NGUYỄN MINH THÀNH ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG dự báo của một số mô HÌNH POP – PK TACROLIMUS TRONG y văn TRÊN dữ LIỆU BỆNH NHÂN GHÉP THẬN tại BỆNH VIỆN QUÂN y 103 KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN MINH THÀNH Mã sinh viên: 1701517 ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG DỰ BÁO CỦA MỘT SỐ MƠ HÌNH POP – PK TACROLIMUS TRONG Y VĂN TRÊN DỮ LIỆU BỆNH NHÂN GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Lê Bá Hải NCS Nguyễn Thị Vân Anh Nơi thực hiện: Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn lời cảm ơn chân thành đến TS Lê Bá Hải – giảng viên môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội Thầy người trực tiếp hướng dẫn phương pháp luận, động viên, sát đồng hành suốt quãng đường thực khóa luận tốt nghiệp Tơi xin gửi lời cảm ơn trân trọng, lòng biết ơn lớn tới NCS Nguyễn Thị Vân Anh, Dược sĩ bệnh viện Quân Y 103 tận tình hướng dẫn tơi, tạo cho tơi động lực, chia sẻ giúp đỡ tôi, cho nhiều lời khun q trình thực khóa luận Khóa luận tốt nghiệp tơi khơng thể hoàn thành thiếu động viên, giúp đỡ bố mẹ, em gái Nguyễn Minh Phương người bạn đồng hành Mai Thanh Phương – người bên cạnh sống, học tập, rèn luyện Khóa luận tơi khơng thể hồn thành thiếu giúp đỡ em Nông Hồng Thạch – sinh viên nghiên cứu khoa học mơn Dược lâm sàng bạn Triệu Hồng Anh – sinh viên lớp N1K72, trường Đại học Dược Hà Nội Em xin gửi lời cảm ơn tới tất thầy trường ln giảng dạy hết mình, nhiệt tình giúp đỡ chúng em suốt trình học tập trường Đại học Dược Hà Nội để chúng em có kiến thức bổ ích cho ngành theo học Cảm ơn anh chị, người bạn, đặc biệt bạn Nguyễn Trọng Hào ln chia sẻ, động viên lúc tơi khó khăn Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2022 Sinh viên Nguyễn Minh Thành MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan tacrolimus bệnh nhân ghép thận 1.1.1 Giới thiệu tacrolimus 1.1.2 Mối liên quan phơi nhiễm với hiệu độc tính 1.1.3 Mơ hình hóa dược động học tacrolimus 1.1.4 Ứng dụng mơ hình hóa dược động học tacrolimus .13 1.2 Tổng quan phương pháp thẩm định ngoại đánh giá hiệu suất dự báo mơ hình dược động học quần thể công bố y văn .18 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Sàng lọc mơ hình POP PK tacrolimus y văn phù hợp với quần thể bệnh nhân điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 20 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 20 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu .20 2.1.3 Xử lý số liệu 22 2.2 Đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình POP PK tacrolimus y văn phù hợp với quần thể bệnh nhân điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 22 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu .22 2.2.3 Xử lý số liệu 24 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1 Sàng lọc mơ hình POP PK tacrolimus y văn phù hợp với quần thể bệnh nhân điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 25 3.1.1 Đặc điểm quần thể bệnh nhân theo dõi nồng độ tacrolimus bệnh viện Quân y 103 25 3.1.2 Mơ hình POP PK tacrolimus phù hợp với đặc điểm quần thể bệnh nhân ghép thận điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 26 3.2 Đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình POP PK y văn phù hợp với quần thể bệnh nhân điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 31 3.2.1 Hiệu suất dự đoán nồng độ mơ hình dựa độ (bias) độ xác (precision) .31 3.2.2 Kết dự đốn nồng độ mơ hình dược động học quần thể dựa biểu đồ 33 CHƯƠNG BÀN LUẬN 36 4.1 Bàn luận mơ hình POP PK phù hợp với quần thể bệnh nhân điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 36 4.2 Bàn luận kết khả dự đoán mơ hình POP PK chọn .38 4.3 Bàn luận ưu điểm hạn chế nghiên cứu .39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Nghĩa Tiếng Việt Tiếng Anh chữ viết tắt AAG 1-acid glycoprotein Một protein huyết tương AUC Area under curve Diện tích đường cong c.s Cộng C0 Trough concentration Nồng độ đáy CI Confident interval Khoảng tin cậy Cl Clearance Thanh thải CMIA Chemiluminescent microparticle Miễn dịch vi tiểu phân hóa immunoassay phát quang CNIs Calcineurin inhibitors Chất ức chế calcineurin CYP Cytochrom P Enzym chuyển hóa eGFR Estimated glomerular filtration rate Mức lọc cầu thận ước tính EMIT Enzyme multiplied immunoassay Xét nghiệm miễn dịch nhân lên enzyme F Sinh khả dụng GOF Goodness of fit Khớp mơ hình HR Hazard ratio Tỉ suất nguy HCT Hematocrit Thể tích hồng cầu thể tích máu tồn phần IIV Inter–individual variability Dao động cá thể IL Interleukin Một nhóm cytokine KTC LCMS MAPE Khoảng tin cậy Liquid chromatography-tandem