Huỳnh thị bích phượng phân tích dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi dựa theo dữ liệu giám sát nồng độ thuốc trong máu tại bệnh viện thống nhất luận văn thạc sĩ dược học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HUỲNH THỊ BÍCH PHƯỢNG PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA VANCOMYCIN TRÊN BỆNH NHÂN CAO TUỔI DỰA THEO DỮ LIỆU GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HUỲNH THỊ BÍCH PHƯỢNG PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA VANCOMYCIN TRÊN BỆNH NHÂN CAO TUỔI DỰA THEO DỮ LIỆU GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ 8720205 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Vũ Đình Hịa PGS.TS Bùi Thị Hương Quỳnh HÀ NỘI 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin phép bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Vũ Đình Hịa, Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội PGS.TS Bùi Thị Hương Quỳnh, Phó Trưởng Khoa Dược Bệnh viện Thống Nhất, giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, Khoa Dược, Trường Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, người thầy trực tiếp hướng dẫn, tận tình bảo ln quan tâm, giúp đỡ tơi suốt q trình thực hồn thành luận văn Tôi muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh, Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Trường Đại học Dược Hà Nội hướng dẫn tận tình định hướng cho nhận xét quý báu Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến Ban Giám đốc Bệnh viện Thống Nhất, PGS.TS Hồ Thượng Dũng - Phó Giám đốc Bệnh viện Thống Nhất, Chủ tịch Hội đồng Đạo đức bệnh viện, BSCKII Trương Quang Anh Vũ - Trưởng Phòng Kế hoạch tổng hợp, anh chị cán Phòng Kế hoạch tổng hợp lưu trữ hồ sơ tạo điều kiện giúp đỡ cho suốt q trình thực nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn ThS Nguyễn Hoàng Anh (B) đồng hành, chia sẻ kinh nghiệm, tận tình bảo hỗ trợ tơi suốt q trình thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Trần Nam Tiến, SV Lê Đình Văn SV Nguyễn Thị Cúc nhiệt tình hỗ trợ, đóng góp ý kiến giúp tơi hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến Ban Giám hiệu, Phịng Sau Đại học thầy giáo Trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy nhiệt huyết truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm quý báu tạo điều kiện cho tơi q trình học tập Tôi xin gửi lời cảm ơn đến cán làm việc Trung tâm DI & ADR Quốc gia hỗ trợ thực nghiên cứu Cuối cùng, xin bày tỏ yêu thương biết ơn sâu sắc tới Ba Mẹ, người thân gia đình bạn bè ln bên cạnh động viên, quan tâm hỗ trợ mặt sống Cảm ơn Anh - người thương tơi, người dành cho tơi tình cảm đặc biệt đồng hành sát cánh tôi, ủng hộ học tập sống Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 03 tháng năm 2023 Học viên Huỳnh Thị Bích Phượng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan vancomycin 1.1.1 Cấu trúc vancomycin 1.1.2 Dược động học 1.1.3 Dược lực học 1.1.4 Tình hình vi khuẩn giảm nhạy cảm với vancomycin Việt Nam giới 1.2 Tổng quan giám sát nồng độ vancomycin máu 10 1.2.1 Áp dụng dược động học/dược lực học (PK/PD) sử dụng vancomycin 10 1.2.2 Ứng dụng số PK/PD giám sát nồng độ vancomycin điều trị 12 1.3 Tổng quan phương pháp phân tích dược động học quần thể 18 1.3.1 Khái quát dược động học quần thể 18 1.3.2 Phương pháp mơ hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính 19 1.4 Đặc điểm dược động học vancomycin bệnh nhân cao tuổi 22 1.4.1 Những thay đổi dược động học vancomycin bệnh nhân cao tuổi 22 1.4.2 Nghiên cứu dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân cao tuổi 24 1.5 Tình hình triển khai TDM vancomycin Bệnh viện Thống Nhất 29 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 Đối tượng nghiên cứu 31 2.2 Phương pháp nghiên cứu 31 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 32 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 33 2.3 Một số quy ước nghiên cứu 36 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 37 Chương KẾT QUẢ 38 3.1 Mô tả thực trạng giám sát nồng độ vancomycin máu bệnh nhân cao tuổi Bệnh viện Thống Nhất 38 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân 38 3.1.2 Đặc điểm vi sinh 42 3.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin 43 3.1.4 Đặc điểm giám sát nồng độ vancomycin 44 3.2 Phân tích dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân cao tuổi Bệnh viện Thống Nhất từ kết liệu nồng độ hoạt động giám sát nồng độ thuốc 46 3.2.1 Đặc điểm nồng độ thuốc mẫu nghiên cứu 46 3.2.2 Mô hình dược động học cấu trúc 46 3.2.3 Mơ hình thống kê mơ tả sai số dự đốn 47 3.2.4 Mơ hình dược động học 48 3.2.5 Mơ hình có yếu tố dự đoán 48 3.2.6 Thẩm định mơ hình 52 Chương BÀN LUẬN 55 4.1 Bàn luận vấn đề nghiên cứu phương pháp nghiên cứu 55 4.1.1 Bối cảnh triển khai nghiên cứu 55 4.1.2 Phương pháp nghiên cứu 56 4.2 Bàn luận kết thực trạng giám sát nồng độ vancomycin máu bệnh nhân cao tuổi Bệnh viện Thống Nhất 57 4.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 57 4.2.2 Đặc điểm vi sinh mẫu nghiên cứu 61 4.2.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin 61 4.2.4 Đặc điểm giám sát nồng độ vancomycin 64 4.3 Bàn luận kết phân tích dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân cao tuổi Bệnh viện Thống Nhất từ kết liệu nồng độ hoạt động giám sát nồng độ thuốc 66 4.3.1 Bàn luận mơ hình dược động học cấu trúc 66 4.3.2 Bàn luận mơ hình dược động học cuối 67 4.4 Một số ưu điểm hạn chế nghiên cứu 71 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT -2LL -2 Log likelihood AIC Điểm Akaike information criterion AKI Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury) ARC Tăng thải thận (Augmented renal clearance) ASHP Hiệp hội Dược sĩ bệnh viện Hoa Kỳ AUC Diện tích đường cong (Area under the curve) AUC24 Diện tích đường cong 24 (Area under the curve 24h) BIC Điểm Bayesion information criterion BICc Điểm corrected Bayesian Information Criteria BMD Phương pháp vi pha loãng BMI Chỉ số khối lượng thể (Body mass index) BN Bệnh nhân BSV Biến thiên cá thể CL Độ thải (Clearance) CrCl Độ thải creatinin (Creatinin clearance) CLCG Độ thải creatinin tính theo cơng thức Cockcroft-Gault CLSI Viện Tiêu chuẩn lâm sàng xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute) Cpeak Nồng độ đỉnh Ctrough Nồng độ đáy ICU Đơn vị hồi sức tích cực (Intensive Care Unit) IDSA Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ Ke Hằng số tốc độ thải trừ LL Log likelihood LRT Kiểm định Likelihood ratio (Likelihood ratio test) MBC Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu MIC Nồng độ ức chế tối thiểu MIC90 Nồng độ ức chế tối thiểu phát triển 90% số