TRƯƠNG THANH LONG PHÂN TÍCH dược ĐỘNG học QUẦN THỂ của VANCOMYCIN sử DỤNG dữ LIỆU GIÁM sát NỒNG độ THUỐC TRONG máu tại BỆNH VIỆN đa KHOA XANH pôn LUẬN văn THẠC sĩ dược học

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRƯƠNG THANH LONG PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA VANCOMYCIN SỬ DỤNG DỮ LIỆU GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ 8720205 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tứ Sơn TS.BS Nguyễn Thị Bảo Liên Nơi thực hiện: Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn HÀ NỘI 2022 MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan vancomycin 1.1.1 Sơ lược vancomycin 1.1.2 Đặc tính dược động học 1.1.3 Đặc tính dược lực học 1.1.4 PK/PD vancomycin 1.2 Tổng quan dược động học quần thể 11 1.2.1 Phương pháp dược động học quần thể 11 1.2.2 Cấu trúc mơ hình dược động học quần thể 13 1.2.3 Giám sát AUC vancomycin dựa vào phương pháp Bayesian 16 1.2.4 Thẩm định mơ hình 17 1.2.5 Một số nghiên cứu sử dụng phương pháp thẩm định ngoại 20 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .24 2.1 Mục tiêu 1: Khảo sát kết giám sát nồng độ vancomycin máu bệnh nhân người lớn Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn 24 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.2 Mục tiêu 2: Thẩm định tính phù hợp mơ hình dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn 28 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 28 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 29 2.3 Xử lý số liệu 32 2.3.1 Mục tiêu 32 2.3.2 Mục tiêu 32 CHƯƠNG KẾT QUẢ 34 3.1 Khảo sát kết giám sát nồng độ vancomycin máu bệnh nhân người lớn Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn 34 3.1.1 Đặc điểm chung quần thể bệnh nhân nghiên cứu 34 3.1.2 Đặc điểm chức thận 35 3.1.3 Đặc điểm mẫu TDM quần thể 36 3.1.4 Đặc điểm vi sinh 37 3.1.5 Đặc điểm sử dụng vancomycin 37 3.1.6 Đặc điểm AUC24/MIC bệnh nhân 39 3.1.7 Tác dụng không mong muốn 40 3.2 Thẩm định tính phù hợp mơ hình dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn 40 3.2.1 Kết sàng lọc mơ hình 40 3.2.2 Đánh giá khả dự đốn mơ hình POP PK lựa chọn 48 CHƯƠNG BÀN LUẬN 51 4.1 Bàn luận triển khai quy trình TDM Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn 51 4.2 Bàn luận quần thể bệnh nhân TDM Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn 55 4.3 Bàn luận trình sử dụng lấy mẫu TDM vancomycin Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn 57 4.4 Bàn luận kết phương pháp thẩm định ngoại mơ hình 60 4.5 Ưu nhược điểm nghiên cứu 66 4.5.1 Ưu điểm nghiên cứu 66 4.5.2 Hạn chế nghiên cứu 67 KẾT LUẬN KIẾN NGHỊ CÁC CÔNG BỐ CỦA NGHIÊN CỨU TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT AUC Area under the curve - Diện tích đường cong AUC24 Area under the curve 24h - Diện tích đường cong 24h BMD Phương pháp vi pha loãng BMI Chỉ số khối thể BN Bệnh nhân BOV Between occasion variability – Dao động thông số cá thể BSV Between-subject variability – Dao động thông số cá thể Clcr Độ thải creatinin Clvancomycin Độ thải vancomycin Cpeak Nồng độ đỉnh Ctrough Nồng độ đáy Cobs Nồng độ quan sát Cpred Nồng độ dự đoán hVISA Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian dị chủng với vancomycin Ke Hằng số tốc độ thải trừ MAPE Sai số phần trăm tuyệt đối trung bình MIC Nồng độ ức chế tối thiểu MPE Sai số dự đốn trung bình MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin MSSA Tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin NK Nhiễm khuẩn PD Dược lực học PK Dược động học POP PK Mơ hình dược động học quần thể T1/2 Thời gian bán thải TDM Giám sát nồng độ thuốc máu Vd Thể tích phân bố VISA Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin VRSA Tụ cầu vàng kháng vancomycin DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Mơ hình dược động học ngăn vancomycin Hình 1.2 Mối quan hệ PK/PD vancomycin MSSA [64] Hình 1.3 Q trình tích hợp thơng tin mơ hình Dược động học quần thể 12 Hình 1.4 Cấu trúc mơ hình Dược động học quần thể 13 Hình 1.5 Tiếp cận Bayesian cá thể hóa liều điều trị 16 Hình 2.1 Quy trình thực giám sát nồng độ vancomycin máu 25 Hình 2.2 Quy trình nghiên cứu mục tiêu 30 Hình 2.3 Quy trình thực giám sát nồng độ vancomycin máuLoại 11 nghiên cứu/chiến lược lấy mẫu không đầy đủ 41 Hình 3.1 Chi tiết TDM tỷ lệ đạt đích AUC24/MIC bệnh nhân 39 Hình 3.2 Sàng lọc mơ hình POP PK vancomycin theo đặc tính quần thể bệnh nhân Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn 41 Hình 3.3 Chỉ số dự đốn mức độ khớp nồng độ quan sát giá trị dự đốn mơ hình POP PK 48 Hình 3.4 Biểu đồ GOF khớp giá trị quan sát giá trị dự đoán 50 Hình 4.1 Mẫu phiếu định lượng vancomycin máu Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn 53 Hình 4.2 Kết định lượng tính tốn cơng cụ Clincalc 54 Hình 4.3 Hiệu chỉnh liều công cụ Clincalc 65 Hình 4.4 Hiệu chỉnh liều theo mơ hình Yamamoto 66 Hình 4.5 Giao diện phần mềm hiệu chỉnh liều Bayesian phát triển nhóm nghiên cứu sử dụng Bệnh viện 67 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Thời gian lấy mẫu bệnh nhân 27 Bảng 3.1 Đặc điểm chung quần thể bệnh nhân 34 Bảng 3.2 Đặc điểm chức thận bệnh nhân 35 Bảng 3.3 Đặc điểm mẫu TDM quần thể bệnh nhân 36 Bảng 3.4 Đặc điểm vi khuẩn phân lập 37 Bảng 3.5 Đặc điểm sử dụng vancomycin quần thể bệnh nhân 38 Bảng 3.6 Đặc điểm AUC24/MIC bệnh nhân 39 Bảng 3.7 Tác dụng không mong muốn gặp phải 40 Bảng 3.8 Đặc điểm chung, đặc điểm nhân học mô hình dược động học chọn 43 Bảng 3.9 Đặc điểm nghiên cứu mơ hình 44 Bảng 3.10 Thông số mơ hình POP PK vancomycin lựa chọn 45 LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Nguyễn Tứ Sơn, giảng viên Bộ mơn Dược lâm sàng, người Thầy dìu dắt định hướng phương pháp luận, nghiên cứu động viên tơi q trình nghiên cứu, hỗ trợ tơi suốt q trình thực đề tài Tôi xin cảm ơn chân thành TS.BS Nguyễn Thị Bảo Liên, Trưởng khoa Hồi sức tích cực – chống độc Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn, người đưa nhận xét, góp ý tận tình giúp tơi q trình hồn thành nghiên cứu Tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới DSCK II Nguyễn Thị Dừa, Trưởng khoa Dược Bệnh viện Đa khoa Xanh Pơn, người ln định hướng, bảo tận tình, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình công tác chuyên môn thực nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn từ đáy lòng tới PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương, PGS.TS Nguyễn