NGUYỄN THỊ cúc HIỆU CHỈNH LIỀU VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM sát NỒNG độ THUỐC TRONG máu với TIẾP cận BAYESIAN TRÊN BỆNH NHÂN NGƯỜI lớn tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CÚC Mã sinh viên: 1701063 HIỆU CHỈNH LIỀU VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU VỚI TIẾP CẬN BAYESIAN TRÊN BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Vũ Đình Hịa ThS.DS Đỗ Thị Hồng Gấm Nơi thực hiện: Trung tâm DI & ADR Quốc gia Bệnh viện Bạch Mai HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin bày tỏ kính trọng lịng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Vũ Đình Hịa, Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Giảng viên môn Dược lâm sàng, người thầy trực tiếp hướng dẫn tận tình bảo tơi q trình thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược sĩ lâm sàng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai quan tâm, giúp đỡ hướng dẫn từ ngày thực đề tài đồng hành suốt trình nghiên cứu Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh, Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Giảng viên mơn Dược lực, Phó Trưởng khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai, người định hướng cho nhận xét quý báu trình thực khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Nguyễn Văn Hùng – Trưởng khoa Cơ xương khớp, PGS.TS Phan Thu Phương – Giám đốc Trung tâm Hô hấp, tập thể lãnh đạo Khoa Thần kinh, Viện Tim mạch, Trung tâm Huyết học truyền máu, Khoa Nội tiết, Khoa Chấn thương chỉnh hình & cột sống bác sĩ, điều dưỡng, học viên làm việc nghiên cứu đơn vị, lãnh đạo cán nhân viên Khoa Hóa sinh, PGS.TS Nguyễn Quỳnh Hoa – Trưởng khoa, ThS.DS Nguyễn Thu Minh – Phó Trưởng khoa Dược sĩ cơng tác Đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc, Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai toàn thể gia đình bệnh nhân tạo điều kiện để nghiên cứu tiến hành thuận lợi Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Hoàng Anh, DS Nguyễn Trần Nam Tiến anh chị chuyên viên – Trung tâm DI & ADR Quốc gia, DS Trịnh Thị Vân Anh người ln tận tình hướng dẫn, hỗ trợ đồng hành thực hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn ThS.DS Nguyễn Thị Thu Hà, DS Nguyễn Đăng Minh Vương, Dược sĩ lâm sàng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai đồng hành giúp đỡ suốt q trình thực nghiên cứu Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám hiệu, Thầy cô Trường Đại học Dược Hà Nội dạy, giúp đỡ tơi q trình học tập tích lũy kiến thức Cuối cùng, muốn dành lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè ln bên động viên, hỗ trợ tiếp sức cho suốt q trình học tập sống Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 27 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Nguyễn Thị Cúc MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan kháng sinh vancomycin 1.1.1 Đặc điểm dược động học 1.1.2 Đặc điểm dược lực học 1.1.2.1 Cơ chế tác dụng vancomycin .4 1.1.2.2 Phổ tác dụng vancomycin 1.1.2.3 Chỉ số PK/PD vancomycin điều trị 1.1.3 Các phương pháp giám sát nồng độ vancomycin điều trị 1.1.3.1 Vai trò giám sát nồng độ thuốc máu vancomycin 1.1.3.2 Phương pháp giám sát điều trị vancomycin theo nồng độ đáy 1.1.3.3 Phương pháp giám sát điều trị vancomycin theo AUC/MIC .7 1.2 Các phương pháp