Phân tích thực trạng giám sát nồng độ thuốc trong máu của tacrolimus trên bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện hữu nghị việt đức

Y TẾ BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ QUYÊN NGUYỄN THỊ QUYÊN PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT NỒNGTÍCH ĐỘ THUỐC TRONG GIÁM MÁU CỦA PHÂN THỰC TRẠNG SÁT TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN NỒNG ĐỘ TACROLIMUS Ở BỆNH NHÂN SAU GHÉP GAN TẠI BỆNH VIỆN SAU GHÉP GAN TẠI BỆNH VIỆN HỮU HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC NGHỊ VIỆT ĐỨC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HÀ NỘI – 2022 NGUYỄN THỊ QUYÊN Mã sinh viên: 1701482 PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU CỦA TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP GAN TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Vũ Đình Hồ ThS.DS Nguyễn Duy Thức Nơi thực hiện: Trung tâm DI & ADR Quốc gia Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.Vũ Đình Hồ, Giảng viên mơn Dược lâm sàng, Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, người thầy trực tiếp hướng dẫn, định hướng cho em từ ngày bắt đầu nghiên cứu khoa học, đồng thời ln tận tình bảo, tạo điều kiện tốt cho em trình thực khóa luận Em xin gửi lời chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh - Giảng viên môn Dược lực, Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Phó Trưởng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai, người thầy định hướng, bảo cho em lời khuyên quý báu suốt thời gian nghiên cứu Em xin chân thành cảm ơn ThS Nguyễn Duy Thức, công tác Bệnh viện Tuệ Tĩnh, người thầy định hướng hỗ trợ em trình thực khoá luận Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới DS Nguyễn Hoàng Anh DS Nguyễn Trần Nam Tiến, Chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia, hai người anh hướng dẫn bảo từ điều nhỏ giúp đỡ em nhiều suốt q trình thực khố luận Q trình xử lý số liệu hồn thiện khố luận em khơng thể thuận lợi thiếu vắng giúp đỡ nhiệt tình hai anh, thực lòng em trân trọng biết ơn Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới chị DS Chu Thị Kim Phương, Đơn vị Dược lâm sàng, Khoa Dược - Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức, người chị hỗ trợ giúp đỡ em nhiều, ln đồng hành em suốt q trình thu thập số liệu Bệnh viện cho em lời khuyên quý báu Em xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám đốc, lãnh đạo nhân viên Phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa Dược (Ths DS Nguyễn Thanh Hiền) Trung tâm Ghép tạng (PGS TS Nguyễn Quang Nghĩa, Ths BS Trần Minh Tuấn), Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức, Ban Giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội toàn thể cán làm việc Trung tâm DI & ADR Quốc gia tạo điều kiện giúp đỡ em thực khóa luận Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình bạn bè, bên động viên giúp đỡ em suốt trình học trường thực khoá luận Hà Nội, ngày 27 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Nguyễn Thị Quyên MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vài nét ghép gan vấn đề thải ghép 1.1.1 Tình hình ghép gan giới Việt Nam 1.1.2 Thải ghép điều trị chống thải ghép 1.2 Các phác đồ chống thải ghép 1.2.1 Các thuốc ức chế miễn dịch 1.2.2 Các phác đồ chống thải ghép giới 1.2.3 Phác đồ điều trị chống thải ghép sau ghép gan Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức 1.3 Đặc điểm dược động học tacrolimus bệnh nhân ghép gan 1.3.1 Đặc điểm dược động học dược động học lâm sàng 1.3.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học tacrolimus bệnh nhân ghép gan 10 1.4 Giám sát điều trị thông qua nồng độ thuốc máu tacrolimus 10 1.4.1 Vai trò giám sát nồng độ thuốc lên hiệu độc tính tacrolimus 10 1.4.2 Đích nồng độ đáy tacrolimus bệnh nhân ghép gan 13 1.4.3 Biến thiên cá thể nồng độ thuốc tacrolimus bệnh nhân ghép gan 14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Đối tượng nghiên cứu 17 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 17 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 17 2.2 Phương pháp nghiên cứu 17 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 17 2.2.2 Một số quy ước sử dụng nghiên cứu 17 2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 19 2.2.4 Phương pháp thu thập xử lý số liệu 20 CHƯƠNG KẾT QUẢ 22 3.1 Khảo sát đặc điểm sử dụng giám sát nồng độ thuốc máu tacrolimus bệnh nhân sau ghép gan Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức 22 3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 23 3.1.2 Đặc điểm chức gan, thận số số khác trước sau ghép gan 24 3.1.3 Đặc điểm thuốc dùng kèm với tacrolimus 27 3.1.4 Đặc điểm sử dụng tacrolimus 29 3.1.5 Đặc điểm biến cố bất lợi sau ghép gan 34 3.2 Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc máu tacrolimus bệnh nhân sau ghép gan Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức 35 3.2.1 Phân tích đơn biến đa biến số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy tacrolimus thời gian theo dõi nội trú 35 3.2.2 Phân tích đơn biến đa biến số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy tacrolimus thời gian theo dõi ngoại trú 37 CHƯƠNG BÀN LUẬN 39 4.1 Bàn luận đặc điểm sử dụng giám sát nồng độ thuốc tacrolimus bệnh nhân sau ghép gan 39 4.