Hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu trên bệnh nhân nhi tại khoa điều trị tích cực nội khoa, bệnh viện nhi trung ương khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HẠNH NGUYÊN HIỆU CHỈNH LIỀU VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NHI TẠI KHOA ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC NỘI KHOA, BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HẠNH NGUYÊN MÃ SINH VIÊN: 1801511 HIỆU CHỈNH LIỀU VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NHI TẠI KHOA ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC NỘI KHOA, BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Vũ Đình Hịa ThS DS Phạm Thu Hà Nơi thực hiện: Khoa Điều trị tích cực Nội khoa, Bệnh viện Nhi Trung ương Trung tâm DI&ADR Quốc Gia HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin bày tỏ kính trọng lịng biết ơn sâu sắc đến PSG.TS Vũ Đình Hịa, Phó Giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, Giảng viên môn Dược lâm sàng, người thầy trực tiếp định hướng phương pháp luận nghiên cứu tận tình bảo tơi từ ngày đầu thực khố luận Tơi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Phạm Thu Hà – Phó trưởng Khoa Dược, Bệnh viện Nhi Trung ương, người quan tâm, giúp đỡ trực tiếp hướng dẫn tạo điều kiện để tơi hồn thành nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Hồng Anh, Giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, Giảng viên mơn Dược lực, Phó Trưởng khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai, người cho nhận xét q báu q trình thực đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Nguyễn Hoàng Anh, DS Nguyễn Trần Nam Tiến, DS Nguyễn Thị Cúc DS Nguyễn Lan Hương người ln tận tình hướng dẫn, hỗ trợ đồng hành thực hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến TS Nguyễn Thị Hồng Hà – Trưởng Khoa Dược, DS Trần Nhật Minh dược sĩ công tác Khoa Dược, Bệnh viện Nhi Trung ương đồng hành giúp đỡ suốt q trình thực nghiên cứu Tơi xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, cán công tác Kho lưu trữ Bệnh án, lãnh đạo Khoa bác sĩ, điều dưỡng khoa Điều trị tích cực Nội khoa, Bệnh viện Nhi Trung ương tạo điều kiện để đề tài thực thuận lợi Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội toàn thể cán làm việc Trung tâm DI&ADR Quốc gia Và cuối cùng, muốn dành lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè bên động viên, hỗ trợ suốt q trình học tập sống Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà nội, ngày 05 tháng 06 năm 2023 Sinh viên Trần Thị Hạnh Nguyên MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan kháng sinh vancomycin 1.1.1 Dược động học 1.1.2 Dược lực học 1.1.3 Mối tương quan PK/PD vancomycin hiệu điều trị 1.2 Những thay đổi dược động học vancomycin trẻ em 1.2.1 Thay đổi sinh lý trình phát triển trẻ 1.2.2 Thay đổi sinh lý bệnh 1.3 Giám sát nồng độ vancomycin máu trẻ em 10 1.3.1 Khái niệm, vai trò giám sát nồng thuốc máu (TDM) 10 1.3.2 TDM vancomycin dựa nồng độ đáy 10 1.3.3 TDM vancomycin dựa AUC/MIC 11 1.3.4 Hoạt động dược lâm sàng tối ưu hoá sử dụng vancomycin 16 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Đối tượng nghiên cứu 18 2.2 Phương pháp nghiên cứu 18 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 18 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 21 2.3 Một số quy ước tiêu chí đánh giá nghiên cứu 23 2.4 Phương pháp xử lý liệu 25 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26 3.1 Đặc điểm sử dụng giám sát nồng độ vancomycin theo Ctrough 26 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân 27 3.1.2 Đặc điểm vi sinh 28 3.1.3 