xác định AUC giám sát điều trị hiệu chỉnh liều vancomycin .8 1.2.1 Phương pháp tính tốn AUC phương trình dược động học bậc 1.2.2 Phương pháp ước tính AUC thuật tốn Bayes 10 1.2.3 Mối tương quan phương pháp xác định AUC .11 1.3 Hoạt động TDM giám sát điều trị vancomycin theo phương pháp Bayes 12 1.3.1 Thực trạng nghiên cứu triển khai TDM vancomycin theo phương pháp Bayes Thế giới Việt Nam 13 1.3.2 Những khó khăn thách thức áp dụng TDM vancomycin theo ước đoán Bayes 15 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .17 2.1 Đối tượng nghiên cứu 17 2.2 Phương pháp nghiên cứu .17 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 17 2.2.2 Quy trình giám sát nồng độ thuốc máu hiệu chỉnh liều vancomycin bệnh nhân người lớn 17 2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 20 2.3.1 Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc hiệu chỉnh liều vancomycin bệnh nhân người lớn Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc máu dựa AUC theo ước đoán Bayes 20 2.3.1.1 Mô tả đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 20 2.3.1.2 Mô tả đặc điểm sử dụng giám sát điều trị vancomycin 20 2.3.1.3 Đánh giá tính phù hợp mơ hình popPK khả ước đoán Bayes 21 2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến khả đạt đích AUC 400 – 600 mg.h/L lần định lượng áp dụng áp dụng quy trình TDM theo Bayes 22 2.4 Phương pháp thu thập xử lý số liệu 22 2.4.1 Phương pháp thu thập số liệu 22 2.4.2 Phân tích xử lý số liệu 22 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24 3.1 Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc hiệu chỉnh liều vancomycin bệnh nhân người lớn Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc máu dựa AUC theo ước đoán Bayes 24 3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 24 3.1.2 Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC bệnh nhân người lớn 26 3.1.3 Đánh giá tính phù hợp mơ hình popPK khả ước đoán Bayes 30 3.2 Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến khả đạt đích AUC 400 – 600 mg.h/L lần định lượng áp dụng quy trình TDM theo Bayes 32 3.2.1 Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến nguy AUC 400 mg.h/L so với AUC đạt đích lần định lượng 32 3.2.2 Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến nguy AUC vượt ngưỡng 600 mg.h/L so với AUC đạt đích lần định lượng 35 CHƯƠNG BÀN LUẬN 39 4.1 Phân tích hiệu việc triển khai quy trình giám sát nồng độ thuốc máu hiệu chỉnh liều vancomycin dựa AUC theo ước đoán Bayes bệnh nhân người lớn Bệnh viện Bạch Mai .39 4.1.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 39 4.1.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin nghiên cứu .40 4.1.3 Đặc điểm giám sát điều trị vancomycin 41 4.1.4 Về tính phù hợp mơ hình popPK khả ước đốn Bayes giám sát điều trị vancomycin .42 4.2 Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến khả đạt đích AUC 400 – 600 mg.h/L lần định lượng áp dụng quy trình TDM theo Bayes 43 4.2.1 Yếu tố cân nặng bệnh nhân 44 4.2.2 Yếu tố mức liều trì sử dụng so với khuyến cáo 45 4.2.3 Yếu tố bệnh nhân suy thận thời điểm ban đầu .46 4.2.4 Yếu tố có sử dụng đồng thời furosemid thời điểm TDM vancomycin 46 4.3 Một số ưu điểm hạn chế nghiên cứu 47 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 95% CI AKI ASHP 95% confident