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 39 4.1.2 Đặc điểm thuốc dùng đồng thời với tacrolimus 40 4.1.3 Đặc điểm sử dụng tacrolimus bệnh nhân mẫu nghiên cứu 41 4.1.4 Đặc điểm biến cố liên quan đến sử dụng thuốc tacrolimus bệnh nhân ghép gan 43 4.2 Bàn luận số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc máu tacrolimus bệnh nhân sau ghép gan 44 4.2.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy tacrolimus giai đoạn theo dõi nội trú 44 4.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy tacrolimus giai đoạn theo dõi ngoại trú 46 4.3 Một số hạn chế ưu điểm nghiên cứu 47 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu ACMIA ALP ALT AST AUC BILT C0 CI 95% CsA ELISA EVR GFR GGT HLA IPV MEIA MMF MPA SCr SIR TAC TDKMM TDM UCMD VIF YTNC Diễn giải Xét nghiệm miễn dịch từ kháng thể liên hợp (Antibody-conjugated magnetic immunoassay) Alkaline phosphatase Alanine aminotransferase Aspartate aminotransferase Diện tích đường cong (Area under the curve) Bilirubin toàn phần (bilirubin total) Nồng độ đáy Khoảng tin cậy 95% (Confident interval) Cyclosoprin A Xét nghiệm chất hấp phụ miễn dịch gắn enzyme (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) Everolimus Tốc độ lọc cầu thận (Glomerular filtration rate) Gamma glutamyl transferase Kháng nguyên bạch cầu người (Human leucocyte antigen) Biến thiên cá thể (Intra-patient variability) Định lượng miễn dịch enzym vi tiểu phân (Microparticulate Enzyme Immuno Assay) Mycophenolat mofetil Mycophenolic acid Creatinin huyết (Serum creatinin) Sirolimus Tacrolimus Tác dụng không mong muốn Giám sát nồng độ thuốc máu (Therapeutic drug monitoring) Ức chế miễn dịch Hệ số phóng đại phương sai (Variation inflation factor) Yếu tố nguy DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Liều dùng methylprenisolon giai đoạn đầu ghép gan Bảng 1.2: Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học tacrolimus bệnh nhân ghép gan 11 Bảng 1.3: Khoảng nồng độ điều trị tacrolimus bệnh nhân ghép gan từ số nghiên cứu 13 Bảng 1.4: Khuyến cáo khoảng nồng độ điều trị TAC bệnh nhân ghép gan 14 Bảng 1.5: Một số nghiên cứu ảnh hưởng IPV nồng độ thuốc TAC đến diễn biến lâm sàng bệnh nhân ghép gan .16 Bảng 2.1: Tiêu chí phân loại mức độ độc tính thận……………………………………18 Bảng 3.1: Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu .23 Bảng 3.2: Đặc điểm thơng số sinh hố máu bệnh nhân nghiên cứu 25 Bảng 3.3: Các thuốc dùng đồng thời với thuốc tacrolimus ghi nhận mẫu nghiên cứu 28 Bảng 3.4: Thời gian thời điểm sử dụng tacrolimus 29 Bảng 3.5: Liều dùng tacrolimus giai đoạn theo dõi .29 Bảng 3.6: Đặc điểm C0 TAC mẫu nghiên cứu 30 Bảng 3.7: Biến thiên cá thể nồng độ đáy C0 TAC sau ghép gan 32 Bảng 3.8: Các biến cố bất lợi ghi nhận bệnh nhân mẫu nghiên cứu 34 Bảng 3.9: Kết phân tích đơn biến đa biến yếu tố ảnh hưởng tới C0 TAC thời gian theo dõi nội trú 36 Bảng 3.10: Kết phân tích đơn biến đa biến yếu tố ảnh hưởng tới C0 TAC thời gian theo dõi ngoại trú 37 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 3.1: Sơ đồ kết lựa chọn mẫu nghiên cứu .22 Hình 3.2: Số lượng bệnh nhân mẫu nghiên cứu tích luỹ qua năm 22 Hình 3.3: Số lượng bệnh nhân theo dõi qua giai đoạn 23 Hình 3.4: Nồng độ đáy TAC theo toàn thời gian sau ghép .31 Hình 3.5: Tương quan liều dùng với Co tacrolimus 57 bệnh nhân toàn thời gian theo dõi sau ghép .32 Hình 3.6: Tỷ lệ số mẫu định lượng tacrolimus theo khuyến cáo đích nồng độ đáy Châu Âu 2019 33 Hình 3.7: Tỷ lệ số bệnh nhân có kết C0 đạt đích nồng độ đáy theo khuyến cáo Châu Âu 2019 34 ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép gan phẫu thuật thay gan bệnh gan lành khỏe mạnh, từ người cho sống từ nguồn hiến chết não Trong hầu hết định, ghép gan phương pháp đem lại sống kéo dài thời gian sống thêm hiệu cho bệnh nhân mắc bệnh gan giai đoạn cuối [17] Trường hợp ghép gan thực thành công giới vào năm 1963 Denver, Colorado, Mỹ [89] Tại Việt Nam, ca ghép gan từ người cho sống thực năm 2004 [68] Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức thực ca ghép gan vào năm 2007 đến đạt nhiều thành tựu đáng ghi nhận Bệnh nhân sau ghép gan cần trì sử dụng thuốc chống thải ghép lâu dài, bệnh nhân có khả dung nạp miễn dịch để ngừng thuốc [49] Mục tiêu liệu pháp ức chế miễn dịch đảm bảo cân bảo tồn chức tạng ghép, đồng thời giảm thiểu tác