Thành Hải, TS Lê Bá Hải ThS Nguyễn Thị Thu Thủy ln nhiệt tình chia sẻ kiến thức bổ ích góp ý q báu giúp tơi q trình nghiên cứu hồn thiện luận văn Tôi xin chân thành biết ơn đồng nghiệp tổ Dược lâm sàng Bệnh viện Đa khoa Xanh Pơn ln hỗ trợ tơi nhiệt tình q trình làm việc học tập Tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, thầy cô giáo tận tâm, nhiệt huyết với học viên Cuối cùng, xin giành lời cảm ơn đầy thương mến tới gia đình bạn bè bên hỗ trợ sống, cơng việc q trình học tập Hà Nội, tháng năm 2022 Học viên Trương Thanh Long ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin sử dụng từ năm 1950, kháng sinh đầu tay điều trị nhiễm khuẩn nặng Staphylococcus aureus kháng methycillin (MRSA) điều trị vi khuẩn Gram (+) đề kháng với kháng sinh nhóm βlactam gây [13] Năm 2020, hướng dẫn đồng thuận giám sát nồng độ vancomycin máu bệnh nhân người lớn Hoa Kỳ cập nhật, khuyến cáo việc giám sát nồng độ vancomycin máu dựa tỷ số AUC 24/MIC Giá trị AUC24/MIC từ 400 đến 600 chứng minh đạt hiệu điều trị hạn chế độc tính thận vancomycin [73] Vancomycin kháng sinh cần ưu tiên quản lý bệnh viện theo định số 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 Bộ Y tế việc “Hướng dẫn thực quản lý sử dụng kháng sinh bệnh viện” [1] Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn ban hành áp dụng “Quy trình giám sát nồng độ vancomycin máu hiệu chỉnh liều bệnh nhân người lớn” từ ngày 09/06/2021, để tối ưu hóa việc sử dụng vancomycin, giảm độc tính thuốc, đồng thời hạn chế nguy xuất vi khuẩn kháng thuốc Quy trình giám sát nồng độ (TDM) vancomycin bệnh viện sử dụng phương pháp định lượng nồng độ vancomycin thời điểm, từ ước tính đích PK/PD qua số AUC24/MIC Tuy nhiên, với ưu điểm khuyến cáo năm 2020 Hiệp hội hệ thống y tế dược sĩ Hoa Kỳ (ASHP) Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), việc tiếp cận Bayesian q trình TDM vancomycin giúp tối ưu hóa liều cá thể từ sớm, cần dùng tối thiểu điểm nồng độ, thời điểm lấy mẫu linh hoạt, qua giúp cải thiện dịch vụ TDM vancomycin bệnh viện hiệu [74], đặc biệt nhóm bệnh nhân lấy số lượng mẫu nồng độ vancomycin hạn chế Phương pháp dựa tảng kết hợp mơ hình dược động học quần thể (POP PK) vancomycin nồng độ thuốc đo lường thực tế bệnh nhân Mặc dù vậy, chưa có mơ hình POP PK vancomycin công bố đối tượng quần thể bệnh nhân Việt Nam Thẩm định ngoại coi cách tiếp cận nghiêm ngặt để kiểm tra mơ hình [77] Một mơ hình POP PK có hiệu suất dự đốn xuất sắc quần thể dùng để phát triển mơ hình lại có hiệu suất không tốt quần thể ngoại lai [81] Vì vậy, cần phải tiến hành thẩm định ngoại để đánh giá khả tổng qt hóa mơ hình trước triển khai mơ hình thực hành lâm sàng [68] Trên sở đó, nhóm nghiên cứu tiến hành thực đề tài “Phân tích dược động học quần thể vancomycin sử dụng liệu giám sát nồng độ thuốc máu Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn” với mục tiêu sau: Khảo sát kết giám sát nồng độ vancomycin máu bệnh nhân người lớn Bệnh viện Đa khoa Xanh Pơn Thẩm định tính phù hợp mơ hình dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn Kết đạt nghiên cứu giúp bổ sung hồn thiện quy trình TDM Bệnh viện, hướng tới xây dựng cơng cụ/phần mềm có khả đề xuất hiệu chỉnh