interval – Khoảng tin cậy 95% Tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury) Hội Dược sỹ hệ thống Y tế Hoa Kỳ (American Society of Health-System Pharmacists) ARC Tăng thải thận (Augmented renal clearance) AUC Diện tích đường cong (Area Under the Curve) AUC24h Diện tích đường cong 24 AUCBayes Diện tích đường cong ước đốn theo Bayes AUC/MIC Tỷ số diện tích đường cong nồng độ ức chế tối thiểu BIC Chỉ số BIC (Bayesian Information Criterion) BMD Phương pháp canh thang vi pha loãng (Broth microdilution) BMI Chỉ số khối thể (Body Mass Index) CLcr Độ thải creatinin (Creatinin Clearance) Cpeak Viện Chuẩn thức lâm sàng xét nghiệm Hoa Kì (Clinical and Laboratory Standards Institute) Nồng độ đỉnh (peak concentration) Ctrough Nồng độ đáy (trough concentration) IDSA Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America) ICU Khoa hồi sức tích cực (Intensive Care Unit) IHD Lọc máu ngắt quãng (Intermittent Haemodialysis) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin resistant Staphylococcus aureus) MSSA Tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus) OR Tỷ số chênh (Odd ratio) PD Dược lực học (Pharmacodynamics) PIDS Hội Truyền nhiễm Nhi khoa Hoa Kỳ (Pediatric Infectious Diseases Society) popPK Dược động học quần thể (population Pharmacokinetic) CLSI PK Dược động học (Pharmacokinetics) PK/PD Chỉ số Dược động học/ Dược lực học Scr Nồng độ creatinin huyết (Serum creatinine) SIDP Hội Dược sỹ lĩnh vực bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (Society of Infectious Diseases Pharmacists) TDM Giám sát nồng độ thuốc máu (Therapeutic Drug Concentration Monitoring) VIF Hệ số phóng đại phương sai (Variance Inflation Factors) VISA Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian (Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus) VRSA Tụ cầu vàng đề kháng vancomycin (Vancomycin resistant Staphylococcus aureus) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Liều nạp vancomycin tính theo cân nặng thực tế 18 Bảng 2.2: Liều trì vancomycin truyền ngắt quãng 18 Bảng 3.1: Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 25 Bảng 3.2: Đặc điểm sử dụng vancomycin .27 Bảng 3.3: Đặc điểm TDM hiệu chỉnh liều vancomycin 29 Bảng 3.4: Kết đánh giá tính phù hợp mơ hình popPK khả ước đốn Bayes 31 Bảng 3.5: Kết phân tích yếu tố ảnh hưởng đến nguy AUC < 400 mg.h/L so với AUC đạt đích 33 Bảng 3.6: Kết phân tích yếu tố ảnh hưởng đến nguy AUC > 600 mg.h/L so với AUC đạt đích 36 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc phân tử vancomycin Hình 1.2 Mối liên hệ số PK/PD tác dụng diệt khuẩn vancomycin S.aureus nhạy cảm với methicillin (MSSA) Hình 1.3 Các phương pháp xác định AUC .9 Hình 1.4 Sơ đồ minh họa áp dụng ước đốn Bayes “phẳng” .12 Hình 2.1 Tóm tắt quy trình giám sát nồng độ thuốc máu 18 Hình 2.2 Tóm tắt bước đánh giá tính phù hợp mơ hình popPK khả ước đoán Bayes .21 Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 24 Hình 3.2 Tương quan chế độ liều trì vancomycin độ thải creatinin 28 Hình 3.3 Xác suất đạt đích AUC từ 400 – 600 mg.h/L tích lũy theo lần định lượng .30 Hình 3.4 Biểu đồ Bland – Altman thể tương đồng giá trị thực đo bệnh nhân với giá trị dự đoán quần thể (trái), với dự đốn Bayes (phải) 31 Hình 3.5 Phân bố giá trị AUC theo đặc điểm sử dụng liều trì thấp