dụng bất lợi trì chế bảo vệ thể chống lại nhiễm trùng bệnh ác tính [47] Các thuốc ức chế miễn dịch thường sử dụng cho bệnh nhân sau ghép bao gồm ciclosporin (Neoral), mycophenolat mofetil (Cellcept), tacrolimus (Prograf), everolimus (Certican), corticosteroid Tacrolimus (TAC), gọi fujimycin FK506, thuộc nhóm thuốc kháng calcineurin, sử dụng điều trị từ năm 1993 để dự phòng thải ghép sau ghép gan dự phòng thải ghép cấp sau ghép thận Sau gần 30 năm sử dụng, TAC trở thành chất ức chế calcineurin lựa chọn đầu tay cho phác đồ chống thải ghép sau ghép tạng nói chung, có ghép gan [62], [70] TAC thuốc ức chế miễn dịch có phạm vi điều trị hẹp với biến thiên lớn bệnh nhân dược động học đáp ứng điều trị Do đó, việc giám sát điều trị dựa nồng độ thuốc máu (therapeutic drug monitoring, TDM) yêu cầu bắt buộc trình sử dụng TAC cho bệnh nhân [24] Kể từ TAC bắt đầu được sử dụng bệnh nhân ghép gan Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức chưa có nghiên cứu để tổng kết việc theo dõi nồng độ tacrolismus khảo sát kết điều trị độc tính thuốc nhóm bệnh nhân đặc biệt Bệnh viện Nhằm tìm hiểu để tối ưu hóa hiệu điều trị giảm thiểu khả gặp độc tính TAC, chúng tơi tiến hành thực đề tài: “Phân tích thực trạng giám sát nồng độ thuốc máu tacrolimus bệnh nhân ghép gan Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức” với mục tiêu cụ thể sau: Khảo sát đặc điểm sử dụng giám sát nồng độ thuốc máu tacrolimus bệnh nhân sau ghép gan Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức Phân tích số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ thuốc máu tacrolimus bệnh nhân sau ghép gan Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vài nét ghép gan vấn đề thải ghép 1.1.1 Tình hình ghép gan giới Việt Nam Ghép gan lựa chọn cho bệnh nhân mắc bệnh gan giai đoạn cuối nhằm cải thiện tiên lượng tăng cường chất lượng sống cho bệnh nhân [17] Cho đến nay, kỹ thuật ngày phát triển với tỷ lệ bệnh nhân ghép gan sống sót năm đạt 80% hầu hết trung tâm Ghép tạng dựa liệu từ Mạng lưới trao đổi cấy ghép nội tạng (OPTN) [15] Phẫu thuật ghép gan lần người thực Thomas E Starzl Denver – Colorado (Hoa Kỳ) vào ngày 01/03/1963, nhóm phẫu thuật lấy gan cháu bé tử vong bàn mổ để ghép cho bệnh nhi tuổi khác bị teo đường mật bẩm sinh, nhiên ca mổ không thành công, cháu bé tử vong bàn mổ khơng cầm máu Các ca ghép sau không thành công, bệnh nhân sống dài 23 ngày [89] Sau năm với nghiên cứu thuốc chống thải ghép, Starzl thực thành công ca ghép gan vào ngày 23/07/1967 với thời gian sống thêm sau mổ 16 tháng [89] Đến năm 2019, số liệu thống kê từ 82 quốc gia Hội hiến ghép tạng giới (Global Obervatory on Donation and Transplantation-GODT) cho thấy tổng số ca ghép toàn cầu 153.863 ca, tăng 4,8% so với năm 2018 Tuy nhiên số ca ghép chiếm chưa đến 10% nhu cầu ghép tạng giới Số ca ghép gan từ người cho sống chiếm 21,3% đứng thứ hai sau ghép thận [5] Lịch sử ghép tạng Việt Nam năm 1967 với ca ghép gan thực nghiệm chó Giáo sư Tơn Thất Tùng thực [68] Ca ghép gan thành công người Việt Nam thực vào ngày 31/01/2004 [68] Theo số liệu thống kê Trung tâm Điều phối ghép tạng quốc gia, tính đến 16/10/2020, nước thực 5.225 ca ghép tạng, ghép gan đứng hàng thứ hai với 244 ca ghép có 39.503 người đăng ký hiến tặng mô, tạng sau chết chết não Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức thực ghép thận từ tháng 11/2000 thực ca ghép gan cho người lớn Việt Nam vào ngày 28/11/2007 Hiện nay, ghép tạng trở thành quy trình kỹ thuật thường quy Bệnh viện 1.1.2 Thải ghép điều trị chống thải ghép 1.1.2.1 Phân loại chế thải ghép Sau ghép tạng, thải ghép vấn đề quan tâm hàng đầu ngun nhân dẫn tới chức tạng ghép [8] Thải ghép xảy gan ghép coi kháng nguyên “lạ” phản ứng chống lại mảnh ghép thể Dựa vào thời gian, mô bệnh học mức độ nghiêm trọng thải ghép, người ta phân loại phản ứng thải ghép gồm loại: (i) Thải ghép cấp (ii) thải ghép mạn 2 10 11 12 13 14 TÀI LIỆU THAM KHẢO Antignac Marie, Hulot Jean Sebastien, et al (2005), "Population pharmacokinetics of tacrolimus in full liver transplant patients: modelling of the post-operative clearance", European Journal of Clinical Pharmacology, 61(5), pp 409-416 Cederborg Anna, Norén Åsa, et al (2021), "Renal function after liver transplantation: Real-world experience with basiliximab induction and delayed reduced-dose tacrolimus", Digestive and Liver Disease, pp Charlton Michael, Levitsky Josh, et al (2018), "International Liver Transplantation Society Consensus Statement on Immunosuppression in Liver Transplant Recipients", Transplantation, 102(5), pp Eunji Kim1 Boram Kim1, Jungwon Cho1, Jung Hwa Lee1, Eunsook Lee1, Yun Mi Yu2, Jai Young Cho3, Euni Lee4*, and YoungRok Choi5*, , "The Effects of Intrapatient Variability in Tacrolimus Concentration on Clinical Outcomes