Sắc ký lỏng kết hợp với khối mass spectrometry phổ Mean absolute prediction error Trung bình giá trị tuyệt đối sai số dự đốn MEIA Microparticle enzyme immuno assay Xét nghiệm miễn dịch enzyme vi tiểu phân MIPD Model-informed precision dosing Hiệu chỉnh liều xác dựa mơ hình MMF Mycophenolat mofetil Thuốc ức chế miễn dịch MPE Mean prediction error Sai số dự đốn trung bình NC NF-AT Nghiên cứu Nuclear factor of activated T-cells Yếu tố hạt nhân tế bào T kích hoạt POD Postoperative day Ngày hậu phẫu POP PK Population pharmacokinetic Dược động học quần thể RUV Random residual variability Sai số dự đoán TacER Tacrolimus Extended release Tacrolimus giải phóng kéo dài TDM Therapeutic drug monitoring Giám sát trị liệu thuốc Vd WT Thể tích phân bố Weight Cân nặng DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm quần thể bệnh nhân theo dõi nồng độ tacrolimus bệnh viện Quân y 103 .25 Bảng 3.2 Đặc điểm quần thể bệnh nhân dùng xây mơ hình POP PK lựa chọn .28 Bảng 3.3 Mơ hình cấu trúc, mơ hình thống kê hiệp biến mơ hình dược động học quần thể chọn 29 Bảng 3.4 Khả dự báo mơ hình POP PK sử dụng tiếp cận a priori 31 Bảng 3.5 Khả dự báo mơ hình POP PK sử dụng tiếp cận Bayesian .32 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cơng thức hóa học tacrolimus Hình 1.2 Cơ chế tác dụng tacrolimus .4 Hình 1.3 Biểu đồ mối liên hệ ngày hậu phẫu – thải tacrolimus cá thể bệnh nhân Hình 1.4 Mối tương quan hematocrit (HCT) thải tacrolimus cá thể bệnh nhân Hình 1.5 Biểu đồ so sánh nồng độ dự đoán theo tiếp cận a priori theo tiếp cận Bayesian .15 Hình 1.6 Độ xác mơ hình sử dụng tiếp cận a priori tiếp cận Bayesian để dự báo 17 Hình 1.7 Đồ thị mơ tả nồng độ dự đốn nồng độ quan sát cách tiếp cận a priori tiếp cận Bayesian 18 Hình 2.1 Biểu đồ tương quan nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát (GOF) 23 Hình 3.1 Đồ thị nồng độ thuốc theo thời gian quan sát quần thể bệnh nhân .26 Hình 3.2 Sơ đồ lựa chọn mơ hình POP PK tacrolimus 27 Hình 3.3 Sự khác MAPE tiếp cận Bayesian tiếp cận a priori 33 Hình 3.4 Sự khác MPE tiếp cận Bayesian tiếp cận a priori 33 Hình 3.5 Biểu đồ tương quan nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát sử dụng tiếp cận a priori .34 Hình 3.6 Biểu đồ tương quan nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát sử dụng tiếp cận Bayesian 35 ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép thận coi phương pháp điều trị tối ưu cho bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối [29] Sự thành công ghép thận không kể đến liệu pháp ức chế miễn dịch chống thải ghép bệnh nhân sau ghép thận Phác đồ điều trị chống thải ghép thường sử dụng cho bệnh nhân sau ghép thận ba bao gồm chất ức chế calcineurin – CNIs (bao gồm cyclosporin tacrolimus), mycophenolate mofetil (MMF) corticosteroid, đó, CNIs coi “xương sống” phác đồ Hiện nay, tacrolimus thay phần lớn cyclosporin khả ức chế miễn dịch tốt nhiều cho thấy hiệu lâm sàng rõ ràng [29] Mặc dù sử dụng rộng rãi nhiên tacrolimus lại gây nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng thần kinh, thận hay gây tiểu đường Mặt khác, thuốc có khoảng điều trị hẹp nên việc giám sát trị liệu thuốc (TDM) thực thường xuyên để cá thể hóa liều tacrolimus với mục tiêu trì hiệu hạn chế tác dụng không mong muốn Ở hầu hết trung tâm ghép tạng nay, TDM tacrolimus tiến hành thông qua nồng độ đáy (C0) [12] Tuy nhiên, việc dẫn tới chậm trễ hiệu chỉnh liều tacrolimus, đặc biệt khoảng thời gian đầu sau ghép Đồng thời, dược động học tacrolimus thay đổi mạnh ghi nhận cá thể cá thể nên việc tối ưu hóa sử dụng thuốc cá thể bệnh nhân nhằm vừa đạt hiệu điều trị vừa hạn chế tác dụng không mong muốn thử thách lớn [14] Để giải khó khăn trên, nhiều mơ hình POP PK công cụ dự báo Bayesian phát triển nhằm dự đoán liều ban đầu hiệu chỉnh liều phù hợp cho bệnh nhân Mơ hình POP PK kết hợp yếu tố ảnh hưởng xây dựng để dự đoán liều ban đầu (tiếp cận a priori), sau mơ hình POP PK yếu tố ảnh hưởng kết hợp với điểm nồng độ đo mẫu máu bệnh nhân (tiếp cận a posteriori) để dự báo C0 AUC cho cá thể bệnh nhân để hiệu chỉnh liều, tối ưu hóa điều trị Bệnh viện Quân y 103 bệnh viện có số lượng bệnh nhân ghép thận lớn Quy trình TDM tacrolimus cho bệnh nhân ghép thận bệnh viện tiến hành thơng qua nồng độ đáy C0 Do đó, triển khai dự đoán liều ban đầu hiệu chỉnh liều ứng dụng mơ hình POP PK bệnh viện thực cần thiết Tại Việt Nam chưa có mơ hình POP PK tacrolimus xây dựng, mơ hình POP PK cơng bố chưa đánh giá hiệu suất dự đoán quần thể bệnh nhân ghép thận người Việt Do đó, mục tiêu nghiên cứu hướng tới: 1 Xác định mô hình POP