BỘ YTÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN TRỌNG HÀO Bước ĐÂU TRIẼN KHAI HOẠT ĐỘNG GIÁM SÁT NÒNG Độ THUỐC VANCOMYCIN TRONG MÁU BỆNH NHÂN NHI TẠI BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ N[.]
BỘ YTÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN TRỌNG HÀO Bước ĐÂU TRIẼN KHAI HOẠT ĐỘNG GIÁM SÁT NÒNG Độ THUỐC VANCOMYCIN TRONG MÁU BỆNH NHÂN NHI - TẠI BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ NỘI - 2022 BỘ YTÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN TRỌNG HÀO Mã sinh viên: 1701176 Bước ĐẦU TRIỀN KHAI HOẠT ĐỘNG GIÁM SÁT NÒNG Độ THUỐC VANCOMYCIN TRONG MÁU BỆNH NHÂN NHI - TẠI BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ Người hướng dẫn: TS Lê Bá Hải ThS Nguyễn Thị Thảo Nơi thực hiện: Bộ môn Dược lâm sàng Bệnh viện Nhi Thanh Hóa HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ kính trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS Lê Bá Hải, Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, người thầy trực tiếp định hướng, dẫn dắt động viên suốt thời gian thực đề tài Tôi xin cảm ơn ThS Nguyễn Thị Thảo - Dược sĩ lâm sàng khoa Dược bệnh viện Nhi Thanh Hóa, hướng dẫn, động viên gỉủp đỡ thời gian thực nghiên cứu bệnh viện Tơi xin cảm ơn Ban giảm đốc, phịng Ke hoạch tổng họp, lãnh đạo khoa Dược bệnh viện Nhi Thanh Hóa anh chị Dược sĩ khoa tạo điều kiện để đề tài thực thuận lợi Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội thầy cô Bộ mơn Dược lâm sàng ln dành quan tâm tạo điều kiện cho sinh viên Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Bố Mẹ, có cơng sinh thành ni dưỡng, ln ln ủng hộ động viên tơi suốt q trình học tập, rèn luyện thời gian thực khóa luận Khóa luận tơi khơng thể hồn thành khơng có người bạn tơi, đặc biệt Hoàng Nghĩa Tuyến, Nguyễn Minh Thành Nông Hồng Thạch bên cạnh dành cho giúp đỡ, động viên quý báu Tôi xin chân thành cảm ơn Hà Nội, tháng năm 2022 Sinh viên Nguyễn Trọng Hào MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỪ VIẾT TẤT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH, sơ ĐỎ ĐẶT VẤN ĐÈ CHƯƠNG TÔNG QUAN 1.1 Tổng quan kháng sinh vancomycin 1.1.1 Đặc điểm dược động học vancomycin 1.1.2 Đặc điểm dược lực học 1.2 Giám sát nồng độ thuốc vancomycin bệnh nhân nhi 1.2.1 Khái quát giám sát nồng độ vancomycin máu (TDM) 1.2.2 Lựa chọn thông số dược động học/ dược lực học cho TDM vancomycin 1.2.3 Triển khai giám sát nồng độ vancomycin AUC 1.2.4 Thực tế triển khai TDM vancomycin Việt Nam 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚƯ 14 2.1 Đối tượng nghiên cứu 14 2.2 Phương pháp nghiên cứu 14 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 14 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 16 2.3 Phương pháp xử lý số liệu 20 CHƯƠNG KẾT QUẢ 21 3.1 Đặc điểm sử dụng theo dõi điều trị vancomycin bệnh nhân nhi 21 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân 21 3.1.2 Đặc điểm vi sinh 22 3.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin 23 3.2 Kết triển khai theo dõi nồng độ vancomycin theo AUC .28 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân 28 3.2.2 Đặc điểm sử dụng TDM theo AƯC vancomycin 30 3.2.3 Mối tương quan phương pháp ước tính AƯC 34 CHƯƠNG BÀN LƯẬN 36 4.1 Đặc điếm sử dụng theo dõi điều trị vancomycin bệnh nhân nhi bệnh viện Nhi Thanh Hóa 36 4.1.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 36 4.1.2 Đặc điểm vi sinh mẫu nghiên cứu 36 4.