ≥ 75 52 PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN CĨ TDM AMIKACIN I - THƠNG TIN HÀNH CHÍNH Họ tên bệnh nhân: Giới: Nam/Nữ Tuổi Mã BN Giường Chẩn đoán Ngày vào khoa Ngày khoa Kết điều trị: □ Đỡ/khỏi □ Nặng/xin về/tử vong □ Chuyển khoa/viện II- ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN Cân nặng (kg) Chiều cao (cm) BMI kg/m2 Creatinin HT (µmol/L) MLCT (mL/p) Điểm APACHE II Điểm SOFA Điểm Charlson Ngày bắt đầu sử dụng amikacin: Điểm SOFA……………… Albumin huyết thanh…………… Natri huyết thanh………… Thở máy □ Khơng □ Có Thời gian bắt đầu/kết thúc Sốc nhiễm khuẩn □ Khơng □ Có Thời gian bắt đầu/kết thúc Dùng thuốc vận mạch □ Khơng □ Có Thời gian bắt đầu/kết thúc Chẩn đoán nhiễm khuẩn □ Viêm phổi □ Nhiễm khuẩn huyết □ NK da mô mềm □ Khác □ Nk ổ bụng III - ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG THUỐC Kết định lượng Tên thương mại: ………………… …Ngày bắt đầu/kết thúc…… ………Tổng số ngày ……… …Tổng liều … ………… … Ngày truyền Liều Giờ Thời gian truyền truyền Ngày lấy mẫu Giờ lấy mẫu Cpeak Cmid Ctrough Khoảng Ctrough đưa liều ước tính Thuốc kháng sinh dùng kèm Tên thuốc …………………….………Số ngày dùng …………… Tên thuốc ……………………………Số ngày dùng …… …… Tên thuốc …………………….………Số ngày dùng …………… Tên thuốc ……………………………Số ngày dùng …… …… Thuốc sử dụng đồng thời khác Tên thuốc …………………….………Số ngày dùng …………… Tên thuốc ……………………………Số ngày dùng …… …… Tên thuốc …………………….………Số ngày dùng …………… Tên thuốc ……………………………Số ngày dùng …… …… PHỤ LỤC Biểu đồ khớp cá thể (individual fits) quần thể (population fits) Nồng độ amikacin (mg/L) Ước đoán quần thể Ước đoán cá thể Nồng độ quan sát Thời gian (giờ) Nồng độ amikacin (mg/L) Ước đoán quần thể Ước đoán cá thể Nồng độ quan sát Thời gian (giờ) Nồng độ amikacin (mg/L) Ước đoán quần thể Ước đoán cá thể Nồng độ quan sát Thời gian (giờ) Nồng độ amikacin (mg/L) Ước đoán quần thể Ước đoán cá thể Nồng độ quan sát Thời gian (giờ) PHỤ LỤC Phân bố thông số cá thể, phân bố dao động cá thể phân bố phần dư (A) Phân bố thông số cá thể (thetai) (B) Phân bố dao động cá thể (etai) (C) Phân bố phần dư (RUV) PHỤ LỤC Kết mơ khả đạt đích PK/PD nhóm bệnh nhân có số ngày điều trị khác (A) Khả đạt đích Cpeak/MIC  (B) Khả đạt đích AUC/MIC  75 (C) Khả đạt đích Ctrough < mg/L PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC - BỆNH VIỆN BẠCH MAI ... học quần thể mô PK/PD amikacin bệnh nhân nặng điều trị Khoa Hồi sức tích cực - Bệnh viện Bạch Mai? ?? với mục tiêu sau: Phân tích dược động học quần thể amikacin bệnh nhân nặng điều trị khoa Hồi sức. .. Phân tích dược động học quần thể amikacin bệnh nhân nặng điều trị khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai .21 2.2.2 Mô PK/PD amikacin quần thể bệnh nhân nặng điều trị khoa Hồi sức tích. .. VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG ANH PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ VÀ MÔ PHỎNG PK/PD CỦA AMIKACIN Ở BỆNH NHÂN NẶNG ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC - BỆNH VIỆN BẠCH