Immediately After Liver Transplantation", Retrieved, from https://www.ekjcp.org/journal/view.html?doi=10.24304/kjcp.2020.30.1.36 Global observation on Donation and Transplantation (2019), "International Report on Organ Donation and Transplantation Activities Executive Summary", Retrieved, from http://www.transplant-observatory.org/wpcontent/uploads/2021/06/GODT2019-data_web_updated-June-2021.pdf Khalaf H., Mourad W., et al (2007), "Liver Transplantation for Autoimmune Hepatitis: A Single-Center Experience", Transplantation Proceedings, 39(4), pp 1166-1170 Kundakci A., Pirat A., et al (2010), "Rifle Criteria for Acute Kidney Dysfunction Following Liver Transplantation: Incidence and Risk Factors", Transplantation Proceedings, 42(10), pp 4171-4174 Panqueva Rocío del Pilar López (2016), Liver Biopsies in Transplant Pathology: Histopathological Diagnosis and Clinicopathological Correlation in the Early Post-Transplant Period,pp Sam Wai Johnn, Tham Lai San, et al (2006), "Population Pharmacokinetics of Tacrolimus in Whole Blood and Plasma in Asian Liver Transplant Patients", Clinical Pharmacokinetics, 45(1), pp 59-75 Staatz Christine E., Willis Charlene, et al (2003), "Toward better outcomes with tacrolimus therapy: Population pharmacokinetics and individualized dosage prediction in adult liver transplantation", Liver Transplantation, 9(2), pp 130137 Zhang Guo-Qing, Zhang Cheng-Shuo, et al (2017), "Basiliximab application on liver recipients: a meta-analysis of randomized controlled trials", Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International, 16(2), pp 139-146 (2016), "EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation", J Hepatol, 64(2), pp 433-485 (1994), "A comparison of tacrolimus (FK 506) and cyclosporine for immunosuppression in liver transplantation", N Engl J Med, 331(17), pp 11105 (1994), "Randomised trial comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporin in prevention of liver allograft rejection European FK506 Multicentre Liver Study Group", Lancet, 344(8920), pp 423-8 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Abad C L., Lahr B D., et al (2017), "Epidemiology and risk factors for infection after living donor liver transplantation", Liver Transpl, 23(4), pp 465-477 Abraham S C., Furth E E (1995), "Receiver operating characteristic analysis of serum chemical parameters as tests of liver transplant rejection and correlation with histology", Transplantation, 59(5), pp 740-6 Adam R., Karam V., et al (2012), "Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR)", J Hepatol, 57(3), pp 675-88 Angelico Roberta, Sensi Bruno, et al (2021), "Chronic rejection after liver transplantation: Opening the Pandora's box", World journal of gastroenterology, 27(45), pp 7771-7783 Antignac M., Hulot J S., et al (2005), "Population pharmacokinetics of tacrolimus in full liver transplant patients: modelling of the post-operative clearance", Eur J Clin Pharmacol, 61(5-6), pp 409-16 Blanchet B., Duvoux C., et al (2008), "Pharmacokinetic-pharmacodynamic assessment of tacrolimus in liver-transplant recipients during the early posttransplantation period", Ther Drug Monit, 30(4), pp 412-8 Boudjema K., Camus C., et al (2011), "Reduced-dose tacrolimus with mycophenolate mofetil vs standard-dose tacrolimus in liver transplantation: a randomized study", Am J Transplant, 11(5), pp 965-76 Brunet M., van Gelder T., et al (2019), "Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus-Personalized Therapy: Second Consensus Report", Ther Drug Monit, 41(3), pp 261-307 Bzeizi K I., Albenmousa A., et al (2021), "Efficacy and safety of once daily tacrolimus compared to twice daily tacrolimus after liver transplantation", World J Hepatol, 13(3), pp 375-383 Cai X., Li R., et al (2020), "Systematic external evaluation of published population pharmacokinetic models for tacrolimus in adult liver transplant recipients", Eur J Pharm Sci, 145, pp 105237 Charlton M., Levitsky J., et al (2018), "International Liver Transplantation Society Consensus Statement on Immunosuppression in Liver Transplant Recipients", Transplantation, 102(5), pp 727-743 Chen B., Shi H Q., et al (2017), "Population pharmacokinetics and Bayesian estimation of tacrolimus exposure in Chinese liver transplant patients", J Clin Pharm Ther, 42(6), pp 679-688 Choudhary N S., Saigal S., et al (2017), "Acute and Chronic Rejection After Liver Transplantation: What A Clinician Needs to Know", J Clin Exp Hepatol, 7(4), pp 358-366 Cillo U., De Carlis L., et al (2020), "Immunosuppressive regimens for adult liver transplant recipients in real-life practice: consensus recommendations from an Italian Working Group", Hepatol Int, 14(6), pp 930-943 Cockcroft D W., Gault M H (1976), "Prediction