liều theo hướng tiếp cận Bayesian cho quần thể bệnh nhân Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 Purwonugroho T A., Chulavatnatol S., et al (2012), "Population pharmacokinetics of vancomycin in Thai patients", ScientificWorldJournal, 2012, pp 762649 Ramspek C L., Jager K J., et al (2021), "External validation of prognostic models: what, why, how, when and where?", Clin Kidney J, 14(1), pp 49-58 Rhodes N J., Prozialeck W C., et al (2016), "Evaluation of Vancomycin Exposures Associated with Elevations in Novel Urinary Biomarkers of Acute Kidney Injury in Vancomycin-Treated Rats", Antimicrob Agents Chemother, 60(10), pp 5742-51 Roberts J A., Taccone F S., et al (2011), "Vancomycin dosing in critically ill patients: robust methods for improved continuous-infusion regimens", Antimicrob Agents Chemother, 55(6), pp 2704-9 Rodvold K A., Blum R A., et al (1988), "Vancomycin pharmacokinetics in patients with various degrees of renal function", Antimicrob Agents Chemother, 32(6), pp 848-52 Roy A K., Mc Gorrian C., et al (2013), "A Comparison of Traditional and Novel Definitions (RIFLE, AKIN, and KDIGO) of Acute Kidney Injury for the Prediction of Outcomes in Acute Decompensated Heart Failure", Cardiorenal Med, 3(1), pp 26-37 Rybak M J., Le J., et al (2020), "Therapeutic Monitoring of Vancomycin for Serious Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Infections: A Revised Consensus Guideline and Review by the American Society of Health-system Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists", Clin Infect Dis, 71(6), pp 1361-1364 Rybak M J., Le J., et al (2020), "Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists", Am J Health Syst Pharm, 77(11), pp 835-864 Rybak M., Lomaestro B., et al (2009), "Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists", Am J Health Syst Pharm, 66(1), pp 82-98 Sheiner L B., Beal S L (1981), "Some suggestions for measuring predictive performance", J Pharmacokinet Biopharm, 9(4), pp 503-12 Sherwin C M., Kiang T K., et al (2012), "Fundamentals of population pharmacokinetic modelling: validation methods", Clin Pharmacokinet, 51(9), pp 573-90 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 Singbartl K., Kellum J A (2012), "AKI in the ICU: definition, epidemiology, risk stratification, and outcomes", Kidney Int, 81(9), pp 819-25 Singh N B., Yim J., et al (2018), "Impact of cefazolin co-administration with vancomycin to reduce development of vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus", Diagn Microbiol Infect Dis, 91(4), pp 363-370 Siontis G C., Ioannidis J P (2016), "Response to letter by Forike et al.: more rigorous, not less, external validation is needed", J Clin Epidemiol, 69, pp 250-1 Siontis G C., Tzoulaki I., et al (2015), "External validation of new risk prediction models is infrequent and reveals worse prognostic discrimination", J Clin Epidemiol, 68(1), pp 25-34 Soriano A., Marco F., et al (2008), "Influence of vancomycin minimum inhibitory concentration on the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia", Clin Infect Dis, 46(2), pp 193-200 Steyerberg E W., Harrell F E., Jr (2016), "Prediction models need