PK cơng bố y văn phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận theo dõi điều trị bệnh viện Quân y 103 Đánh giá hiệu suất dự đoán mơ hình POP PK tacrolimus phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận theo dõi điều trị bệnh viện Quân y 103 Hình 3.6 Biểu đồ tương quan nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát sử dụng tiếp cận Bayesian So với dự đoán theo tiếp cận a priori, đường xu hướng điểm biểu đồ dự đoán thông số cá thể thông qua tiếp cận Bayesian gần với đường thẳng y=x bám sát với đường chuẩn y=x Có thể thấy, mơ hình Han c.s (2013), Woillard c.s (2011), Zhu c.s (2018) cho kết khớp tương đối tốt, đường xu hướng điểm dự đoán bám sát với đường chuẩn y=x, mức độ tương quan tốt nồng độ dự đoán nồng độ quan sát Mơ hình Zhang c.s (2017), Han c.s (2014) Ling c.s (2020) có mối tương quan nồng độ dự đoán nồng độ quan sát đường xu hướng điểm dự đoán lệch nhiều so với đường chuẩn y=x 35 CHƯƠNG BÀN LUẬN Tacrolimus ba thuốc định chống thải ghép cho bệnh nhân sau ghép thận từ xưa Đây thuốc có khoảng điều trị hẹp, độc tính nghiêm trọng, có biến thiên lớn dược động học cá thể cá thể theo thời gian Đã có nhiều nghiên cứu thiết lập mơ hình POP PK cho tacrolimus hiệp biến đưa vào mơ hình cuối Tuy vậy, việc áp dụng mơ hình POP PK cơng bố thực hành lâm sàng vào đơn vị khác với đơn vị xây dựng mơ hình cịn nhiều hạn chế Do vậy, việc đánh giá hiệu suất dự đoán mơ hình POP PK tacrolimus phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận cần thiết để ứng dụng mơ hình nhằm tối ưu hóa điều trị chống thải ghép cho bệnh nhân lâm sàng Theo hiểu biết chúng tôi, có ba nghiên cứu đánh giá hiệu suất dự báo mơ hình dược động học quần thể phương pháp thẩm định ngoại với liệu quần thể bệnh nhân hoàn toàn khác biệt [22], [35], [57] Các nghiên cứu gần chứng minh CYP3A5 hiệp biến quan trọng đưa vào mơ hình cuối [2], [58], nhiên nghiên cứu không đưa CYP3A5 trở thành hiệp biến sử dụng mơ hình POP PK cuối Do đó, nghiên cứu áp dụng quần thể bệnh nhân người Việt, có sử dụng yếu tố gen CYP3A5 hiệp biến đưa vào liệu thẩm định ngoại Dưới bàn luận cụ thể kết đánh giá hiệu suất dự đoán POP PK phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận người Việt điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 4.1 Bàn luận mơ hình POP PK phù hợp với quần thể bệnh nhân điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 Chúng thu thập tối đa yếu tố ảnh hưởng tới dược động học tacrolimus thời gian sau ghép, giới tính, hematocrit, albumin, cân nặng, chiều cao, bilirubin, gen CYP3A5 thuốc dùng kèm Tuy nhiên, q trình lựa chọn mơ hình POP PK, chúng tơi ưu tiên lựa chọn mơ hình POP PK tacrolimus có yếu tố gen CYP3A5 Do đó, nghiên cứu chúng tôi, tất mô hình chọn có yếu tố gen CYP3A5 Các yếu tố đồng ảnh hưởng mơ hình POP PK phù hợp với liệu quần thể bệnh nhân chúng tơi cịn lại bao gồm POD, HCT cân nặng Cả mơ hình CYP3A5 hiệp biến quan trọng đưa vào mơ hình cuối Các nghiên cứu gần tacrolimus chủ yếu chuyển hóa in vivo CYP3A, đặc biệt CYP3A5 [2] Điều có nghĩa CYP3A5 ảnh hưởng đáng kể tới dược động học tacrolimus Quần thể bệnh nhân dùng để xây dựng mơ hình cho thấy tỉ lệ người mang gen đột biến CYP3A5*3*3 cao, điều tương tự với quần thể bệnh nhân chúng tơi 36 Do đó, việc đưa CYP3A5 trở thành yếu tố quan trọng sàng lọc lựa chọn mô hình POP PK tacrolimus cần thiết Sáu nghiên cứu đưa vào nghiên cứu đồng thuận người mang gen CYP3A5*3*3 có thải tacrolimus hẳn, cần liều tacrolimus lớn Bên cạnh CYP3A5 POD hiệp biến quan trọng xuất 5/6 mơ hình đưa vào nghiên cứu Có khơng thống tác động POD tới thải tacrolimus mơ hình Mơ hình Han c.s (2013) mơ hình Ling c.s (2020) đồng thuận với nghiên cứu Staatz c.s [44] cho thải tacrolimus giảm với tăng POD Điều giải thích tăng HCT albumin sau ghép thận với hồi phục chức thận Mơ hình Zhang c.s (2017), Han c.s (2014), Zhu c.s (2018) đồng thuận với nghiên cứu Antignac c.s [4] cho thải tacrolimus tăng lên với tăng phục hồi nhu động ruột chuyển hóa Trong nghiên cứu chúng tơi, bệnh nhân đa phần có POD lớn (trung bình 1429,6 ngày), thử nghiệm mơ hình Zhang c.s (2017), Han c.s (2014) Ling c.s (2020) cho kết dự báo sai lệch nhiều Điều đến từ việc mơ hình Zhang c.s (2017) xây dựng liệu bệnh nhân < 400 ngày sau ghép, mơ hình Han c.s (2014) xây dựng cho bệnh nhân < 20 sau ghép mơ hình Ling c.s (2020) xây dựng quần thể bệnh nhân < 31 ngày sau ghép Mơ hình Han c.s (2013) mơ hình Zhu c.s (2018) khơng có thống tác động POD nhiên hai mơ hình cho kết dự báo tốt Do đó, tác động POD thải tacrolimus cần nghiên cứu thêm tương lai Tuy xem hiệp biến quan