of creatinine clearance from serum creatinine", Nephron, 16(1), pp 31-41 D'Avola D., Cuervas-Mons V., et al (2017), "Cardiovascular morbidity and mortality after liver transplantation: The protective role of mycophenolate mofetil", Liver Transpl, 23(4), pp 498-509 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 De Gregori S., De Silvestri A., et al (2022), "Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus-Personalized Therapy in Heart Transplantation: New Strategies and Preliminary Results in Endomyocardial Biopsies", Pharmaceutics, 14(6), pp Demetris A J., Murase N., et al (1997), "Chronic rejection A general overview of histopathology and pathophysiology with emphasis on liver, heart and intestinal allografts", Annals of transplantation, 2(2), pp 27-44 Di Maira T., Little E C., et al (2020), "Immunosuppression in liver transplant", Best Pract Res Clin Gastroenterol, 46-47, pp 101681 Dopazo C., Bilbao I., et al (2022), "High intrapatient variability of tacrolimus exposure associated with poorer outcomes in liver transplantation", Clin Transl Sci, 15(6), pp 1544-1555 Dubbelboer I R., Pohanka A., et al (2012), "Quantification of tacrolimus and three demethylated metabolites in human whole blood using LC-ESI-MS/MS", Ther Drug Monit, 34(2), pp 134-42 Fairfield C., Penninga L., et al (2018), "Glucocorticosteroid-free versus glucocorticosteroid-containing immunosuppression for liver transplanted patients", Cochrane Database Syst Rev, 4(4), pp Cd007606 First M R., Dhadda S., et al (2013), "New-onset diabetes after transplantation (NODAT): an evaluation of definitions in clinical trials", Transplantation, 96(1), pp 58-64 Fukatsu S., Yano I., et al (2001), "Population pharmacokinetics of tacrolimus in adult recipients receiving living-donor liver transplantation", Eur J Clin Pharmacol, 57(6-7), pp 479-84 Fukudo M., Yano I., et al (2005), "Pharmacodynamic analysis of tacrolimus and cyclosporine in living-donor liver transplant patients", Clin Pharmacol Ther, 78(2), pp 168-81 García Sánchez M J., Manzanares C., et al (2001), "Covariate effects on the apparent clearance of tacrolimus in paediatric liver transplant patients undergoing conversion therapy", Clin Pharmacokinet, 40(1), pp 63-71 Goralczyk A D., Hauke N., et al (2011), "Interleukin receptor antagonists for liver transplant recipients: a systematic review and meta-analysis of controlled studies", Hepatology, 54(2), pp 541-54 Grassi Alberto, Ballardini Giorgio (2014), "Post-liver transplant hepatitis C virus recurrence: an unresolved thorny problem", World journal of gastroenterology, 20(32), pp 11095-11115 Greig P., Lilly L., et al (2003), "Early steroid withdrawal after liver transplantation: the Canadian tacrolimus versus microemulsion cyclosporin A trial: 1-year follow-up", Liver Transpl, 9(6), pp 587-95 Helderman J H., Goral S (2002), "Gastrointestinal complications of transplant immunosuppression", J Am Soc Nephrol, 13(1), pp 277-287 Hermida J., Fernández M C., et al (2005), "Clinical significance of hematocrit interference in the tacrolimus II microparticle enzyme immunoassay: a tentative approach", Clin Lab, 51(1-2), pp 43-5 Hosohata K., Masuda S., et al (2008), "Interaction between tacrolimus and lansoprazole, but not rabeprazole in living-donor liver transplant patients with defects of CYP2C19 and CYP3A5", Drug Metab Pharmacokinet, 23(2), pp 1348 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 Hsiao C Y., Ho M C., et al (2021), "Long-Term Tacrolimus Blood Trough Level and Patient Survival in Adult Liver Transplantation", J Pers Med, 11(2), pp Jeng L B., Thorat A., et al (2014), "Experience of using everolimus in the early stage of living donor liver transplantation", Transplant Proc, 46(3), pp 744-8 Jhun J., Lee S H., et al (2018), "Serial Monitoring of Immune Markers Being Represented Regulatory T Cell/T Helper 17 Cell Ratio: Indicating Tolerance for Tapering Immunosuppression after Liver Transplantation", Front Immunol, 9, pp 352 Kahan B D., Keown P., et al (2002), "Therapeutic drug monitoring of immunosuppressant drugs in clinical practice", Clin Ther, 24(3), pp 330-50; discussion 329 Karapanagiotou A., Dimitriadis C., et al (2014), "Comparison of RIFLE and AKIN criteria in the evaluation of the frequency of acute kidney injury in postliver transplantation patients", Transplant Proc, 46(9), pp 3222-7 Lee J Y., Hahn H J., et al (2006), "Factors affecting the apparent clearance of tacrolimus in Korean adult liver transplant recipients", Pharmacotherapy, 26(8), pp 1069-77 Lei Hong, Reinke Petra, et al (2019), "Mechanisms of Immune Tolerance in Liver Transplantation-Crosstalk Between Alloreactive T Cells and Liver Cells With Therapeutic Prospects", Frontiers in immunology, 