Đặc điểm biến cố thận 28 3.1.4 Đặc điểm sử dụng giám sát nồng độ vancomycin theo Ctrough 29 3.2 Đặc điểm sử dụng giám sát nồng độ vancomycin theo AUC 32 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân 33 3.2.2 Đặc điểm sử dụng giám sát nồng độ vancomycin theo AUC 34 3.2.3 Mối tương quan phương pháp ước tính AUC 37 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 41 4.1 Đặc điểm chung quần thể nghiên cứu đặc điểm sử dụng vancomycin trẻ em Khoa Điều trị tích cực Nội khoa, Bệnh viện Nhi Trung ương 41 4.1.1 Đặc điểm bệnh nhân 41 4.1.2 Đặc điểm vi sinh 42 4.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin 42 4.2 Đặc điểm TDM vancomycin theo Ctrough 44 4.2.1 Đặc điểm giám sát Ctrough nghiên cứu 44 4.2.2 Hoạt động hội chẩn dược sĩ lâm sàng giai đoạn TDM theo Ctrough 46 4.3 Đặc điểm TDM vancomycin theo AUC 46 4.3.1 Đặc điểm giám sát nồng độ khả đạt đích AUC 46 4.3.2 Mức độ đồng thuận Ctrough AUCPK đánh giá khả đạt đích 48 4.3.3 Mối tương quan phương pháp ước tính AUC 49 4.4 Một số ưu điểm hạn chế nghiên cứu: 51 KẾT LUẬN 52 ĐỀ XUẤT 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AKI Acute Kidney Injury – Tổn thương thận cấp ARC Augmented renal clearance – Tăng thải thận ASHP American Society of Health – System Pharmacists – Hiệp hội Dược sĩ Bệnh viện Hoa Kỳ AUC Area under the curve – Diện tích đường cong AUC/MIC Tỷ số diện tích đường cong nồng độ ức chế tối thiểu AUC24h Diện tích đường cong 24 AUC24h/MIC Tỷ số diện tích đường cong 24 nồng độ ức chế tối thiểu BMD Broth microdilution – Phương pháp canh thang vi pha loãng BN Bệnh nhân CI 95% Confident interval 95% – Khoảng tin cậy 95% ClCr Clearance creatinine – Độ thải creatinin Cpeak Nồng độ đỉnh CRRT Continuous Replacement Renal Therapy – Lọc máu liên tục Ctrough Nồng độ đáy ECMO Extracorporeal Membrane Oxygenation – Kỹ thuật oxy hóa máu màng ngồi thể eGFR estimated Glomerular filtration rate – tốc độ lọc cầu thận ước tính hVISA Heterogeneous vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng dị kháng trung gian với vancomycin ICU Intensive Care Unit – Đơn vị hồi sức tích cực IDSA Infectious Disease Society of America – Hiệp hội Bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ MIC Minimum Inhibitory Concentration – Nồng độ ức chế tối thiểu MRSA Methicillin – resistant Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng đề kháng methicillin MSSA Methicillin – susceptible Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng nhạy cảm methicillin OR Odd ratio – Tỷ số chênh PD Pharmacodynamics – Dược lực học PICU Pediatric Intensive Care Unit – Đơn vị hồi sức tích cực dành cho Nhi khoa PIDS Pediatric Infectious Disease Society – Hiệp Hội Bệnh truyền nhiễm Nhi khoa Hoa kỳ PK Pharmacokinetics – Dược động học PK/PD Pharmacokinetics/Pharmacodynamics – Chỉ số dược động học/dược lực học popPK Population Pharmacokinetic – Dược động học quần thể RRT Renal Replacement Therapy – Điều trị thay thận SIDP Society of Infectious Disease Pharmacists – Hiệp hội Dược sỹ lĩnh vực Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ TDM Therapeutic Drug Monitoring – Giám sát nồng độ thuốc điều trị T>MIC Thời gian nồng độ thuốc lớn nồng độ ức chế tối thiểu VISA Vancomycin – intermediate Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin VRSA Vancomycin – resistant Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng đề kháng vancomycin DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Nghiên cứu mối tương quan phương pháp ước tính AUC 15 Bảng 2.1 Chế độ liều vancomycin thời điểm lấy mẫu lần đầu quy trình giám sát nồng độ thuốc