appropriate internal, internal-external, and external validation", J Clin Epidemiol, 69, pp 245-7 Suzuki A., Hamada Y., et al (2021), "Comparison of trough concentration and area under the curve of vancomycin associated with the incidence of nephrotoxicity and predictors of a high trough level", J Infect Chemother, 27(3), pp 455-460 Suzuki Y., Kawasaki K., et al (2012), "Is peak concentration needed in therapeutic drug monitoring of vancomycin? A pharmacokineticpharmacodynamic analysis in patients with methicillin-resistant staphylococcus aureus pneumonia", Chemotherapy, 58(4), pp 308-12 Testing EUCAST - European Committee on Antimicrobial Susceptibility (2022), "MIC MRSA", Retrieved 12/2, 2022, from https://mic.eucast.org/search/?search%5Bmethod%5D=mic&search%5Ba ntibiotic%5D=200&search%5Bspecies%5D=1&search%5Bdisk_content%5D=-1&search%5Blimit%5D=50 Tsuchiwata S., Mihara K., et al (2005), "Evaluation of Bayesian estimation of pharmacokinetic parameters", Ther Drug Monit, 27(1), pp 18-24 Tsuji B T., Rybak M J., et al (2007), "Evaluation of accessory gene regulator (agr) group and function in the proclivity towards vancomycin intermediate resistance in Staphylococcus aureus", Antimicrob Agents Chemother, 51(3), pp 1089-91 Turner R B., Kojiro K., et al (2018), "Review and Validation of Bayesian Dose-Optimizing Software and Equations for Calculation of the Vancomycin Area Under the Curve in Critically Ill Patients", Pharmacotherapy, 38(12), pp 1174-1183 90 91 92 93 94 95 96 97 Thomson A H., Staatz C E., et al (2009), "Development and evaluation of vancomycin dosage guidelines designed to achieve new target concentrations", J Antimicrob Chemother, 63(5), pp 1050-7 Usman M., Fobker M., et al (2018), "Investigation of the age dependency of vancomycin clearance by population pharmacokinetic modeling", Int J Clin Pharmacol Ther, 56(2), pp 56-63 van Hal S J., Lodise T P., et al (2012), "The clinical significance of vancomycin minimum inhibitory concentration in Staphylococcus aureus infections: a systematic review and meta-analysis", Clin Infect Dis, 54(6), pp 755-71 Vidaillac C., Gardete S., et al (2013), "Alternative mutational pathways to intermediate resistance to vancomycin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus", J Infect Dis, 208(1), pp 67-74 Wesolek J L., McNorton K., et al (2018), "Effect of vancomycin initial dosing on time to systemic inflammatory response syndrome resolution in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia", J Chemother, 30(2), pp 101-106 Yamamoto M., Kuzuya T., et al (2009), "Population pharmacokinetic analysis of vancomycin in patients with gram-positive infections and the influence of infectious disease type", J Clin Pharm Ther, 34(4), pp 47383 Yanagihara K., Watanabe A., et al (2017), "Nationwide surveillance of bacterial respiratory pathogens conducted by the surveillance committee of Japanese Society of Chemotherapy, the Japanese Association for Infectious Diseases, and the Japanese Society for Clinical Microbiology in 2012: General view of the pathogens' antibacterial susceptibility", J Infect Chemother, 23(9), pp 587-597 Zasowski E J., Murray K P., et al (2018), "Identification of Vancomycin Exposure-Toxicity Thresholds in Hospitalized Patients Receiving Intravenous Vancomycin", Antimicrob Agents Chemother, 62(1), pp PHỤ LỤC 1: PHIẾU ĐỊNH LƯỢNG VANCOMYCIN TRONG MÁU KHOA Số bệnh án Số phiếu PHIẾU ĐỊNH LƯỢNG VANCOMYCIN TRONG MÁU Họ tên bệnh nhân: ……… Ngày tháng năm sinh: …… Giới tính: … Địa chỉ: ……… Số thẻ BHYT Ngày hết hạn: Phịng: ……… Giường: … Chẩn đốn: … Bệnh kèm theo: … Vancomycin truyền tĩnh mạch ngắt quãng Liều vancomycin dùng gần nhất: ……(mg) Khoảng cách đưa liều: …… (giờ) Dự kiến (bác sỹ Thực tế (điều dưỡng ghi ghi) xác) Thời điểm bắt đầu truyền Thời điểm kết thúc truyền Thời điểm lấy mẫu Thời điểm lấy mẫu 2 Vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục Dự kiến (bác sỹ Thực tế (điều dưỡng ghi ghi) xác) Thời điểm bắt đầu truyền liều nạp gần Thời điểm kết thúc truyền liều nạp gần Thời điểm bắt đầu truyền liên tục Tốc độ truyền liên tục (ml/giờ) Thời điểm lấy mẫu Người nhận mẫu: …… Thời gian nhận mẫu: … Tình trạng mẫu: …… Thời gian nhận kết quả: … Ngày … tháng… năm… Người lấy mẫu Bác sỹ định Người nhận mẫu Người đọc kết PHỤ LỤC 2: PHIẾU GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU VÀ HIỆU CHỈNH LIỀU VANCOMYCIN ĐƯỜNG TRUYỀN TĨNH MẠCH LIÊN TỤC I THÔNG TIN CHUNG Họ tên ……………………………… Khoa ……… Mã BA …………… Cân nặng ………… Chiều cao ………………Tuổi ………………… Creatinin máu trước định vancomycin (µmol/L): … Clcr (mL/phút): ……… □ Chức thận ổn định □ Chức thận không ổn định □ Lọc máu chu kỳ □ Lọc máu ngắt quãng Chẩn đoán nhiễm khuẩn: ………………………………………………………… Chỉ định vancomycin: □ Kinh nghiệm □ Theo đích vi khuẩn Có cấy vi sinh □ Bệnh phẩm cấy: ………………… Thời điểm cấy □ Trước định vancomycin □ Trong dùng vancomycin Cấy vi sinh dương tính □ Vi khuẩn phân lập ………………………………… Kháng sinh đồ cho kết MRSA □ Có □ Khơng MIC vancomycin: □ Khơng có, □ Có, ghi rõ: …… (mg/l) Phương pháp xác định MIC: □ Vitek □ E – test □ Vi pha loãng (BMD) II CHẾ ĐỘ LIỀU BAN ĐẦU, ngày: ………………… Liều nạp Liều trì truyền □ Có □ Khơng liên tục Ghi Liều (mg) Dung mơi pha Thể tích pha Tốc độ truyền (mL/phút) Thời gian truyền (liều nạp) Thời điểm bắt đầu truyền Ghi Thời điểm kết thúc truyền xác Các vấn đề ghi nhận trình truyền: III THEO DÕI NỒNG ĐỘ VÀ HIỆU CHỈNH LIỀU Chỉ định thời điểm lấy mẫu ban đầu Thời điểm Ngày Giờ, phút Thời điểm bắt đầu truyền liều nạp Thời điểm kết thúc truyền liều nạp Thời điểm bắt đầu truyền liên tục Thời điểm lấy mẫu Theo dõi kết nồng độ hiệu chỉnh liều lần đầu Mẫu Thời gian trả: Ước lượng thông số Css Kết AUC24 ss CL Cần điều chỉnh liều: Chế độ liều cũ Tốc độ liều trì mới: □ Có Tốc độ truyền: Liều nạp thêm (nếu có): □ Khơng Tốc độ truyền Dự đoán AUC24 ss: Dự đoán Css: Đã thực liều hiệu chỉnh: □ Có □ Khơng Ghi chú: Theo dõi chức thận: Ngày Creatinin (micromol/L) Clcr (mL/phút) Nước tiểu Thuốc độc thận* *Các thuốc độc thận: aminoglycosid, piperacillin/tazobactam, amphotericin B, cyclosporin, lợi tiểu quai, NSAID, thuốc cản quang, colistin) Theo dõi nồng độ sau hiệu chỉnh □ Có □ Khơng Thời điểm Ngày, giờ, phút Kết Thời điểm bắt đầu truyền Css= AUC24 ss= liên tục liều □ Đạt □ Không đạt Thời điểm lấy mẫu □ Khơng hiệu chỉnh □ Có hiệu chỉnh, Liều (tốc độ truyền): …………… Thời