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin mẫu nghiên cứu .37 4.2 Kết triển khai theo dõi nồng độ vancomycin máu theo AUC 40 4.2.1 Đặc điểm bệnh nhân 40 4.2.2 Đặc điểm sử dụng TDM theo Aưc vancomycin 40 4.2.3 Mối tương quan phương pháp ước tính AUC 43 4.3 Hạn chế nghiên cứu 43 KÉT LUẬN 45 KIÉN NGHỊ 46 DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẲT AKI ASHP Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury) Hội Dược sĩ hệ thống Y tế Hoa Kỳ (American Society of Health-System Pharmacists) AUC Diện tích đường cong (Area Under the Curve) AUC24 Diện tích đường cong 24 AUC24SS Diện tích đường cong 24 thuốc trạng thái cân Diện tích đường cong ước lượng băng phương pháp AƯCBayesian.trough ~ r Bayesian sử dụng mâu nông độ đáy AU CBayesian.2pts CLSI Diện tích đường cong ước lượng phương pháp Bayesian sử dụng hai mẫu nồng độ đỉnh nồng độ đáy Viện Chuẩn thức lâm sàng xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standard Institute) Ctrough Nồng độ đáy (trough concentration) Cpeak Nồng độ đỉnh (peak concentration) eGFR EƯCAST IDSA KDIGO MIC MRSA PD PIDS PK SIDP TDM Mức lọc cầu thận ước tính (Estimated glomerular filtration rate) ủy ban Thử độ nhạy cảm Châu Âu (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America) Chương trình cải thiện kết cục chung bệnh lý thận (Kidney Disease Improving Global Outcomes) Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) Tụ cầu vàng kháng methicilin (Methicillin resistant Staphylococcus aureus) Dược lực học (Pharmacodynamic) Hội Truyền nhiễm Nhi khoa Hoa Kỳ (Pediatric Infectious Diseases Society) Dược động học (Pharmacokinetic) Hội Dược sĩ lĩnh vực bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (Society of Infectious Diseases Pharmacists) Giám sát nồng độ thuốc máu (Therapeutic Drug Monitoring) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Phân loại mức độ độc tính thận cấp theo KDIGO 2012 16 Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân 21 Bảng 3.2 Đặc điểm vi sinh 22 Bảng 3.3 Đặc điểm định vancomycin 23 Bảng 3.4 Đặc điểm chế độ liều vancomycin 24 Bảng 3.5 Đặc điểm cách dùng vancomycin 25 Bảng 3.6 Đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến vancomycin 26 Bảng 3.7 Đặc điểm thuốc dùng kèm làm tăng nguy co gặp độc tính thận 27 Bảng 3.8 Đặc điểm theo dõi độc tính thận 28 Bảng 3.9 Đặc điểm bệnh nhân định TDM vancomycin 28 Bảng 3.10 Đặc điểm cách dùng định lượng nồng độ vancomycin 30 DANH MỤC HÌNH, so ĐỊ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học vancomycin Hình 1.2 Mơ hình dược động học hai ngăn vancomycin Hình 1.3 Cơ chế tác dụng vancomycin Hình 1.4 Phân bố AƯC24 theo nồng độ đáy từ mô Monte Carlo Hình 1.5 “Hình ảnh AUC” ước tính phương trình dược động học Error! Bookmark not defined Hình 1.6 Tương quan AUCT AƯCPT với AUCF nghiên cứu Neely cộng (2014) 12 Hình 3.1 Phân bố AUCPK lần TDM 32 Hình 3.2 Diễn biến lần TDM vancomycin 33 Hình 3.3 Mối tương quan AƯCPK với Ctrough 33 Hình 3.4 Hồi quy tuyến tính AUCBayesian.trough AUCBayesian.2pts so với AƯCPK 34 Hình 3.5 Biểu đồ Bland - Altman mơ tả tương đồng phương pháp ước tính AƯC 35 ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin từ lâu đóng vai trị quan trọng phác đồ điều trị nhiễm khuẩn vi khuẩn gram dương, đặc biệt tụ cầu vàng đề kháng methicilin [32] Tuy nhiên với tình hình đề kháng gia tăng, cửa sổ điều trị vancomycin ngày thu hẹp dẫn tới nguy không đạt hiệu điều trị xảy biến cố bất lợi bệnh nhân tốn thương thận cấp, hội chứng người đỏ Do đó, giám sát nồng độ vancomycin máu người bệnh cần thiết triển khai thường quy lâm sàng