theo Ctrough 19 Bảng 2.2 Hiệu chỉnh liều vancomycin theo Ctrough 19 Bảng 2.3 Chế độ liều vancomycin thời điểm lấy mẫu lần đầu quy trình giám sát nồng độ thuốc theo AUC tính theo cơng thức dược động học bậc 21 Bảng 2.4 Phân loại tổn thương thận cấp theo tiêu chuẩn KDIGO 25 Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân giai đoạn 27 Bảng 3.2 Kết vi sinh mẫu nghiên cứu 28 Bảng 3.3 Đặc điểm biến cố thận mẫu nghiên cứu 29 Bảng 3.4 Đặc điểm sử dụng giám sát nồng độ vancomycin giai đoạn 29 Bảng 3.5 Hoạt động hội chẩn DSLS trình sử dụng vancomycin 31 Bảng 3.6 Đặc điểm chung bệnh nhân giai đoạn 33 Bảng 3.7 Đặc điểm sử dụng vancomycin giai đoạn 34 Bảng 3.8 Đặc điểm kết định lượng nồng độ vancomycin giai đoạn 35 Bảng 3.9 Đồng thuận Ctrough AUCPK đánh giá khả đạt đích 37 Bảng 3.10 Đồng thuận phương pháp ước tính AUC đánh giá khả đạt đích 39 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc phân tử vancomycin Hình 1.2 Cơ chế tác dụng vancomycin Hình 1.3 Q trình hồn thiện chức thận trẻ Hình 3.1 Sơ đồ kết lựa chọn mẫu nghiên cứu giai đoạn 26 Hình 3.2 Phân bố nồng độ đáy qua lần định lượng 30 Hình 3.3 Sơ đồ kết lựa chọn mẫu nghiên cứu giai đoạn 32 Hình 3.4 Phân bố liều ban đầu theo chức thận 35 Hình 3.5 Giá trị AUCPK qua lần hiệu chỉnh liều 36 Hình 3.6 Xác suất đạt đích AUCPK tích luỹ qua lần hiệu chỉnh liều 36 Hình 3.7 Biểu đồ Bland – Altman thể mức độ tương đồng phương pháp ước tính AUC 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin kháng sinh quan trọng điều trị nhiễm khuẩn nặng gây chủng vi khuẩn Gram dương, đặc biệt tụ cầu vàng đề kháng methicillin (MRSA) người lớn trẻ em [96] Tuy nhiên, xu hướng gia tăng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) tụ cầu vàng với vancomycin biến đổi dược động học thuốc cá thể người bệnh đặt thách thức lớn việc đảm bảo hiệu điều trị khả đạt đích dược động học – dược lực học (PK/PD) thuốc [104] Theo dõi nồng độ thuốc máu (TDM) phương pháp khuyến cáo rộng rãi nhằm tăng khả đạt đích PK/PD vancomycin, từ giúp đảm bảo hiệu điều trị giảm thiểu nguy gặp độc tính cho bệnh nhân Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, Quy trình kỹ thuật theo dõi nồng độ vancomycin máu dựa nồng độ đáy (Ctrough) ban hành vào tháng 5/2020 Sau đó, dựa khuyến cáo IDSA-ASHP-PIDS-SIDP năm 2020, Bệnh viện cập nhật quy trình giám sát nồng độ vancomycin máu theo diện tích đường cong nồng độ - thời gian (AUC) từ tháng 12/2022 Nghiên cứu Nguyễn Thị Huyền Trang (2021) bệnh nhân nhi điều trị tích cực Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy vướng mắc việc giám sát nồng độ vancomycin theo Ctrough cần thiết phải triển khai quy trình TDM theo AUC [14] Do liệu trẻ em điều trị hồi sức tích cực cịn tương đối hạn chế với mong muốn đánh giá lại kết triển khai TDM vancomycin kể từ tháng 01/2022 có tham gia tích cực Dược sĩ lâm sàng, từ có thêm sở để tiếp tục hồn thiện quy trình này, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc máu bệnh nhân nhi Khoa Điều trị tích cực Nội khoa, Bệnh viện Nhi Trung ương” với mục tiêu sau đây: Khảo sát hoạt động hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ đáy bệnh nhân nhi Khoa Điều trị tích cực Nội khoa, Bệnh viện Nhi Trung ương giai đoạn 01/01/2022 - 30/06/2022 Phân tích kết hiệu chỉnh liều vancomycin theo diện tích đường cong nồng độ - thời gian bệnh nhân nhi Khoa Điều trị tích cực Nội khoa, Bệnh viện Nhi Trung ương giai đoạn 01/12/2022 - 28/02/2023 Kết thu hi vọng cung cấp liệu để góp phần đánh giá thực trạng triển khai TDM vancomycin bệnh nhân Khoa đề xuất biện pháp điều chỉnh quy trình cho phù hợp với