điểm Ngày, giờ, phút Kết Thời điểm bắt đầu truyền AUC24 ss= Ctrough = liên tục liều □ Đạt □ Không đạt Thời điểm lấy mẫu □ Không hiệu chỉnh □ Có hiệu chỉnh, Liều (tốc độ truyền): …………… Ghi khác: PHỤ LỤC 3: PHIẾU GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU VÀ HIỆU CHỈNH LIỀU VANCOMYCIN ĐƯỜNG TRUYỀN TĨNH MẠCH NGẮT QUÃNG I THÔNG TIN CHUNG Họ tên ……………………………… Khoa ……… Mã BA ……………… Cân nặng: ………… Chiều cao ………………Tuổi ………………… Creatinin máu trước định vancomycin (µmol/L): …… Clcr (mL/phút): …… □ Chức thận ổn định □ Chức thận không ổn định □ Lọc máu chu kỳ □ Lọc máu ngắt quãng Chẩn đoán nhiễm khuẩn: ………………………………………………………… Chỉ định vancomycin: □ Kinh nghiệm □ Theo đích vi khuẩn Có cấy vi sinh □ Bệnh phẩm cấy: ………………… Thời điểm cấy □ Trước định vancomycin □ Trong dùng vancomycin Cấy vi sinh dương tính □ Vi khuẩn phân lập ………………………………… Kháng sinh đồ cho kết MRSA □ Có □ Khơng MIC vancomycin: □ Khơng có, □ Có, ghi rõ: …… (mg/l) Phương pháp xác định MIC: □ Vitek □ E – test □ Vi pha loãng (BMD) II CHẾ ĐỘ LIỀU BAN ĐẦU, ngày: ………………… Liều nạp Liều trì (liều, □ Có □ Khơng khoảng đưa liều) Ghi Liều (mg) Dung mơi pha Thể tích pha Tốc độ truyền (giọt/phút) Hoặc thời gian truyền (phút) Thời điểm bắt đầu truyền Ghi Thời điểm kết thúc truyền xác Các vấn đề ghi nhận trình truyền: III THEO DÕI NỒNG ĐỘ VÀ HIỆU CHỈNH LIỀU Chỉ định thời điểm lấy mẫu ban đầu Thời điểm Liều lấy mẫu Ngày Giờ, phút Thời điểm bắt đầu truyền □ Lấy liều nạp □ Lấy liều trì □ Lấy trạng thái cân Thời điểm kết thúc truyền Thời điểm lấy mẫu Thời điểm lấy mẫu Thời điểm đưa liều Theo dõi kết nồng độ hiệu chỉnh liều lần đầu Mẫu Thời gian trả: Kết Mẫu Thời gian trả: Kết Ước lượng thông số Ke T1/2 Vd CL AUC24 ss Ctrough ss Cần điều chỉnh liều: Liều cũ (mg) Chế độ liều (mg) □ Có Liều lần: Liều lần: □ Khơng Khoảng đưa liều: Khoảng đưa liều: Thời gian truyền: Thời gian truyền: AUC24 ss ước tính: Dự đốn AUC24 ss: Ctrough ss: Dự đoán Ctrough ss: Đã thực liều hiệu chỉnh: □ Có □ Khơng Ghi chú: Theo dõi chức thận: Ngày Creatinin (micromol/L) Clcr (mL/phút) Nước tiểu Thuốc độc thận* *Các thuốc độc thận: aminoglycosid, piperacillin/tazobactam, amphotericin B, cyclosporin, lợi tiểu quai, NSAID, thuốc cản quang, colistin) Theo dõi nồng độ sau hiệu chỉnh □ Có □ Không Thời điểm Ngày, giờ, phút Kết Thời điểm bắt đầu truyền Thời điểm kết AUC24 ss = Ctrough ss = □ Đạt □ Không đạt thúc truyền □ Không hiệu chỉnh Thời điểm lấy mẫu □ Có hiệu chỉnh, Thời điểm lấy mẫu Liều mới: …………… Thời điểm đưa liều tiếp Thời điểm Ngày, giờ, phút Kết Thời điểm bắt đầu truyền Thời điểm kết thúc AUC24 ss= Ctrough ss = □ Đạt □ Không đạt truyền □ Không hiệu chỉnh Thời điểm lấy mẫu □ Có hiệu chỉnh, Thời điểm lấy mẫu Liều mới: …………… Thời điểm đưa liều tiếp Ghi khác: PHỤ LỤC 4: DANH SÁCH NGƯỜI BỆNH ĐƯỢC TDM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN Năm Ngày vào Ngày viện viện STT Mã hồ sơ Giới tính 2106281320 Nam 1952 CTCH 01/07/2021 23/07/2021 2107100263 Nam 1993 CTCH 11/07/2021 20/08/2021 2107200225 Nam 1980 CTCH 20/07/2021 09/08/2021 2108030464 Nam 1994 CTCH 03/08/2021 16/08/2021 2108030406 Nam 2001 CTCH 09/08/2021 03/09/2021 2109080902 Nam 1980 CTCH 08/09/2021 08/10/2021 