Bệnh nhân nhi nhóm đối tượng đặc biệt có đặc điếm dược động học (PK) khác biệt so với người trưởng thành, việc giám sát điều trị vancomycin đóng vai trò quan trọng thực tế Trước đây, giám sát nồng độ vancomycin tiến hành thông qua giám sát nồng độ đáy (Ctrough) Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu hạn chế, sai lệch phương pháp đó, giám sát thơng qua diện tích đường cong (AƯC) đà đề xuất năm gằn theo hướng dẫn điều trị giới [40] Ớ Việt Nam, việc triển khai giám sát nồng độ vancomycin theo AƯC hạn chế, đặc biệt đối tượng bệnh nhân Nhi khó khăn triển khai lâm sàng lấy mẫu máu Bệnh viện Nhi Thanh Hóa sở khám chừa bệnh lớn dành cho trẻ em khu vực miền trung với quy mô 800 giường bệnh, sử dụng lượng lớn vancomycin cho nhiều loại bệnh nhiễm khuẩn Với mong muốn cải thiện chất lượng dịch vụ chăm sóc bệnh nhân thơng qua hoạt động giám sát nồng độ thuốc máu, nhóm nghiên cứu khoa Dược Bệnh viện Nhi Thanh Hóa Bộ môn Dược lâm sàng tiến hành đề tài “Bước đầu triển khai hoạt động giám sát nồng độ thuốc vancomycin máu bệnh viện • nhân nhi - • Bệnh • • Nhi Thanh Hóa” với mục tiêu sau: Khảo sát đặc điểm sử dụng vancomycin trẻ em Phân tích kết bước đầu triến khai giám sát nồng độ thuốc vancomycin máu bệnh nhân nhi Bệnh viện Nhi Thanh Hóa CHƯƠNG TÔNG QUAN 1.1 Tổng quan kháng sinh vancomycin Vancomycin kháng sinh glycopeptid nghiên cứu để sử dụng lâm sàng, phân lập từ Amycolatopsis orientalis vào năm 50 kỷ 20 [32] Vancomycin có cấu trúc glycopeptid phức tạp bao gồm chuỗi peptid tạo thành cấu trúc ba vịng (hình 1.1) gắn với disaccharide tạo vancosamin glucose [32] Với kích thước phân tử lớn (khoảng 1485,7 dalton - dạng muối clorid), vancomycin khả qua kênh porin để xâm nhập tế bào vi khuấn gram âm [24] Hình 1.1 Cấu trúc hóa học vancomycin 1.1.1 Đặc điểm dược động học vancomycin 1.1.1.1 Hấp thu Vancomycin hấp thu qua đường tiêu hóa dạng uống sử dụng đề điều trị nhiễm khuẩn Clostridium difficile [8] Vancomycin nên sử dụng đường tiêm tĩnh mạch không nên tiêm bắp gây đau hoại tử mô [7] [24] 1.1.1.2 Phân bố thải trừ Sự phụ thuộc nồng độ vancomycin theo thời gian huyết phức tạp mơ tả mơ hình dược động học một, hai ba ngăn Ớ bệnh nhân có chức thận bình thường, giai đoạn phân bố a kéo dài 30 phút đến giờ, thời gian bán thải giai đoạn thải trừ p kéo dài đến 12 [41] Hình 1.2 biếu diễn đường cong nồng độ - thời gian theo mơ hình dược động học 2 BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA QUY TRÌNH THAO TÁC CHUẨN Mã hiệu: TDM-VAN-01 Quy trình giám sát nồng độ Vancomycin máu Ngày ban hành: 15/02/2022 KHOA DƯỢC Phụ lục 2: THEO DÕI, xử LÝ VÀ PHÒNG NGỪA TAI BIẾN Phản ứng mẫn Phản ứng mẫn thường gặp vancomycin phản ứng liên quan đến tiêm truyền (Hội chứng Red Man) Đặc điểm hội chứng người bệnh đỏ mặt, xuất ban đở ngứa, đặc biệt vùng thân trên, cổ đầu [4] Cách xử trí: - Dừng truyền - Đánh giá dấu hiệu phản vệ Neu có, xử trí theo phác đồ phản vệ -Nếu khơng có dấu hiệu phản vệ, sử dụng thuốc kháng histamin Khi triệu chứng cải thiện, tiếp tục truyền vancomycin với tốc độ nửa tốc độ ban đầu (và áp dụng cho lần truyền sau) Có thể sử dụng thuốc kháng histamin phòng ngừa lần truyền [4] ĐỘC tỉnh thận: Theo dõi độc tính thận thông qua xét nghiệm creatinin máu, theo dõi cân dịch thể: - cần đánh giá chức thận người bệnh trước sử dụng vancomycin [6], [7] - Xét nghiệm creatinin máu lần/tuần người bệnh có chức thận ổn định, thường xuyên người bệnh có chức thận biến động, có suy thận dùng kèm với thuốc có độc tính thặn [7] -Khi có dấu