10, pp 2667-2667 Lemaitre F., Tron C., et al (2020), "Redefining Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus in Patients Undergoing Liver Transplantation: A Target Trough Concentration of 4-7 ng/mL During the First Month After Liver Transplantation is Safe and Improves Graft and Renal Function", Ther Drug Monit, 42(5), pp 671-678 Limsrichamrern S., Chanapul C., et al (2016), "Correlation of Hematocrit and Tacrolimus Level in Liver Transplant Recipients", Transplant Proc, 48(4), pp 1176-8 Liu Z., Cheng J., et al (2019), "Weight-based tacrolimus trough concentrations post liver transplant", Intern Med J, 49(1), pp 79-83 Lopes J A., Jorge S (2013), "The RIFLE and AKIN classifications for acute kidney injury: a critical and comprehensive review", Clin Kidney J, 6(1), pp 814 Lucey M R., Terrault N., et al (2013), "Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation", Liver Transpl, 19(1), pp 3-26 Lv C., Zhang Y., et al (2015), "New-onset diabetes after liver transplantation and its impact on complications and patient survival", J Diabetes, 7(6), pp 88190 Margarit C., Bilbao I., et al (2005), "A prospective randomized trial comparing tacrolimus and steroids with tacrolimus monotherapy in liver transplantation: the impact on recurrence of hepatitis C", Transpl Int, 18(12), pp 1336-45 Menon K V., Hakeem A R., et al (2013), "Meta-analysis: recurrence and survival following the use of sirolimus in liver transplantation for hepatocellular carcinoma", Aliment Pharmacol Ther, 37(4), pp 411-9 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 Moini Maryam, Schilsky Michael L., et al (2015), "Review on immunosuppression in liver transplantation", World journal of hepatology, 7(10), pp 1355-1368 Muduma G., Saunders R., et al (2016), "Systematic Review and Meta-Analysis of Tacrolimus versus Ciclosporin as Primary Immunosuppression After Liver Transplant", PLoS One, 11(11), pp e0160421 Mukherjee S., Mukherjee U (2009), "A comprehensive review of immunosuppression used for liver transplantation", J Transplant, 2009, pp 701464 Nagase K., Iwasaki K., et al (1994), "Distribution and protein binding of FK506, a potent immunosuppressive macrolide lactone, in human blood and its uptake by erythrocytes", J Pharm Pharmacol, 46(2), pp 113-7 Neuberger J M., Bechstein W O., et al (2017), "Practical Recommendations for Long-term Management of Modifiable Risks in Kidney and Liver Transplant Recipients: A Guidance Report and Clinical Checklist by the Consensus on Managing Modifiable Risk in Transplantation (COMMIT) Group", Transplantation, 101(4S Suppl 2), pp S1-s56 Neuhaus P., Langrehr J M., et al (1997), "Tacrolimus-based immunosuppression after liver transplantation: a randomised study comparing dual versus triple low-dose oral regimens", Transpl Int, 10(4), pp 253-61 Nguyen T K., Trinh H S., et al (2021), "Technical characteristics and quality of grafts in liver procurement from brain-dead donors: A single-center study in Vietnamese population", Ann Med Surg (Lond), 69, pp 102654 Peláez-Jaramillo M J., Cárdenas-Mojica A A., et al (2018), "Post-Liver Transplantation Diabetes Mellitus: A Review of Relevance and Approach to Treatment", Diabetes Ther, 9(2), pp 521-543 Pillai Anjana A., Levitsky Josh (2009), "Overview of immunosuppression in liver transplantation", World journal of gastroenterology, 15(34), pp 4225-4233 Post D J., Douglas D D., et al (2005), "Immunosuppression in liver transplantation", Liver Transpl, 11(11), pp 1307-14 Rayar M., Tron C., et al (2018), "High Intrapatient Variability of Tacrolimus Exposure in the Early Period After Liver Transplantation Is Associated With Poorer Outcomes", Transplantation, 102(3), pp e108-e114 Rodríguez-Perálvarez M., Germani G., et al (2012), "Tacrolimus trough levels, rejection and renal impairment in liver transplantation: a systematic review and meta-analysis", Am J Transplant, 12(10), pp 2797-814 Rodríguez-Perálvarez M., Rico-Juri J M., et al (2016), "Biopsy-proven acute cellular rejection as an efficacy endpoint of randomized trials in liver transplantation: a systematic review and critical appraisal", Transpl Int, 29(9), pp 961-73 Shuker N., Shuker L., et al (2016), "A high intrapatient variability in tacrolimus exposure is associated with poor long-term outcome of kidney transplantation", Transpl Int, 29(11), pp 1158-1167 Staatz C E., Taylor P J., et al (2001), "Population pharmacokinetics of tacrolimus in children who receive cut-down or full liver transplants", Transplantation, 72(6), pp 1056-61 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 Staatz C E., Tett S E (2004), "Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of tacrolimus in solid organ transplantation", Clin Pharmacokinet, 