chủng vi khuẩn MSSA Tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin PBP Protein gắn penicillin (Penicillin binding protein) PD Dược lực học (Pharmacodynamics) PIDS Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Nhi khoa PK Dược động học (Pharmacokinetics) RSE Sai số chuẩn tương đối SCR Nồng độ creatinin huyết SD Độ lệch chuẩn SE Sai số chuẩn SIDP Hiệp hội Dược sĩ lĩnh vực Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ TDM Giám sát nồng độ thuốc máu (Therapeutic drug monitoring) T1/2 Thời gian bán thải VRSA Tụ cầu vàng kháng vancomycin hVISA Tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin VISA Tụ cầu vàng đề kháng trung gian với vancomycin Vd Thể tích phân bố DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 So sánh khuyến cáo hướng dẫn đồng thuận TDM vancomycin năm 2009 năm 2020 15 Bảng 1.2 Đặc điểm số nghiên cứu dược động học quần thể vancomycin bệnh nhân cao tuổi 25 Bảng 2.1 Phân loại mức độ độc tính thận theo tiêu chí RIFLE 37 Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 38 Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn định vancomycin 41 Bảng 3.3 Đặc điểm biến cố thận mẫu nghiên cứu 41 Bảng 3.4 Kết vi sinh ghi nhận mẫu nghiên cứu 42 Bảng 3.5 Đặc điểm sử dụng vancomycin mẫu nghiên cứu 43 Bảng 3.6 Đặc điểm giám sát nồng độ vancomycin 44 Bảng 3.7 Kết khớp mơ hình dược động học cấu trúc 47 Bảng 3.8 Kết đánh giá mơ hình mơ tả sai số dự đốn 47 Bảng 3.9 Các thông số quần thể ước tính từ mơ hình 48 Bảng 3.10 Kết đánh giá số phản ánh chức thận 49 Bảng 3.11 Kết đánh giá số cân nặng 49 Bảng 3.12 Kết kiểm tra tính cộng tuyến cặp yếu tố liên tục 50 Bảng 3.13 Kết kiểm tra tính cộng tuyến yếu tố liên tục - phân hạng 50 Bảng 3.14 Kết thông số mô hình cuối 51 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học vancomycin Hình 1.2 Mơ hình dược động học ngăn vancomycin Hình 1.3 Chỉ số PK/PD đặc trưng cho loại kháng sinh 10 Hình 1.4 Sơ đồ quy trình theo dõi nồng độ vancomycin điều trị Bệnh viện Thống Nhất ban hành tháng năm 2021 30 Hình 2.1 Quy trình thu thập liệu từ hồ sơ bệnh án 31 Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 38 Hình 3.2 Tương quan tổng liều trì 24 độ thải creatinin 43 Hình 3.3 Đặc điểm nồng độ vancomycin 46 Hình 3.4 Khớp nồng độ dự đốn thơng số quần thể (bên trái) thông số cá thể (bên phải) - nồng độ quan sát mơ hình cuối 52 Hình 3.5 Biểu đồ Prediction-corrected Visual Predictive checks (pc-VPC) 53 Hình 3.6 Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán biểu đồ phân bố PWRES, IWRES, NPDE 54 ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin kháng sinh glycopeptid phát lần vào năm 1950 Cơ quan quản lý Dược phẩm Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt sử dụng điều trị vào năm 1958 Ngay từ đầu, lo ngại độc tính làm hạn chế việc sử dụng vancomycin, đặc biệt độc tính thận [1] Việc tinh chế vancomycin năm sau khiến thuốc độc tính Trong năm 1980 1990, việc sử dụng vancomycin tăng lên nhiều xuất chủng Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) [2] Sau 60 năm, vancomycin lựa chọn hàng đầu trường hợp nhiễm trùng nặng MRSA áp xe não, viêm màng não, nhiễm khuẩn xương khớp, nhiễm khuẩn da, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm phổi, viêm phúc mạc thẩm phân màng bụng lưu động liên tục nhiễm khuẩn