so với khuyến cáo 34 Hình 3.6 Phân bố giá trị AUC theo đặc điểm bệnh nhân có/khơng suy thận .37 Hình 3.7 Phân bố giá trị AUC theo đặc điểm sử dụng liều trì cao so với khuyến cáo 37 Hình 3.8 Phân bố giá trị AUC đặc điểm bệnh nhân có/khơng sử dụng đồng thời furosemid .38 ĐẶT VẤN ĐỀ Tối ưu hóa chế độ liều dựa nguyên lý dược động học/dược lực học (PK/PD) vancomycin nhằm đảm bảo hiệu điều trị, giảm thiểu độc tính hạn chế xuất đề kháng kháng sinh vấn đề nghiên cứu rộng rãi từ 60 năm qua Giám sát nồng độ thuốc máu (TDM) coi phương pháp hiệu áp dụng để kiểm soát nồng độ thuốc phạm vi điều trị, đáp ứng nhu cầu đảm bảo an toàn hiệu Theo thời gian, hướng dẫn giám sát nồng độ thuốc máu vancomycin thay đổi dựa cập nhật kết nghiên cứu PK/PD, đặc biệt việc lựa chọn đích giám sát để tối ưu hóa chế độ liều thực hành lâm sàng Các nghiên cứu ghi nhận tỷ số diện tích đường cong nồng độ - thời gian nồng độ ức chế tối thiểu (AUC/MIC) thông số phản ánh tốt hiệu lâm sàng vancomycin điều trị nhiễm khuẩn gây chủng vi khuẩn Gram dương, đặc biệt tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) [14], [36], [97], [99] Trước đây, khó khăn ước tính AUC thực tế lâm sàng, đích Ctrough lựa chọn TDM vancomycin [101] Tuy nhiên đến năm 2020, hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ ban hành hướng dẫn đồng thuận TDM vancomycin, khuyến cáo sử dụng diện tích đường cong nồng độ - thời gian (AUC) thay cho nồng độ đáy (Ctrough) Khuyến cáo đưa dựa chứng ghi nhận không phù hợp dùng Ctrough thay cho AUC TDM vancomycin sẵn có cơng cụ hỗ trợ tính tốn [99] Đồng thuận đưa khuyến cáo việc lựa chọn phương pháp Bayes ước tính AUC với ưu điểm hạn chế số lượng mẫu TDM bệnh nhân, có khả lấy mẫu sớm trạng thái cân giúp hiệu chỉnh liều nhằm đạt sớm mục tiêu đích điều trị, đặc biệt trường hợp nhiễm khuẩn nặng bao gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm phổi, viêm tủy xương viêm màng não [99] Bệnh viện Bạch Mai bệnh viện đa khoa hạng đặc biệt, tuyến cuối lớn khu vực phía Bắc, trở thành đơn vị điều trị nhiều bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, có mơ hình bệnh tật phức tạp mức độ sử dụng vancomycin cao Do đó, việc tối ưu sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu hạn chế nguy gặp biến cố bất lợi vấn đề đơn vị lâm sàng Bệnh viện quan tâm Giám sát điều trị vancomycin thông qua nồng độ thuốc máu bệnh nhân người lớn đưa vào áp dụng thực hành lâm sàng Bệnh viện, kết đánh giá việc triển khai hoạt động cơng bố trước [6], [8], [13] Với khuyến cáo IDSA-ASHP-PIDSSIDP năm 2020 việc sử dụng đích AUC thay cho Ctrough giám sát nồng độ vancomycin máu, Bệnh viện Bạch Mai triển khai TDM vancomycin dựa AUC ước tính theo Bayes từ tháng 01/2021 Với mong muốn tổng kết kết triển khai hoạt động năm 2021, từ rút kinh nghiệm tiếp tục hồn thiện quy PHỤ LỤC Bảng phụ lục 1.1: Kết hệ số phóng đại phương sai VIF (1) Giá trị VIF trước sau loại trừ yếu tố có ảnh hưởng cộng tuyến phân tích yếu tố ảnh hưởng đến khả AUC 400 mg.h/L so với AUC đạt đích Yếu tố Hệ số VIF Trước Sau Tuổi 3,39 1,95 Giới tính 2,33 Cân nặng Yếu tố Hệ số VIF Trước Sau Độ thải creatinin 10,36 4,58 1,90 Bệnh nhân tăng thải thận 3,28 2,90 131,37 1,68 Khoa/phòng điều trị 1,82 1,58 Chiều cao 31,92 2,17 Liều trì theo mg/ngày 5,42 - BMI 96,25 - Dùng liều trì thấp