2109120217 Nữ 1970 CTCH 12/09/2021 05/10/2021 2109212003 Nữ 1959 CTCH 21/09/2021 04/10/2021 2110010338 Nam 1955 CTCH 01/10/2021 12/10/2021 10 2109221652 Nữ 1985 CTCH 23/09/2021 15/10/2021 11 2110080101 Nam 1960 CTCH 08/10/2021 16/11/2021 12 2110201408 Nam 1989 CTCH 20/10/2021 17/11/2021 13 2112020711 Nữ 1956 CTCH 02/12/2021 16/12/2021 14 2111191568 Nam 1963 CTCH 19/11/2021 07/12/2021 15 210500046 Nam 1938 HSN 30/05/2021 04/07/2021 16 2106141187 Nam 1959 HSN 14/06/2021 02/07/2021 17 2106280927 Nữ 1952 HSN 29/06/2021 23/07/2021 18 2107211094 Nam 1963 HSN 22/07/2021 17/08/2021 19 2107230969 Nam 1958 HSN 23/07/2021 19/08/2021 20 2107280804 Nam 1974 HSN 28/07/2021 06/08/2021 21 2111031202 Nam 1999 HSN 03/11/2021 16/11/2021 22 2112283235 Nữ 1984 HSN 28/12/2021 11/01/2022 23 2107091463 Nam sinh Khoa 1963 HSNg 09/07/2021 02/08/2021 24 2105150282 Nam 1971 N1 15/05/2021 24/05/2021 25 2110211060 Nam 1965 PTTK 21/10/2021 24/11/2021 26 2202071590 Nam 1970 PTTK 07/02/2022 24/02/2022 PHỤ LỤC 5: QUY TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG MÁU VÀ HIỆU CHỈNH LIỀU TRÊN BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN Bước thực Xác định người bệnh cần TDM Chỉ định Thực thuốc theo y lệnh Lấy mẫu; Định lượng Không đạt Xem xét nồng độ thuốc Đạt Theo dõi Mô tả Xác định người bệnh cần theo dõi nồng độ vancomycin máu - Chỉ định liều vancomycin ghi bệnh án: liều dùng, dung mơi pha, thể tích pha, tốc độ truyền, thời gian truyền - Chỉ định xét nghiệm định lượng vancomycin: ghi rõ cácthông tin tờ Phiếu định lượng (phụ lục 1) Điều dưỡng thực thuốc theo y lệnh bác sĩ, ghi xác thời điểm bắt đầu truyền thuốc, thời điểm kết thúc truyền vào phiếu truyền dịch bệnh án tờ Phiếu định lượng Điều dưỡng lấy máu làm xét nghiệm theo định bác sĩ, ghi xác thời điểm lấy mẫu vào phiếu định lượng gửi xuống đơn vị sinh hoá Đơn vị sinh hoá trả kết cho khoa lâm sàng Bác sĩ, dược sĩ phối hợp phiên giải kết định lượng định hiệu chỉnh liều dựa khả đạt mục tiêu chế độ liều dùng: + Nếu đạt, giữ nguyên chế độ liều dùng Trách nhiệm Bác sỹ Bác sỹ Điều dưỡng Điều dưỡng, đơn vị sinh hóa Bác sỹ, Dược sỹ lâm sàng + Nếu không đạt, điều chỉnh liều - Theo dõi nồng độ vancomycin sau sử dụng Bác sỹ, liều hiệu chỉnh Dược sỹ - Theo dõi đáp ứng lâm sàng lâm sàng - Theo dõi xử lý, phòng ngừa tai biến BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ` TRƯƠNG THANH LONG PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA VANCOMYCIN SỬ DỤNG DỮ LIỆU GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2022 ... đề tài ? ?Phân tích dược động học quần thể vancomycin sử dụng liệu giám sát nồng độ thuốc máu Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn? ?? với mục tiêu sau: Khảo sát kết giám sát nồng độ vancomycin máu bệnh nhân... thông số dược động học (độ thải CL; số tốc độ thải trừ Ke; thể tích phân bố V1, V2) Xây dựng mơ hình dược động học cấu trúc bước xây 14 dựng mơ hình dược động học quần thể, liệu nồng độ thuốc -... Khảo sát kết giám sát nồng độ vancomycin máu bệnh nhân người lớn Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu Các bệnh nhân người lớn có định vancomycin Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn khoảng