huyết [3], [4] Việc tối ưu hóa sử dụng vancomycin yêu cầu giám sát nồng độ thuốc máu (therapeutic drug monitoring - TDM) để điều chỉnh liều dùng phù hợp [5] Tỷ lệ AUC/MIC thơng số PK/PD để tối ưu hóa hiệu điều trị giảm thiểu tác dụng không mong muốn thận thính giác TDM vancomycin đặc biệt cần thiết trường hợp vi khuẩn giảm nhạy cảm đối tượng bệnh nhân đặc biệt, có nguy cao bị độc tính thuốc [6] Theo Hiệp hội Dược sĩ Hoa Kỳ (ASHP), việc sử dụng vancomycin không đạt nồng độ trị liệu góp phần gây đề kháng thất bại điều trị, liều vancomycin gây độc tính cho bệnh nhân [7] Mặc dù có chứng thay đổi nguyên nhân hàng đầu gây tử vong người cao tuổi từ bệnh truyền nhiễm sang bệnh mạn tính, nhiễm khuẩn nguyên nhân quan trọng gây tử vong nhóm dân số [8] Số ca nhập viện khoa Cấp cứu liên quan đến bệnh nhiễm khuẩn ghi nhận tăng cao theo độ tuổi [9] Một số yếu tố góp phần làm tăng nguy bao gồm hệ thống miễn dịch suy yếu, tỷ lệ bệnh mắc kèm tăng, số lượng thủ thuật chẩn đoán xâm lấn tăng giảm dự trữ sinh lý để chống lại nhiễm khuẩn [10], [11] Bệnh nhân cao tuổi sở điều trị có nguy nhiễm khuẩn nhiễm trùng MRSA sau cao gấp lần so với người trẻ tuổi, dẫn đến tăng nhu cầu sử dụng kháng sinh chống tụ cầu vancomycin [10], [12] Bệnh nhân cao tuổi có đặc điểm riêng khiến cho việc dùng vancomycin trở thành thách thức điều trị, chẳng hạn tăng thể tích phân STT MÃ BỆNH ÁN HỌ VÀ TÊN 55 13046659 Huỳnh Q 56 22919352 Hồ Văn T 57 20109756 Hồ Thị H 58 13103462 Hồ L 59 13047404 Đỗ B 60 20935657 Dương Thị H 61 22073719 Đoàn Anh D 62 22919754 Nguyễn Văn P 63 22926816 Trần Văn T 64 13050600 Nguyễn Xuân T 65 18950552 Nguyễn Văn T 66 20948596 Nguyễn Hoàng T 67 20130613 Nguyễn H 68 22922409 Nguyễn Văn Q 69 21913799 Trịnh Thị T 70 16945481 Trần Hồng N 71 21166530 Nguyễn Tấn N 72 13075802 Nguyễn Thành T 73 22920953 Trần Văn T 74 18047926 Trần Văn L 75 21908435 Võ Ngọc A 76 22902829 Võ Đình T 77 13127199 Trần Vinh Q 78 20936540 Trần Thị Mỹ N 79 19197083 Vũ Mạnh H 80 21021121 Vũ Ngọc T 81 13054941 Vy Thị Tuyết M 82 21907299 Nguyễn Thị M STT MÃ BỆNH ÁN HỌ VÀ TÊN 83 16087481 Nguyễn Thị L 84 19082521 Nguyễn Thị G 85 22919340 Nguyễn Thị C 86 14158309 Trần M 87 15041954 Nguyễn Q 88 20936543 Nguyễn Sơn H 89 14023312 Nguyễn Mạnh C 90 17119290 Nguyễn Văn T 91 22091802 Nguyễn Thị H 92 18921398 Phạm Ngọc S 93 21002453 Trần Thị L 94 16080732 Nguyễn Văn C 95 13114665 Nguyễn Thanh S 96 13114665 Nguyễn Thanh S 97 13080400 Trần Hữu H 98 13044977 Trần L 99 13044241 Lê Trần T 100 21923004 Chu Văn H 101 19946975 Cao Long P 102 21942694 Lê Quang Đ 103 15943527 Nguyễn Thị E 104 13053922 Nguyễn Thị Minh T 105 15090945 Lê Thị P 106 14041202 Đoàn Ngọc A 107 22905614 Bùi Hồng L 108 21910574 Đinh Thị K 109 16924062 Nguyễn Thị S 110 22922965 Huỳnh Văn X STT MÃ BỆNH ÁN HỌ VÀ TÊN 111 22921512 Lê Đình M 112 22921512 Lê Đình M 113 13101220 Lê Hữu T 114 20018227 Bùi Bằng Đ 115 21015749 Nguyễn Thị X 116 19946555 Nguyễn Thị Đ 117 21907299 Nguyễn Thị M 118 21918998 Nguyễn Thị Y 119 18929540 Phạm Thành A 120 14039701 Trần Thị L 121 21923804 Vũ Huy H 122 13047700 Cao Hoàng N 123 18035561 Tạ Văn T 124 13063607 Võ Thị O PHỤ LỤC Giấy chứng nhận chấp thuận Hội đồng Đạo đức Nghiên cứu Y sinh học PHỤ LỤC “Quy trình theo dõi nồng độ vancomycin điều trị” - SOP-26.KD Bệnh viện Thống Nhất ban hành