hiệu tốn thương thận (khi mức lọc cầu thận ước tính giảm 25% lượng nước tiểu < 0.5ml/kg/h giờ) [3], cần định lượng lại nồng độ vancomycin theo quy trình TDM để làm sở điều chỉnh liều [5], [7] BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA QUY TRÌNH THAO TÁC CHUẨN Mã hiệu: TDM-VAN-01 Quy trình giám sát nồng độ Vancomycin máu Ngày ban hành: 15/02/2022 KHOA DƯỢC Phụ lục 3: MẪU PHIẾU ĐỊNH LƯỢNG NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG MÁU SỞ Y TẾ THANH HÓA BỆNH VIỆN NHI KHOA Mã bệnh án: PHIẾU ĐỊNH LƯỢNG VANCOMYCIN TRONG MÁU Họ tên bệnh nhân: Ngày/ tháng/ năm sinh: Địa chỉ: Cân9 nặng: Chiêu cao: Giới tính: Phịng: Giường: _ Chân đốn: Bệnh kèm theo: Vancomycin truyền tĩnh mạch ngắt quãng A - * Chê độ liêu dùng vancomycin bênh nhân: Liêu dùng Thòi gian Ngày truyên vancomycin/ngày Khoảng đưa liều Creatinin máu (nếu có) (Khi thơng tin liều, thời gian truyền, khoảng đưa liều vacomycin thay đổi, cần bổ sung dịng chế độ liều) Thơng tin liên quan đến mẫu định lượng Thời điểm đo creatin máu gằn nhất: Creatinin máu: (mcmol/ml) Lieu vancomycin dùng gằn nhất: (mg) Khoảng cách đưa liều: (giờ) Dự• kiến (bác sỹ ghi) Thực tế (điều dường ghi xác) Thời điểm bắt đầu truyền liều thứ Thời điểm kết thúc truyền liều thứ Thời điểm lấy máu mẫu Thời điểm lấy máu mẫu Thời gian nhận mẫu: Tình trạng mẫu: Thời gian nhận kết quả: Ngày tháng năm Người lấy mẫu Bác sỹ định BỆNH VIỆN NHI THANH HĨA QUY TRÌNH THAO TÁC CHUẨN Mã hiệu: TDM-VAN-01 Quy trình giám sát nồng độ Vancomycin máu Ngày ban hành: 15/02/2022 KHOA DƯỢC Phụ lục HƯỚNG DẪN TÍNH CÁC THỒNG SỐ Dược ĐỘNG HỌC VÀ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG ĐẠT ĐÍCH AUC24 ss/MIC I Tính tốn thơng số thơng qua cơng thức Tính tốn lại thơng số dược động học sau có kết nồng độ TDM trạng thái cân băng (1) ke = (2) T1/2 = 0,693/ke; Kiểm tra : đảm bảo nồng độ đà lấy đạt TTCB (3-5 T1/2) (J)-Cmax— g-keiTl-Tinfỉ ’ Glá tri Cpeak thực ss (4) Cmin — C trough đo ss X e’ke(Tau T2); Giá trị • Tau : khoảng đưa liều (5) AUCo-Tau= Tinfx ịCmax + £jĩĩin: ■ Ctrough thực ss ^ĩnax Ke ỉ AƯC24 ss = AUCo-Tau*(24/Tau) (6) Vd= T-ỉnf — " —7 - ————77" *!kS*ĨCm.ax(7) Cl= ke* Vd Trong • Cmax: Nồng độ đỉnh thực • Cpeak đo ss (C1 - mẫu 1) : Giá trị đo ứng với nồng độ đỉnh • TI : thời gian đo nồng độ từ bắt đầu truyền • Tinf : thời gian truyền • Cmin ’ Nồng độ đáy thực • Ctrough đo ss (C2- mẫu 1) : Giá trị đo ứng với nồng độ đáy • T2 : thời gian đo nồng độ từ bắt đầu truyền • Tau : Khoảng đưa liều • AUCo-Tau : Giá trị diện tích đường cong ứng với khoảng đưa liều • AƯC24 ss: Giá trị diện tích đường cong ứng với 24 giờ, trạng thái cân • D : Liều dùng lần vancomycin bệnh nhân • Vd : Thể tích phân bố vancomycin bệnh nhân • C1: Độ thải vancomycin bệnh nhân 2, Hiệu chỉnh liều lại dự đoán khả đạt đích chế độ liều « _ mởi Trong đó: • • Hire 24 : Liều dùng lần : Khoảng đưa liều dự kiến cho chế độ liều • AUC24 ss mục tiêu '• Đích diện tích đường cong ứng với 24 hướng tới, trạng thái cân BỆNH VIỆN NHI THANH HĨA QUY TRÌNH THAO TÁC CHUẨN Mã hiệu: TDM-VAN-01 Quy trình giám sát nồng độ Vancomycin máu Ngày ban hành: 15/02/2022 KHOA DƯỢC - Lựa chọn chế độ liều phù họp (liều lần, khoảng đua liều) Kiểm tra lại khả đạt đích chế độ liều qua đo nồng độ ' ' e ra-n (2) T1/2 = 0,693/ke; Kiểm tra : đảm bảo nồng độ đà lấy đạt TTCB (3-5 T1/2) Cpea k &Q 55 (3)-C max — s-ke-ỈTl-Tinfi (4) Cmin — c trough đo ss Ị Glá tri Cpeak thực ss xe ke/Tau T2) Qia Ịpị Ctrough thực ss • Tau : khoảng đưa liêu (5) AUCo-Tau= Tinfx ị;CmcíX+ F