quần thể bệnh nhân nhi, đảm bảo việc sử dụng vancomycin hợp lý an tồn thơng qua hoạt động Dược lâm sàng triển khai bệnh viện II Đặc điểm sử dụng thuốc Sử dụng thuốc làm tăng nguy gặp độc tính thận điều trị đồng thời vancomycin Aminosid (Hoạt chất: ): Khơng Có Thời gian dung (nếu có) Piperacillin/Tazobactam: Khơng Có Thời gian dung (nếu có) Furosemid: Khơng Có Thời gian dung (nếu có) Thuốc vận mạch (Hoạt chất: ) Khơng Có Thời gian dung (nếu có) Acyclovir: Khơng Có Thời gian dung (nếu có) Tenofovir: Khơng Có Thời gian dung (nếu có) Tacrolimus: Khơng Có Thời gian dung (nếu có) Cyclosporin: Khơng Có Thời gian dung (nếu có) Amphotericin B: Khơng Có Thời gian dung (nếu có) Sử dụng vancomycin: Ngày bắt đầu dùng vancomycin:……………… Ngày kết thúc dùng vancomycin:………………… Lịch trình sử dụng thuốc Liều (mg/lần) Khoảng đưa liều (giờ) Thực tiêm truyền vancomycin Liều (mg/lần) Dung môi pha truyền Thời điểm truyền (giờ, ngày) Thể tích dung mơi (ml) Thời gian truyền (phút) III Kết cận lâm sàng Xét nghiệm vi sinh Mẫu bệnh phẩm Ngày lấy mẫu Ngày trả mẫu Kết MIC vancomycin (µg/ml) Xét nghiệm creatinin huyết Ngày Scre (µmol/L) Ngày Scre (µmol/L) Theo dõi nước tiểu (nếu có): Ngày UO (mg/kg/h) Kết định lượng nồng độ vancomycin máu: Thời điểm lấy mẫu Thời điểm trả kết Kết định lượng vancomycin (mg/L) Một số lưu ý khác (nếu có): PHỤ LỤC – PHIẾU HỒI CỨU THÔNG TIN BỆNH ÁN – GIAI ĐOẠN I Đặc điểm bệnh nhân Họ tên: Mã bệnh án:……………………… Ngày sinh:………… Chiều cao:……….Cân nặng: Giới: Tình trạng xuất viện: Đỡ, giảm Khỏi Nam Không thay đổi Nữ Nặng Tử vong Ngày nhập viện Ngày xuất viện……………………………… Ngày nhập khoa Ngày xuất khoa…………………………… Chẩn đốn chính:……………………………………………………………………………………… Bệnh mắc kèm:……………………………………………………………………………………… Thủ thuật/phẫu thuật: • Lọc máu: Không Lọc máu liên tục Lọc máu chu kỳ Thẩm phân phúc mạc Thời gian lọc máu (nếu có):………………………………………………… • ECMO (Hỗ trợ tim phổi nhân tạo): • Thở máy: Khơng Có Khơng Có Thời gian điều trị (nếu có):……… Thời gian thở máy (nếu có):………………………………… Điểm PIM 3: Huyết áp tâm thu (mmHg) trước nhập ICU (Nếu không rõ ghi 120): Bệnh nhân thở máy đầu nhập ICU khơng? Khơng Có Mơ tả kích thước phản xạ đồng tử thời điểm nhập viện: Việc nhập khoa ICU lên lịch từ trước? Kích thước >3mm VÀ cố định Khơng Có Khác: Không rõ (ví dụ: khơng có mơ tả): FiO2 (%): PaO2 (mmHg): Hồi phục sau phẫu thuật sau can thiệp thủ thuật có ngun nhân nhập khoa ICU không? Không (Lưu ý: Hai trị số đánh giá thởi điểm vòng đầu nhập khoa ICU) Có, hồi phục sau thủ thuật tim mạch có can thiệp bắc cầu nối Kiềm dư (BE) (mmol/L): Có, hồi phục sau thủ thuật tim mạch KHƠNG CĨ can thiệp bắc cầu nối Có, hồi phục sau thủ thuật can thiệp tim II Đặc điểm thuốc sử dụng đồng thời Thuốc dùng kèm Thời gian dùng Thuốc dùng kèm Thời gian dùng III Kết cận lâm sàng Xét nghiệm vi sinh Mẫu bệnh phẩm Ngày lấy mẫu Xét nghiệm creatinin huyết Ngày Scre (µmol/L) Xét nghiệm albumin huyết thanh: Ngày Alb (g/L) Xét nghiệm BUN: Ngày BUN ((µmol/L) Bilan dịch 24 giờ: Ngày Bilan (mL) Theo dõi nước tiểu (nếu có): Ngày UO (mg/kg/h) Ngày trả mẫu Kết MIC vancomycin (µg/ml) Thời gian dùng (ngày bắt đầu – ngày kết thúc):………………… ………………………………………………………………………………… Dung mơi pha truyền: ………………………………………… Thể tích pha truyền:………………………………… ………………………… Liều Ngày lần (mg) Thời Thời điểm bắt đầu truyền (…giờ…phút) gian truyền (phút) Liều Liều Liều Liều Thời điểm lấy Cpeak Thời điểm lấy Ctrough Cpeak (mg/L) Ctrough (mg/L) PHỤ LỤC – DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU – GIAI ĐOẠN PHỤ LỤC – DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU – GIAI ĐOẠN