trọng mơ hình dược động học quần thể tacrolimus bệnh nhân ghép thận Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy HCT hiệp biến quan trọng mơ hình POP PK tacrolimus bệnh nhân ghép thận Sau ghép thận, HCT tăng dần lên dẫn tới giảm thải tacrolimus [48], [54] Điều giải thích từ việc tacrolimus liên kết mạnh với hồng cầu, HCT tăng lên giảm nồng độ chúng huyết tương, dẫn tới giảm chuyển hóa qua gan [55] Nghiên cứu Benkali c.s (2009) [6] cho thấy HCT tăng từ 14,7% lên 47% dẫn tới giảm Cl/F từ 43,0 xuống 25,4 L/h bệnh nhân ghép thận Nghiên cứu chúng tơi có 5/6 mơ hình có yếu tố HCT hiệp biến mơ hình Han c.s (2013), Zhang c.s (2017), Woillard c.s (2011), Zhu c.s (2018) Ling c.s (2020), mơ hình đồng thuận HCT tăng ứng với thải tacrolimus giảm Ngoài ra, mơ hình Han c.s (2013) Zhu c.s (2018) có thêm yếu tố cân nặng bệnh nhân Trong mơ hình Han c.s (2013) [20] cân 37 hiệp biến tác động tới thể tích phân bố mơ hình Zhu c.s (2018) [58] cân nặng tác động tới thải tacrolimus Hai nghiên cứu đồng thuận cân nặng tăng có liên quan tới tăng thể tích phân bố tacrolimus, điều đặc tính thân lipid thuốc 4.2 Bàn luận kết khả dự đoán mơ hình POP PK chọn Kết nghiên cứu đồng thuận với nghiên cứu có trước cho thấy điểm nồng độ dự báo mơ hình POP PK theo tiếp cận a priori cho kết dự báo không tốt Đồng thời, nghiên cứu rằng, sử dụng tiếp cận Bayesian cải thiện khả dự đoán vượt trội nhiều Với phát triển ứng dụng tiếp cận Bayesian nay, nghiên cứu tập trung chủ yếu vào việc đánh giá hiệu suất dự đoán mơ hình POP PK cơng bố y văn thông qua tiếp cận Bayesian Hai nghiên cứu đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình POP PK cơng bố trước có sử dụng yếu tố ảnh hưởng CYP3A5 cho thấy khả dự báo mơ hình dược động học quần thể thơng qua tiếp cận Bayesian khơng thật tốt khó áp dụng lâm sàng [22], [57] Thêm vào đó, nghiên cứu Hu c.s [22] đưa mơ hình ngăn vào nghiên cứu cho liệu có nồng độ đáy (C0) nên mơ hình hai ngăn khơng phù hợp Nghiên cứu Methaneethorn c.s (2021) đánh giá hiệu suất dự đoán mơ hình hai ngăn, cho thấy hiệu suất dự đốn tốt sử dụng tiếp cận Bayesian, nghiên cứu không đưa CYP3A5 vào nghiên cứu hiệp biến [35] Bộ liệu thẩm định ngoại chúng tơi có đầy đủ xét nghiệm gen CYP3A5 bệnh nhân, chúng tơi đưa trở thành hiệp biến quan trọng thẩm định mơ hình dược động học quần thể cuối có CYP3A5 yếu tố đồng ảnh hưởng, cuối có ba nghiên cứu cho kết dự báo tốt Nghiên cứu chúng tơi có mơ hình hai ngăn cho kết dự báo tốt mơ hình Woillard c.s (2011) Với kết nghiên cứu này, tin khả áp dụng mơ hình POP PK thơng qua tiếp cận Bayesian để dự báo điểm nồng độ tacrolimus cá thể bệnh nhân nhằm tối ưu hóa điều trị chống thải ghép cho bệnh nhân sau ghép thận hoàn toàn khả quan Hiện sở lâm sàng, tacrolimus sử dụng cho bệnh nhân chủ yếu sử dụng tính liều theo cân nặng bệnh nhằm đạt đích C0 mẫu máu tồn phần Với liệu quần thể bệnh nhân chúng tơi, mơ hình Woillard c.s (2011) cho kết dự báo khớp với điểm quan sát với MAPE 13,29% Mơ hình Han c.s (2013), mơ hình Woillard c.s (2011), mơ hình Zhu c.s (2018) với 10% < MAPE < 20% cho kết dự đốn tốt cân nhắc để sử dụng để dự báo C0 thực hành lâm sàng Tuy rằng, 38 mơ hình Ling c.s (2020) cho kết hiệu suất dự đoán dừng lại mức chấp nhận được, mơ hình Zhang c.s (2017) Han c.s (2014) cho kết dự báo không tốt, nhiên, đặc điểm liệu bệnh nhân chúng tơi có nhóm bệnh nhân với thời gian hậu phẫu lớn nên khơng phù hợp với mơ hình Zhang c.s (2017) mơ hình Han c.s (2014) Điều mở hướng nghiên cứu thêm tương lai có quần thể bệnh nhân lớn có chất lượng cao nữa, đặc biệt nhóm bệnh nhân sau ghép 4.3 Bàn luận ưu điểm hạn chế nghiên cứu ❖ Ưu điểm Các nghiên cứu trước nghiên cứu hồi cứu, việc dẫn tới khơng kiểm sốt tuân thủ điều trị thời điểm xác bệnh nhân uống thuốc lấy mẫu Nghiên cứu theo dõi chặt chẽ thời điểm uống thuốc thời điểm điểm lấy mẫu bệnh nhân, cải thiện độ xác liệu thẩm định nhiều Nghiên cứu thẩm định mơ hình POP PK tacrolimus có yếu tố gen CYP3A5 hiệp biến xuất mơ hình cuối Các nghiên cứu lựa chọn chúng tơi bao gồm mơ hình ngăn hai ngăn Theo hiểu biết chúng tôi, nghiên cứu đánh giá hiệu suất dự đoán mơ hình POP PK tacrolimus bệnh thận ghép thận thơng qua thuật tốn Bayesian quần thể bệnh nhân người Việt cho kết khả quan, áp dụng lâm sàng nhằm tối ưu hóa sử dụng thuốc bệnh nhân Nghiên cứu mở hướng cho tối ưu hóa sử dụng tacrolimus nói riêng thuốc có cửa sổ điều trị hẹp khác nói chung ❖ Hạn chế Thứ nhất, quần thể bệnh nhân người ghép thận sử dụng thuốc năm, đó, sử dụng liệu áp dụng số mơ hình khơng phù hợp cho kết dự báo khơng tốt Cả mơ hình cho kết dự báo không