khuyến cáo 1,68 1,42 7,04 - 1,30 1,20 Nồng độ creatinin huyết Dùng đồng thời furosemid thời điểm TDM vancomycin Bảng phụ lục 1.2: Kết hệ số phóng đại phương sai VIF (2) Giá trị VIF trước sau loại trừ yếu tố có ảnh hưởng cộng tuyến phân tích yếu tố ảnh hưởng đến khả AUC 600 mg.h/L so với AUC đạt đích Yếu tố Hệ số VIF Trước Sau Tuổi 2,64 1,33 Giới tính 2,03 Cân nặng Yếu tố Hệ số VIF Trước Sau Độ thải creatinin 5,42 1,56 1,77 Bệnh nhân suy thận 1,52 1,07 146,17 1,57 Khoa/phòng điều trị 1,51 1,42 Chiều cao 33,76 2,07 Liều trì theo mg/ngày 4,42 - BMI 111,60 - 1,64 1,21 7,48 - 1,15 1,15 Nồng độ creatinin huyết Dùng liều trì cao khuyến cáo Dùng đồng thời furosemid thời điểm TDM vancomycin PHỤ LỤC Bảng phụ lục 2.1: Kết phân tích BMA yếu tố ảnh hưởng đến khả AUC < 400 mg.h/L P! = EV SD MH1 MH2 MH3 MH4 MH5 100,0 -2,2804 2,2627 -2,53 -1,13 -0.66 -2,52 -7.35 Tuổi 9,0 -0,0011 0,0047 Giới tính 29,6 0,1991 0,3544 0.72 47,0 0,1468 0,1815 0,33 0.33 11,8 0,0044 0,0141 0.04 2,6 0,0003 0,0063 11,1 0,0638 0,2192 100,0 1,9745 0,4289 1,95 2,02 1,86 2,10 1.91 21,8 -0,2952 0,6667 -1.41 0,0 0,0000 0,0000 2 Intercept Cân nặng (kg)/10 Chiều cao (cm) CLcr (ml/phút)/10 Bệnh nhân tăng thải thận Dùng liều trì thấp khuyến cáo Sử dụng đồng thời furosemid Khoa/phòng điều trị Số biến ảnh hưởng Giá trị BIC -995,3 -994,1 -993,7 -993.6 -992,8 Xác suất xuất mô 21,8 12,4 10,2 9,3 6,3 hình (%) P! = 0: Xác suất biến liên quan đến khả đạt đích mơ hình; EV: Giá trị kỳ vọng; SD: Độ lệch chuẩn; MH: Mơ hình PHỤ LỤC Bảng phụ lục 2.2: Kết phân tích BMA yếu tố ảnh hưởng đến khả AUC > 600 mg.h/L P!= EV SD MH1 MH2 MH3 MH4 MH5 Intercept 100,0 -0,9419 1,0589 -5,022e-01 -8,215e-01 -1,489e+00 -2,841e-01 -1,556e+00 Tuổi 26,2 0,0051 0,0099 1,759e-02 2,209e-02 Giới tính 20,9 0,1055 0,2391 5,088e-01 3,5 0,0048 0,0342 3,9 0,0009 0,0056 2,3 -0,0005 0,0065 100,0 2,6204 1,0568 2,644e+00 2,623e+00 2,523e+00 2,688e+00 2,537e+00 74,1 0,6317 0,4617 8,846e-01 8,740e-01 7,808e-01 87,2 1,0657 0,5743 1,238e+00 1,291e+00 1,243e+00 1,097e+00 1,120e+00 0,0 0,0000 0,0000 4 Giá trị BIC -1,150e+03 -1,148e+03 -1,147e+03 -1,147e+03 -1,147e+03 Xác suất xuất mơ hình (%) 32,3 12,2 9,8 7,6 6,9 Cân nặng (kg)/10 Chiều cao (cm) CLcr (ml/phút)/10 Bệnh nhân suy thận Dùng liều trì thấp khuyến cáo Sử dụng đồng thời furosemid Khoa/phòng điều trị Số biến ảnh hưởng P! = 0: Xác suất biến liên quan đến khả đạt đích mơ hình; EV: Giá trị kỳ vọng; SD: Độ lệch chuẩn; MH: Mơ hình PHỤ LỤC BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CÚC HIỆU CHỈNH LIỀU VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU VỚI TIẾP CẬN BAYESIAN TRÊN BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2022 ... trình TDM vancomycin Bệnh viện, chúng tơi tiến hành nghiên cứu ? ?Hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc máu với tiếp cận Bayesian bệnh nhân người lớn Bệnh viện Bạch Mai? ?? với mục... bệnh nhân người lớn? ?? Bệnh viện Bạch Mai (được mơ tả tóm tắt mục 2.2.2) 2.2.2 Quy trình giám sát nồng độ thuốc máu hiệu chỉnh liều vancomycin bệnh nhân người lớn  Quy trình giám sát nồng độ thuốc. .. chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc máu có phối hợp Dược sĩ lâm sàng Bác sĩ điều trị Bệnh nhân sử dụng vancomycin theo “Quy trình giám sát nồng độ thuốc máu hiệu chỉnh liều vancomycin