43(10), pp 623-53 Staatz C E., Willis C., et al (2003), "Toward better outcomes with tacrolimus therapy: population pharmacokinetics and individualized dosage prediction in adult liver transplantation", Liver Transpl, 9(2), pp 130-7 Tasdogan Burcak E., Ma Michelle, et al (2019), "Update on Immunosuppression in Liver Transplantation", Euroasian journal of hepato-gastroenterology, 9(2), pp 96-101 Thongprayoon C., Kaewput W., et al (2019), "Incidence and Impact of Acute Kidney Injury after Liver Transplantation: A Meta-Analysis", J Clin Med, 8(3), pp van der Veer M A A., Nangrahary N., et al (2019), "High Intrapatient Variability in Tacrolimus Exposure Is Not Associated With Immune-mediated Graft Injury After Liver Transplantation", Transplantation, 103(11), pp 23292337 Venkataramanan R., Swaminathan A., et al (1995), "Clinical pharmacokinetics of tacrolimus", Clin Pharmacokinet, 29(6), pp 404-30 Wallemacq P., Armstrong V W., et al (2009), "Opportunities to optimize tacrolimus therapy in solid organ transplantation: report of the European consensus conference", Ther Drug Monit, 31(2), pp 139-52 Wiesner R H., Fung J J (2011), "Present state of immunosuppressive therapy in liver transplant recipients", Liver Transpl, 17 Suppl 3, pp S1-9 Winkler M., Ringe B., et al (1994), "Plasma vs whole blood for therapeutic drug monitoring of patients receiving FK 506 for immunosuppression", Clin Chem, 40(12), pp 2247-53 Zhang X Q., Wang Z W., et al (2012), "The impact of sulfonylureas on tacrolimus apparent clearance revealed by a population pharmacokinetics analysis in Chinese adult liver-transplant patients", Ther Drug Monit, 34(2), pp 126-33 Zhu L., Yang J., et al (2015), "Effects of CYP3A5 genotypes, ABCB1 C3435T and G2677T/A polymorphism on pharmacokinetics of Tacrolimus in Chinese adult liver transplant patients", Xenobiotica, 45(9), pp 840-6 Zongyi Y., Baifeng L., et al (2017), "Risk factors of acute kidney injury after orthotopic liver transplantation in China", Sci Rep, 7, pp 41555 Meirelles Júnior R F., Salvalaggio P., et al (2015), "Liver transplantation: history, outcomes and perspectives", Einstein (Sao Paulo), 13(1), pp 149-52 PHỤ LỤC Phân nhóm ghuốc dùng đồng thời với tacrolimus PHỤ LỤC Kết giá trị VIF trước sau loại trừ yếu tố cộng tuyến PHỤ LỤC Danh sách bệnh nhân mẫu nghiên cứu PHỤ LỤC Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân ghép gan sử dụng thuốc tacrolimus PHỤ LỤC Phân nhóm thuốc dùng đồng thời với tacrolimus [22], [71], [22] Thuốc làm tăng nồng độ đáy TAC Thuốc gây độc tính thận Chloramphenicol Itraconazol Aminoglycosides Cimetidin Ketoconazol Amphotericin B Cisaprid Omeprazol Cisplatin Clarithromycin Methylprednisolon Ibuprofen Clotrimazol Metoclopramid Kanamycin Cyclosporin Mibefradil Danazol Nefazodon Diltiazem Nicardipin Elbasvir HIV protease inhibitors Erythromycin theophyline Esomeprazol Troleandomycin Ethinylestradiol Verapamil Fluconazol Voriconazol Grazoprevir PHỤ LỤC Theo dõi nội trú: kết giá trị VIF trước sau loại trừ yếu tố cộng tuyến STT Yếu tố Ban đầu Sau loại trừ VIF VIF Liều dùng (0,1 mg/kg/ngày) 1,24 1,16 Thời gian sau ghép (tháng) 2,00 1,84 Tuổi 2,63 1,48 Giới tính 2,33 1,35 Cân nặng (kg) 2,09 1,91 Nguồn cho gan 1,99 1,58 Căn nguyên ghép 7,36 - AST (10 U/L) 2,43 2,39 ALT (10 U/L) 2,46 2,42 10 ALP (10 U/L) 1,45 1,45 11 GGT (10 U/L) 1,65 1,58 12 Bilirubin tồn phần (µmol/l) 43,12 1,91 13 Bilirubin trực tiếp (µmol/l) 40,67 - 14 Albumin (g/l) 2,25 2,19 15 Protein toàn phần (g/l) 2,44 2,33 16 GFR (10 ml/phút) 2,49 2,45 17 Hemoglobin (g/l) 11,13 - 18 Hematocrit (0,1 L/L) 10,37 1,39 19 Urê huyết (mmol/l) 1,84 1,79 20 INR 1,09 1,05 Theo dõi ngoại trú: kết giá trị VIF trước sau loại trừ yếu tố cộng tuyến STT Yếu tố Ban đầu Sau loại trừ VIF VIF Liều dùng (0,1 mg/kg/ngày) 1,35 1,33 Thời gian sau ghép (tháng) 1,81 1,81 Tuổi 2,91 2,91 Giới tính 2,29 2,29 Cân nặng (kg) 2,27 2,27 Nguồn cho gan 1,78 1,78 Căn nguyên ghép 4,75 - AST (10 U/L) 2,42 2,40 ALT (10 U/L) 3,07 3,07 10 ALP (10 U/L) 1,33 1,33 11 GGT (10 U/L) 1,73 1,72 12 Bilirubin tồn phần (µmol/l) 7,52 1,40 13 Bilirubin trực tiếp (µmol/l) 8,01 - 14 Albumin (g/l) 1,46 1,46 15 Protein toàn phần (g/l) 1,59 1,56 16 GFR (10 ml/phút) 2,88 2,88 17 Hemoglobin (g/l) 4,23 4,21 18 Hematocrit (0,1 L/L) 3,26 3,25 19 Urê huyết (mmol/l) 1,80 1,80 20 INR 1,39 1,37 PHỤ LỤC Danh sách bệnh nhân mẫu nghiên cứu STT Họ tên Tuổi Số vào viện Mã bệnh Địa Ngày VV Ngày RV Phạm Lan A 13 888 Z94.4 Hà Giang 06/01/2020 01/02/2020 Trịnh Thế A 53 041497 Z94.4 Hải Phòng 29/08/2020 25/09/2020 Phạm Văn B 60 15452 Z94.4 Vĩnh Phúc 09/04/2018 04/05/2018 Trần Đăng C 62 40286 C22 Hịa Bình 25/08/2017 14/09/2017 Nguyễn Thị D 58 069243 Z94.4 Thanh Hóa 24/12/2019 21/01/2020 Nguyễn Tiến D 65 059105 Z94.4 Tây 02/11/2019 Nguyên 