tốt (của Zhang c.s (2017), Han c.s (2014) Ling c.s (2020)) mơ hình xây dựng quần thể bệnh nhân sau ghép khơng lâu Mơ hình Zhang c.s (2017) xây dựng quần thể bệnh nhân năm sau ghép, mơ hình Han c.s (2014) xây dựng cho quần thể bệnh nhân có số ngày sau ghép < 20 ngày mơ hình Ling c.s (2020) xây dựng cho quần thể bệnh nhân sau ghép < 31 ngày Điều lý giải việc mơ hình Han c.s (2014) cho kết dự báo nồng độ âm, mơ hình Zhang c.s (2017) Ling c.s (2020) cho kết dự báo Thêm vào đó, thiếu điều kiện theo dõi 39 số yếu tố bệnh nhân nên số mơ hình có yếu tố gen CYP3A5 khơng đưa vào nghiên cứu BSA, nồng độ corticosteroid, xét nghiệm gen CYP3A4 Thứ hai, bệnh nhân theo dõi ngoại trú, đo nồng độ C0 lần khám ngoại trú theo đơn trung bình tháng lần, việc tuân thủ điều trị bệnh nhân kiểm soát chắn Số điểm nồng độ/bệnh nhân tương đối khoảng thời gian theo dõi chúng tơi ngắn, bệnh nhân theo dõi chuyển viện chuyển dạng bào chế khác tacrolimus Nguyên nhân việc xuất phát từ việc bắt đầu theo dõi lại bệnh nhân từ 1/12/2021 để đảm bảo chắn thời điểm uống thuốc bệnh nhân, thời gian lấy mẫu, thuốc dùng kèm liều tacrolimus 12h xác bệnh nhân sử dụng Thứ ba, nguyên nhân gây sai số khác biệt phương pháp định lượng đa dạng nghiên cứu khác Mỗi nghiên cứu sử dụng phương pháp định lượng riêng Nghiên cứu sử dụng phương pháp miễn dịch vi tiểu phân hóa (CMIA), phương pháp sử dụng nghiên cứu Zhu c.s (2018) Sự khác phương pháp định lượng dẫn tới khơng phù hợp áp dụng mơ hình POP PK để dự đoán điểm nồng độ quần thể bệnh nhân khác biệt với quần thể bệnh nhân sử dụng để xây dựng mơ hình [57] 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ A KẾT LUẬN Qua phân tích hiệu suất mơ hình POP PK cơng bố y văn đưa kết luận sau: ❖ Mơ hình POP PK tacrolimus chọn phù hợp với quần thể bệnh nhân điều trị theo dõi sau ghép thận bệnh viện Qn y 103 Sáu mơ hình bao gồm đặc điểm sau đây: - Mơ hình cấu trúc: 01 mơ hình hai ngăn (mơ hình Woillard c.s (2011)), mơ hình ngăn - Đặc điểm quần thể bệnh nhân xây dựng mơ hình POP PK: ghép thận người lớn, chế độ dùng tacrolimus hai lần/ngày, dạng uống - Các yếu tố ảnh hưởng có mơ hình cuối cùng: POD, HCT, kiểu gen CYP3A5, cân nặng ❖ Hiệu suất dự đốn sử dụng mơ hình POP PK theo tiếp cận a priori: Hiệu suất dự báo mơ hình Han c.s (2013), Woillard c.s (2011) Zhu c.s (2018) cho kết dự đoán chấp nhận với MAPE 41,14%, 49,86% 44,44% mô hình cịn lại cho kết dự báo với MAPE 67,30%, 100,00%, 96,69% ❖ Hiệu suất dự đoán sử dụng mơ hình POP PK theo tiếp cận Bayesian: Có mơ hình Han c.s (2013), Woillard c.s (2011) Zhu c.s (2018)) cho hiệu suất dự đoán tốt với MAPE 14,46%, 13,29% 19,06% mơ hình có 10% < MAPE < 20% cho phép ứng dụng lâm sàng để dự báo C0 tacrolimus bệnh nhân ghép thận bệnh viện Quân y 103 Trong đó, mơ hình Woillard c.s (2011) cho hiệu suất dự đoán tốt với MAPE 13,29% theo tiếp cận Bayesian: - Mơ hình cấu trúc: ngăn, thời gian trễ hấp thu Erlang (mơ hình transit), thải trừ thuốc theo dược động học bậc - Mơ hình sai số hỗn hợp, bao gồm: + Sai số cấp số cộng: 0,71 ng/ml + Sai số tỉ lệ: 11,3% - Các yếu tố ảnh hưởng xác định mơ hình cuối bao gồm HCT, kiểu gen CYP3A5 Thơng số mơ hình cuối cùng: 41 Thông số IIV (%) Ktr = 5,11 h-1 24 Mtt = 0,78 h 32,6 Ka = 7,31 h-1 CL/F (L/h) =21,2 × [(HCT/35)-1,14] x (2CYP3A5) 28 CYP3A5 =0 bệnh nhân khơng biểu kiểu hình CYP3A5, lại CYP3A5 =1 V1/F = 140,94 (L) 31 Q/F (L/h) = 79 54 V2/F (L) = 271 60 B KIẾN NGHỊ - Cần phát triển hệ thống quản lý liệu bệnh nhân tốt hơn, số hóa lưu trữ liệu đầy đủ Triển khai thu thập thêm thông tin bệnh nhân BSA, nồng độ corticosteroid - Tiếp tục nghiên cứu liệu đầy đủ để đánh giá hiệu suất mơ hình POP PK tacrolimus quần thể bệnh nhân, đặc biệt nhóm bệnh nhân giai đoạn sau ghép - Phát triển ứng dụng cơng cụ Bayesian thơng qua mơ hình POP PK để dự báo nồng độ, từ hiệu chỉnh liều, tiến tới tối ưu hóa hiệu điều trị tacrolimus bệnh nhân ghép thận, hạn chế tối đa tác dụng không mong muốn 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Nguyễn Như Hưng (2021), Phân tích dược động học/dược lực học quần thể kháng sinh carbapenem bệnh nhân điều trị bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, Khóa luận tốt nghiệp, Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh 10 11 12 13 14 Al-Kofahi M., Oetting W S., et al (2021), "Precision Dosing for Tacrolimus Using Genotypes and Clinical Factors in Kidney Transplant Recipients of European Ancestry", J Clin Pharmacol, 61(8), pp 1035-1044 Andrews L M., Hesselink D A., et al (2019), "A population pharmacokinetic model to predict the individual starting dose of tacrolimus in adult renal transplant recipients", Br J Clin Pharmacol, 85(3), pp 601-615 Antignac M., Barrou B., et al (2007), "Population pharmacokinetics and bioavailability of tacrolimus in kidney transplant patients", Br J Clin Pharmacol, 64(6), pp 750-7 Bartlett F E., Carthon C E., et al (2019), "Tacrolimus Concentration-to-Dose Ratios in Kidney Transplant Recipients and Relationship to Clinical Outcomes", Pharmacotherapy, 39(8), pp 827-836 Benkali K., Prémaud A., et al (2009), "Tacrolimus population pharmacokinetic-pharmacogenetic analysis and Bayesian estimation in renal transplant recipients", Clin Pharmacokinet, 48(12), pp 805-16 Bergmann Troels K., Hennig Stefanie, et al (2014), "Population Pharmacokinetics of Tacrolimus in Adult Kidney Transplant Patients: Impact of: CYP3A5: Genotype on Starting Dose", 36(1), pp 62-70 Borra L C., Roodnat J I., et al (2010), "High within-patient variability in the clearance of tacrolimus is a risk factor for poor long-term outcome after kidney transplantation", Nephrol Dial Transplant, 25(8), pp 2757-63 Bottiger Y., Brattström C., et al (1999), "Tacrolimus whole blood concentrations correlate closely to side-effects in renal transplant recipients", Br J Clin Pharmacol, 48(3), pp 445-8 Bouamar R., Shuker N., et al (2013), "Tacrolimus predose concentrations not predict the risk of acute rejection after renal transplantation: a pooled analysis from three randomized-controlled clinical trials(dagger)", Am J Transplant, 13(5), pp 1253-61 Bowman Lyndsey J., Brennan Daniel C (2008), "The role of tacrolimus in renal transplantation", Expert Opinion on Pharmacotherapy, 9(4), pp 635-643 Brooks E., Tett S E., et al (2021), "Evaluation of Bayesian Forecasting Methods for Prediction of Tacrolimus Exposure Using Samples Taken on Two Occasions in Adult Kidney Transplant Recipients", Ther Drug Monit, 43(2), pp 238-246 Brooks E., Tett S E., et al (2016), "Population Pharmacokinetic Modelling and Bayesian Estimation of Tacrolimus Exposure: Is this Clinically Useful for Dosage Prediction Yet?", Clin Pharmacokinet, 55(11), pp 1295-1335 Brunet Mercè, Van Gelder Teun, et al (2019), "Therapeutic drug monitoring of tacrolimus-personalized therapy: second consensus report", 41(3), pp 261-307 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Fung J J (2004), "Tacrolimus and transplantation: a decade in review", Transplantation, 77(9 Suppl), pp S41-3 Gatault P., Kamar N., et al (2017), "Reduction of Extended-Release Tacrolimus Dose in Low-Immunological-Risk Kidney Transplant Recipients Increases Risk of Rejection and Appearance of Donor-Specific Antibodies: A Randomized Study", Am J Transplant, 17(5), pp 1370-1379 Gonschior A K., Christians U., et al (1994), "Measurement of blood concentrations of FK506 (tacrolimus) and its metabolites in seven liver graft patients after the first dose by h.p.l.c.-MS and microparticle enzyme immunoassay (MEIA)", Br J Clin Pharmacol, 38(6), pp 567-71 Gonschior A K., Christians U., et al (1996), "Tacrolimus (FK506) metabolite patterns in blood from liver and kidney transplant patients", Clin Chem, 42(9), pp 1426-32 Han N., Ha S., et al (2014), "Population pharmacokinetic-pharmacogenetic model of tacrolimus in the early period after kidney transplantation", Basic Clin Pharmacol Toxicol, 114(5), pp 400-6 Han N., Yun H Y., et al (2013), "Prediction of the tacrolimus population pharmacokinetic parameters according to CYP3A5 genotype and clinical factors using NONMEM in adult kidney transplant recipients", Eur J Clin Pharmacol, 69(1), pp 53-63 Hashimoto Y., Sasa H., et al (1998), "Effects of intestinal and hepatic metabolism on the bioavailability of tacrolimus in rats", Pharm Res, 15(10), pp 1609-13 Hu C., Yin W J., et al (2018), "Evaluating tacrolimus pharmacokinetic models in adult renal transplant recipients with different CYP3A5 genotypes", Eur J Clin Pharmacol, 74(11), pp 1437-1447 Hu R H., Lee P H., et al (2000), "Clinical influencing factors for daily dose, trough level, and relative clearance of tacrolimus in renal transplant recipients", Transplant Proc, 32(7), pp 1689-92 Huang M L., Venkataramanan R., et al (1988), "Drug-binding proteins in liver transplant patients", J Clin Pharmacol, 28(6), pp 505-6 Ihara H., Shinkuma D., et al (1995), "Intra- and interindividual variation in the pharmacokinetics of tacrolimus (FK506) in kidney transplant recipients-importance of trough level as a practical indicator", Int J Urol, 2(3), pp 151-5 Israni A K., Riad S M., et al (2013), "Tacrolimus trough levels after month as a predictor of acute rejection following kidney transplantation: a lesson learned from DeKAF Genomics", Transpl Int, 26(10), pp 982-9 Iwasaki K., Shiraga T., et al (1991), "Pharmacokinetic study of FK 506 in the rat", Transplant Proc, 23(6), pp 2757-9 Jusko W J., Thomson A W., et al (1995), "Consensus document: therapeutic monitoring of tacrolimus (FK-506)", Ther Drug Monit, 17(6), pp 606-14 Kidney Disease: Improving Global Outcomes Transplant Work Group (2009), "KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients", Am J Transplant, Suppl 3, pp S1-155 Kuehl Peter, Zhang Jiong, et al (2001), "Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression", Nature Genetics, 27(4), pp 383-391 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 Kuypers D R., Claes K., et al (2004), "Clinical efficacy and toxicity profile of tacrolimus and mycophenolic acid in relation to combined long-term pharmacokinetics in de novo renal allograft recipients", Clin Pharmacol Ther, 75(5), pp 434-47 Lamba J., Hebert J M., et al (2012), "PharmGKB summary: very important pharmacogene information for CYP3A5", Pharmacogenet Genomics, 22(7), pp 555-8 Laskow D A., Vincenti F., et al (1996), "An open-label, concentration-ranging trial of FK506 in primary kidney transplantation: a report of the United States Multicenter FK506 Kidney Transplant Group", Transplantation, 62(7), pp 9005 Ling J., Dong L L., et al (2020), "Effects of CYP3A5, ABCB1 and POR*28 polymorphisms on pharmacokinetics of tacrolimus in the early period after renal transplantation", Xenobiotica, 50(12), pp 1501-1509 Methaneethorn J., Lohitnavy M., et al (2022), "Predictive Performance of Published Tacrolimus Population Pharmacokinetic Models in Thai Kidney Transplant Patients", Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 47(1), pp 105-116 Mould D R., Upton R N (2012), "Basic concepts in population modeling, simulation, and model-based drug development", CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 1, pp e6 Nagase K., Iwasaki K., et al (1994), "Distribution and protein binding of FK506, a potent immunosuppressive macrolide lactone, in human blood and its uptake by erythrocytes", J Pharm Pharmacol, 46(2), pp 113-7 Neuwirt Hannes, Rudnicki Michael, et al (2019), "Immunosuppression after renal transplantation", memo - Magazine of European Medical Oncology, 12(3), pp 216-221 Owen Joel S., Jill Fiedler-Kelly (2004), Introduction to Population Pharmacokinetic/ Pharmacodynamic analysis with nonlinear mixed effects models, Wiley John, Sons, Canada, pp 213-217 Saeki T., Ueda K., et al (1993), "Human P-glycoprotein transports cyclosporin A and FK506", J Biol Chem, 268(9), pp 6077-80 Scalea J R., Levi S T., et al (2016), "Tacrolimus for the prevention and treatment of rejection of solid organ transplants", Expert Rev Clin Immunol, 12(3), pp 333-42 Schutte-Nutgen K., Tholking G., et al (2018), "Tacrolimus - Pharmacokinetic Considerations for Clinicians", Curr Drug Metab, 19(4), pp 342-350 Shiraga Toshifumi, Niwa Toshiro, et al (1999), "Oxidative Metabolism of Tacrolimus and its Metabolite by Human Cytochrome P450 3A Subfamily", 14(4), pp 277-285 Staatz C E., Willis C., et al (2002), "Population pharmacokinetics of tacrolimus in adult kidney transplant recipients", Clin Pharmacol Ther, 72(6), pp 660-9 Staatz Christine E., Tett Susan E (2004), "Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Tacrolimus in Solid Organ Transplantation", Clinical Pharmacokinetics, 43(10), pp 623-653 Sugioka N., Matsushita A., et al (2006), "Estimation of minimum whole-blood tacrolimus concentration for therapeutic drug monitoring with plasma 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 prednisolone concentration: A retrospective cohort study in Japanese kidney transplant recipients", Curr Ther Res Clin Exp, 67(2), pp 103-17 Tamura K., Fujimura T., et al (1994), "Interaction of tacrolimus(FK506) and its metabolites with FKBP and calcineurin", Biochem Biophys Res Commun, 202(1), pp 437-43 Undre N A., Schäfer A (1998), "Factors affecting the pharmacokinetics of tacrolimus in the first year after renal transplantation European Tacrolimus Multicentre Renal Study Group", Transplant Proc, 30(4), pp 1261-3 Undre N A., Stevenson P., et al (1999), "Pharmacokinetics of tacrolimus: clinically relevant aspects", Transplantation Proceedings, 31(7, Supplement 1), pp 21-24 Undre N A., van Hooff J., et al (1999), "Low systemic exposure to tacrolimus correlates with acute rejection", Transplant Proc, 31(1-2), pp 296-8 Venkataramanan R., Jain A., et al (1990), "Pharmacokinetics of FK 506: preclinical and clinical studies", Transplant Proc, 22(1), pp 52-6 Venkataramanan R., Jain A., et al (1991), "Pharmacokinetics of FK 506 in transplant patients", Transplant Proc, 23(6), pp 2736-40 Venkataramanan R., Swaminathan A., et al (1995), "Clinical pharmacokinetics of tacrolimus", Clin Pharmacokinet, 29(6), pp 404-30 Woillard J B., de Winter B C., et al (2011), "Population pharmacokinetic model and Bayesian estimator for two tacrolimus formulations twice daily Prograf and once daily Advagraf", Br J Clin Pharmacol, 71(3), pp 391-402 Zhang H J., Li D Y., et al (2017), "Tacrolimus population pharmacokinetics according to CYP3A5 genotype and clinical factors in Chinese adult kidney transplant recipients", J Clin Pharm Ther, 42(4), pp 425-432 Zhang Q., Simpson J., et al (1997), "A specific method for the measurement of tacrolimus in human whole blood by liquid chromatography/tandem mass spectrometry", Ther Drug Monit, 19(4), pp 470-6 Zhao C Y., Jiao Z., et al (2016), "External evaluation of published population pharmacokinetic models of tacrolimus in adult renal transplant recipients", Br J Clin Pharmacol, 81(5), pp 891-907 Zhu Wan, Xue Ling, et al (2018), "Tacrolimus population pharmacokinetic models according to CYP3A5/CYP3A4/POR genotypes in Chinese Han renal transplant patients", 19(13), pp 1013-1025 Zwart T C., Guchelaar H J., et al (2021), "Model-informed precision dosing to optimise immunosuppressive therapy in renal transplantation", Drug Discov Today, 26(11), pp 2527-2546 DANH SÁCH BỆNH NHÂN ĐƯA VÀO NGHIÊN CỨU Giới Năm tính sinh Đỗ Thế D Nam Lê Xuân S Nguyễn Duy H Ngày ghép thận Ngày viện 1981 3/1/2018 23/1/2018 Nam 1974 23/1/2018 9/2/2018 Nam 1992 31/1/2018 13/2/2018 Thân Thị N Nữ 1981 27/3/2018 13/4/2018 Ngô Văn T Nam 1980 24/4/2018 8/5/2018 Nguyễn Văn T Nam 1972 9/5/2018 25/5/2018 Phan Thị Thu T Nữ 1981 22/5/2018 7/6/2018 Nguyễn Thanh T Nam 1984 5/6/2018 22/6/2018 Nguyễn Quang V Nam 1980 19/6/2018 3/7/2018 Nam 1982 18/7/2018 1/8/2018 Nữ 1991 20/7/2018 2/8/2018 12 Ngô Sỹ C Nam 1987 31/7/2018 13/8/2018 13 Hà Minh Đ Nam 1984 14/8/2018 28/8/2018 Nữ 1968 14/8/2018 28/8/2018 15 Nguyễn Tuấn M Nam 1989 21/8/2018 5/9/2018 16 Đoàn Thanh L Nam 1985 28/8/2018 13/9/2018 17 Đỗ Đăng C Nam 1966 28/8/2018 4/10/2018 18 Lương Hữu S Nam 1972 10/10/2018 23/10/2018 Nữ 1990 15/10/2018 30/10/2018 20 Nguyễn Gia V Nam 1994 16/10/2018 31/10/2018 21 Nguyễn Thành Hiế Nam 1990 23/10/2018 6/11/2018 Nữ 1975 31/10/2018 15/11/2018 23 Nơng Văn Ch Nam 1985 31/10/2018 13/11/2018 24 Vũ Hồng T Nam 1989 14/11/2018 27/11/2018 25 Nguyễn Thị H Nữ 1962 15/11/2018 27/11/2018 26 Nguyễn Văn T Nam 1984 13/12/2018 26/12/2018 Nữ 1976 18/12/2018 4/1/2019 Nam 1988 18/12/2018 3/1/2019 STT Họ tên 10 Vũ Anh V 11 Ngô Thị Bích P 14 Lê Thị K 19 Đồn Thị Y 22 Phạm Thị L 27 Mai Thị T 28 Tạ Quang V 29 Trần Văn K Nam 1980 25/12/2018 8/1/2019 30 Nguyễn Đức M Nam 1979 27/12/2018 9/1/2019 31 Nguyễn Huy C Nam 1999 19/4/2019 10/5/2019 32 Nguyễn Văn H Nam 1976 1/11/2017 16/11/2017 33 Phạm Minh T Nam 1978 7/11/2017 24/11/2017 Nữ 1975 16/6/2017 3/7/2017 35 Phạm Văn H Nam 1990 3/8/2017 18/8/2017 36 Triệu Hữu H Nam 1975 1/11/2017 24/11/2017 37 Hoàng Thị L Nữ 1974 3/10/2017 20/10/2017 38 Lê Thị T Nữ 1982 27/9/2017 17/10/2017 39 Trần Văn T Nam 1997 14/11/2017 28/11/2017 40 Phạm Phương Đ Nam 1973 24/1/2018 9/2/2018 41 Bùi Sơn H Nam 1979 10/1/2017 20/1/2017 42 Hán Đức K Nam 1984 20/9/2017 3/10/2017 43 Hoàng Thị Tú U Nữ 1995 16/6/2017 5/7/2017 44 Nguyễn Đức H Nam 1992 11/4/2017 26/4/2017 45 Nguyễn Văn H Nam 1987 7/3/2017 23/3/2017 34 Phạm Thị Thu H BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN MINH THÀNH ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG DỰ BÁO CỦA MỘT SỐ MƠ HÌNH POP – PK TACROLIMUS TRONG Y VĂN TRÊN DỮ LIỆU BỆNH NHÂN GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 ... mơ hình POP PK cơng bố y văn phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận theo dõi điều trị bệnh viện Quân y 103 Đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình POP PK tacrolimus phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép. .. ứng dụng mơ hình POP PK bệnh viện thực cần thiết Tại Việt Nam chưa có mơ hình POP PK tacrolimus x? ?y dựng, mơ hình POP PK cơng bố chưa đánh giá hiệu suất dự đoán quần thể bệnh nhân ghép thận người... viện Quân y 103 3.1.1 Đặc điểm quần thể bệnh nhân theo dõi nồng độ tacrolimus bệnh viện Quân y 103 Tổng cộng 45 bệnh nhân l? ?y mẫu theo dõi nồng độ tacrolimus bệnh viện Quân y 103 Các bệnh nhân đa