03/12/2019 Nguyễn Hữu Đ 21 33076 Z94.4 Nghệ An 29/06/2019 26/07/2019 Lê Ngọc Đ 45 20843 Z94.2 Thanh Hóa 28/04/2021 27/05/2021 Khúc Văn D 68 28343 Z94.4 Hà Nội 08/06/2019 08/07/2019 10 Nguyễn Tiến D 52 8528 Z94.4 Ninh Bình 26/02/2020 08/04/2020 11 Nguyễn Thị Lệ H 38 4366 Z94.4 Thái 10/09/2020 Nguyên 12/10/2020 12 Nguyễn Song H 42 13021 Z04 Quảng Ngãi 30/03/2017 08/05/2017 13 Nguyễn Thị Kim H 51 42527 Z04 Hà Nội 08/09/2017 21/11/2017 14 Nguyễn Thượng H 32 25252 Z94.4 Bình Định 05/06/2021 01/07/2021 15 Nguyễn Văn H 64 40412 Z94.4 Hải Dương 09/08/2019 09/09/2019 16 Phạm Như H 44 03231 K74 Hưng Yên 21/01/2019 18/02/2019 17 Đặng Văn K 59 22017 Z04 Hà Nội 22/05/2017 12/06/2017 51 10337 Z94.4 Hà Nội 08/03/2019 04/04/2019 56 26824 Z94.4 Hà Nội 11/06/2018 05/07/2018 18 19 Nguyễn Trùng K Phạm Quốc K 20 Dương Thị L 65 43605 Z94.4 Cần Thơ 17/08/2019 20/09/2019 21 Nguyễn Thành L 59 059391 Z94.4 TP HCM 24/11/2020 22/12/2020 22 Nguyễn Lý Sơn L 38 67058 Z94.4 TP HCM 31/12/2020 18/02/2021 23 Nguyễn Văn L 61 5206 Z94.4 30/01/2021 01/03/2021 24 Dương Thị Phương M 19 12644 Z04 Hà Nội 28/03/2017 07/04/2017 25 Hà Trọng M 52 070250 Z94.4 Hải Phòng 30/12/2019 31/01/2020 26 Lỹ Vĩnh M 46 52245 Z04 Kiên Giang 02/11/2017 05/12/2017 27 Mạc văn M 51 7396 Z94.4 Hải Dương 20/02/2020 31/03/2020 28 Bùi Mạnh N 63 62425 Z94.4 10/12/2018 11/01/2018 29 Hà Thanh N 48 06333 K74 Thanh Hóa 28/02/2019 27/03/2019 30 Phan Sỹ N 48 23617 Z94.4 Nghệ An 16/05/2019 17/06/2019 31 Phan Thị Hằng N 29 41413 Z04 Hà Nội 01/09/2017 28/09/2017 32 Trần Văn N 48 63489 Z94.0 Hà Nội 17/12/2018 17/01/2019 17/04/2019 16/05/2019 Bắc Giang TP HCM 33 Bùi Minh P 68 18082 Z94.4 Bà Rịa - Vũng Tàu 34 Đỗ Thành P 42 035750 Z94.4 Bình Dương 12/08/2019 16/09/2019 35 Lê Minh Q 37 018722 Z94.4 TP HCM 12/05/2020 11/06/2020 36 Nguyễn Lâm Như Q 38 10570 Z04 TP HCM 15/03/2017 31/03/2017 37 Nguyễn Hữu S 57 008760 Z94.4 Hà Nội 02/03/2021 12/04/2021 38 Bùi Cao T 67 1959 Z94.4 Hà Nội 16/01/2019 14/02/2019 39 Bùi Văn T 66 6217 Z94.4 Hà Nội 09/02/2021 29/03/2021 40 Đậu văn T 66 20248 Z94.4 Hà Nội 07/05/2018 04/06/2018 41 Đỗ Hải T 65 23834 C22 Hà Nội 24/05/2018 02/07/2018 42 Đỗ Văn T 57 61744 C22 43 Hoàng Anh T 55 58026 Z04 44 Hồ Trọng T 40 43367 Z94.4 45 Huỳnh Văn T 46 09431 46 Nguyễn Bảo T 67 47 Nguyễn Đình T 48 Hà Nội 25/12/2017 26/01/2018 22/12/2017 15/01/2018 Hải Dương 15/08/2019 24/09/2019 C22 Hậu Giang 02/02/2018 07/03/2018 48081 Z04 TP HCM 10/10/2017 13/11/2017 57 52378 Z94.0 Hà Nội 30/09/2019 31/10/2019 Nguyễn Phương T 43 22416 C22 Hà Nội 17/05/2018 28/06/2018 49 Nhữ Duy T 39 21906 K72 Nghệ An 15/05/2018 12/06/2018 50 Nguyễn Đình T 53 5750 Z94.4 Hà Tĩnh 11/02/2020 10/04/2020 51 Nguyễn Văn T 75 63150 Z94.4 Bình Dương 11/12/2020 11/01/2021 52 Vũ Công T 57 42430 Z94.4 Quảng Ninh 04/09/2020 05/10/2020 53 Nguyễn Duy T 56 08717 Z94.4 Bắc Ninh 12/05/2020 12/06/2020 54 Nguyễn Văn T 59 27201 Z94.4 Nghệ An 10/06/2020 01/09/2020 55 Trịnh Xuân T 56 042976 Z94.4 Bắc Ninh 07/09/2020 20/10/2020 56 Trương T 53 00746 Z94.4 Quảng Ngãi 05/01/2019 28/01/2019 57 Tạ Quang T 55 27357 Z04 Ninh Bình 19/06/2017 17/07/2017 Hải Dương Hà Nội, ngày… tháng… năm 2022 XÁC NHẬN CỦA THẦY HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS Vũ Đình Hồ XÁC NHẬN CỦA PHỊNG KHTH PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN GHÉP GAN SỬ DỤNG THUỐC TACROLIMUS I Thông tin bệnh nhân Họ tên: Tuổi ghép gan: Ngày ghép gan: Nguồn cho gan: Nguời hiến sống/ Đã qua đời Nguyên nhân cần ghép gan: Ngày bắt đầu sử dụng TAC: II Ghi chép thông tin bệnh án Bảng theo dõi sử dụng tacrolimus sau ghép STT Ngày sau ghép gan Cân nặng (Kg) Tuổi: Giới: Cân nặng ghép gan: Ngày vào viện: Ngày viện: Ngày ngừng sử dụng TAC: Liều dùng (mg) Co (ng/ml) GFR (ml/ph) Ghi Các thông số cận lâm sàng trước sau ghép gan Ngày Hb HCT Glc SCR INR Urê BILT BIL tt PrTP Albumin ALT AST ALP Thuốc dùng đồng thời với tacrolimus STT Tên thuốc Ngày bắt đầu Ngày kết thúc Ghi Tiến triển, biễn cố BN sau ghép gan STT Biến cố xuất Ngày bắt đầu Ngày kết thúc Ghi GGT ... tài: ? ?Phân tích thực trạng giám sát nồng độ thuốc máu tacrolimus bệnh nhân ghép gan Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức? ?? với mục tiêu cụ thể sau: Khảo sát đặc điểm sử dụng giám sát nồng độ thuốc máu tacrolimus. .. máu tacrolimus bệnh nhân sau ghép gan Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức Phân tích số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ thuốc máu tacrolimus bệnh nhân sau ghép gan Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức CHƯƠNG TỔNG... sát nồng độ thuốc máu TAC bệnh nhân ghép gan Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức 4.1 Bàn luận đặc điểm sử dụng giám sát nồng độ thuốc tacrolimus bệnh nhân sau ghép gan 4.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân