Vũ dương anh minh phân tích dược động học quần thể của tacrolimus trên bệnh nhân giai đoạn ngay sau ghép thận tại bệnh viện quân y 103 khoá luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ DƯƠNG ANH MINH PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN GIAI ĐOẠN NGAY SAU GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ DƯƠNG ANH MINH Mã sinh viên: 1801462 PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN GIAI ĐOẠN NGAY SAU GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Lê Bá Hải NCS Nguyễn Thị Vân Anh Nơi thực hiện: Bộ môn Dược lâm sàng Khoa Dược lý – Dược lâm sàng Bệnh viện Quân y 103 HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Lê Bá Hải – giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, Khoa Dược lý – Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội Thầy người trực tiếp hướng dẫn phương pháp luận, sát sao, động viên đồng hành suốt quãng thời gian thực khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn NCS Nguyễn Thị Vân Anh hỗ trợ, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho q trình thực đề tài Qua đây, tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS.GVCC Nguyễn Thị Liên Hương thầy cô Bộ môn Dược lâm sàng quan tâm, tạo điều kiện giúp đỡ, động viên cho tơi góp ý quý báu suốt trình thực đề tài Luận văn tốt nghiệp hoàn thành thiếu hỗ trợ bạn Phùng Chí Kiên, Lê Trọng Hiếu, Nơng Hồng Thạch, Nguyễn Trung Kiên, Phạm Đức Thành bạn Lê Thị Nguyệt Minh Câu lạc Sinh viên Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội – người sẵn sàng đồng hành, hỗ trợ vượt qua khó khăn q trình thực khóa luận Cảm ơn anh Nguyễn Minh Thành hai em Nguyễn Song Thu Vũ Thị Thu Thuỷ giúp tơi hồn thiện khố luận Tơi xin cảm ơn đồng hành người bạn Đồn gia - người ln bên cạnh tơi cho mái ấm thứ hai Cảm ơn em Phạm Thị Hồng Thắm giúp cho khoảng thời gian làm khố luận tốt nghiệp tơi trọn vẹn Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình tơi - người ln tin tưởng bên tôi, nguồn động lực cho tiếp tục phấn đấu học tập sống Cuối cùng, muốn gửi lời biết ơn chân thành tới đến tồn thể thầy trường Đại học Dược Hà Nội dìu dắt, truyền đạt cho kiến thức, kỹ để trở thành người dược sĩ tốt suốt năm qua Hà Nội, ngày 05 tháng 06 năm 2023 Sinh viên Vũ Dương Anh Minh MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Chương TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược ghép thận vấn đề thải ghép 1.1.1 Tình hình ghép thận Việt Nam giới 1.1.2 Thải ghép bệnh nhân ghép thận 1.1.3 Phác đồ ức chế miễn dịch phòng chống thải ghép .4 1.2 Sơ lược Tacrolimus 1.2.1 Đặc tính dược lực học 1.2.2 Đặc tính dược động học .6 1.2.3 Giám sát nồng độ máu tacrolimus 10 1.3 Tổng quan phương pháp phân tích dược động học quần thể 12 1.3.1 Khái quát Dược động học quần thể (POP PK) .12 1.3.2 Các thành phần mơ hình POP PK 13 1.3.3 Áp dụng mơ hình POP PK vào thực tế lâm sàng 15 1.3.4 Tổng quan phương pháp phát triển mô hình POP PK tacrolimus 17 1.4 Vài nét bệnh viện Quân y 103 thực hành ghép thận bệnh viện 20 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Mô tả thực trạng giám sát nồng độ máu tacrolimus bệnh nhân giai đoạn sau ghép thận bệnh viện Quân y 103 .21 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 21 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu .21 2.1.3 Chỉ tiêu nghiên cứu .22 2.1.4 Phân tích xử lý số liệu 22 2.2 Phát triển mơ hình POP PK tacrolimus sử dụng liệu quần thể bệnh nhân giai đoạn sau ghép thận bệnh viện Quân y 103 23 2.2.1 Thẩm định tính phù hợp khả dự đốn mơ hình POP PK tacrolimus y văn liệu bệnh nhân giai đoạn sau ghép thận bệnh viện Quân Y 103 23 2.2.2 Cải thiện mơ hình POP PK y văn cho phù hợp với liệu bệnh nhân giai đoạn sau ghép thận bệnh viện Quân y 103 .26 2.3 Một số tiêu chí đánh giá, quy ước nghiên cứu .30 2.3.1 Đánh giá nguy miễn dịch bệnh nhân 30 2.3.2 Tiêu chuẩn xác định thải ghép .30 2.3.3 Quy ước thuật ngữ “tiếp cận a priori”, “tiếp cận Bayesian” 30 2.3.4 Quy ước thuật ngữ kiểu gen CYP3A5 30 2.3.5 Quy ước khoảng điều trị tacrolimus .30 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .31 3.1 Mô tả thực trạng giám sát nồng độ tacrolimus bệnh nhân giai đoạn sau ghép thận bệnh viện Quân y 103 31 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 31 3.1.2 Đặc điểm sử dụng tacrolimus thuốc dùng kèm phác đồ ức chế miễn dịch .32 3.1.3 Thực trạng giám sát nồng độ đáy tacrolimus 34 3.1.4 Đặc điểm biến cố thải ghép 38 3.2 Phát triển mơ hình POP PK tacrolimus sử dụng liệu bệnh nhân giai đoạn sau ghép thận bệnh viện Quân y 103 .38 3.2.1 Thẩm định tính phù hợp khả dự đốn mơ hình POP PK tacrolimus y văn liệu bệnh nhân giai đoạn sau ghép thận bệnh viện Quân y 103 39 3.2.2 Cải thiện mơ hình POP PK y văn cho phù hợp với liệu bệnh nhân giai đoạn sau ghép thận bệnh viện Quân y 103 .48 Chương BÀN LUẬN 54 4.1 Bàn luận thực trạng giám sát nồng độ máu tacrolimus 54 4.1.1 Bàn luận đặc điểm quần thể bệnh nhân 54 4.1.2 Bàn luận đặc điểm sử dụng tacrolimus thuốc dùng kèm phác đồ ức chế miễn dịch 54 4.1.3 Bàn luận thực trạng giám sát nồng độ đáy tacrolimus 55 4.1.4 Bàn luận đặc điểm biến cố thải ghép 58 4.2 Bàn luận kết phát triển mơ hình POP PK tacrolimus 58 4.2.1 Bàn luận kết thẩm định tính phù hợp khả dự đốn mơ hình POP PK tacrolimus 58 4.2.2 Bàn luận kết cải thiện mơ hình POP PK tacrolimus y văn .61 4.3 Ưu điểm hạn chế nghiên cứu 64 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .66 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Tiếng Anh chữ viết tắt Nghĩa tiếng Việt -2LL -2 log likelihood Chỉ số -2 log likelihood ATG Anthithymocyt globulin Thuốc làm suy giảm tế bào T AUC Area under curve Diện tích đường cong BOV Between-occasion variability Dao động theo thời gian cá thể BICc Corrected Bayesian information Tiêu chuẩn lựa chọn Bayesian criterion hiệu chỉnh Between-subject variability Dao động cá thể Trough concentration Nồng độ đáy CMIA Chemiluminescent microparticles immunoassay Xét nghiệm miễn dịch vi tiểu phân hóa phát quang CNIs Calcineurin inhibitors Các chất ức chế calcineurin BSV C0 c.s Cộng CsA Cyclosporin Thuốc ức chế miễn dịch cyclosporin CYP Cytochrom P Enzym chuyển hóa DSAs Donor-specific antibodies Kháng thể đặc hiệu với mơ ghép ELISA Enzyme-linked Immunosorbent assay Xét nghiệm miễn dịch liên kết với enzyme EMIT Enzyme multiplied immunoassay Xét nghiệm miễn dịch nhân lên enzyme Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thực phẩm FDA dược phẩm Hoa Kỳ FK-506 Tên gọi khác Tacrolimus FKBP FK506-binding protein Protein liên kết với FK-506 GODT Global Observatory on Donation and Hội hiến ghép tạng giới Transplantation HBV Hepatitis B virus Virus viêm gan B HCV Hepatitis C virus Virus viêm gan C HLA Human leucocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu người HR Hazard ratio Tỉ suất nguy IIV Interindividual variability Dao động cá thể Ký hiệu IL-2 RA Nghĩa tiếng Việt Tiếng Anh chữ viết tắt Interleukin-2 receptor alpha chain Chuỗi alpha thụ thể Interleukin-2 KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes KTC Hội Thận học Quốc tế Khoảng tin cậy LCMS Liquid chromatography-mass spectrum Sắc ký lỏng kết hợp với khối phổ MAPE Mean absolute prediction error Trung bình giá trị tuyệt đối sai số dự đoán MEIA Micro particle enzyme immunoassay Xét nghiệm enzym vi tiểu phân MIPD Model informed precision dosing Công cụ định liều xác theo mơ hình MMF Mycophenolat mofetil Một thuốc ức chế miễn dịch MPE Mean prediction error Sai số dự đốn trung bình mTOR The mammalian target of rapamycin Protein đích rapamycin NF-AT Nuclear factor of activated T-cells Yếu tố hạt nhân tế bào T kích hoạt NLEM Nonlinear mixed-effect model Mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính POP PK Population pharmacokinetics Dược động học quần thể Resistance index Chỉ số kháng trở động mạch thận RSE Relative standard error Độ lệch chuẩn tương đối RUV Residual unexplained variability Sai số dự đoán TDM Therapeutic drug monitoring Giám sát nồng độ thuốc máu RI Ức chế miễn dịch UCMD VSOT WT Vietnam Society of Organ Transplantation Hội ghép tạng Việt Nam Weight Cân nặng DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phác đồ ức chế miễn dịch thường dùng bệnh nhân ghép thận theo Hội ghép tạng Việt Nam 2017 Bảng 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới dược động học tacrolimus .9 Bảng 1.3 Nồng độ tacrolimus khuyến cáo theo đồng thuận Châu Âu 2009 11 Bảng 1.4 Nồng độ tacrolimus khuyến cáo theo đồng thuận Châu Âu 2019 12 Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 31 Bảng 3.2 Phân tầng nguy miễn dịch bệnh nhân 32 Bảng 3.3 Đặc điểm sử dụng tacrolimus thuốc dùng kèm phác đồ ức chế miễn dịch .33 Bảng 3.4 Tần suất giám sát nồng độ đáy tacrolimus 34 Bảng 3.5 Đặc điểm biến cố thải ghép bệnh nhân 38 Bảng 3.6 Đặc điểm quần thể bệnh nhân mơ hình POP PK lựa chọn 40 Bảng 3.7 Đặc điểm mơ hình POP PK lựa chọn .43 Bảng 3.8 Đặc điểm mơ hình POP PK hiệu chỉnh 50 DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơ chế tác dụng tacrolimus .6 Hình 1.2 Các thành phần mơ hình dược động học quần thể 13 Hình 2.1 Tóm tắt tiến trình nghiên cứu 21 Hình 2.2 Quy trình thẩm định hiệu suất dự đốn mơ hình POP PK tacrolimus 23 Hình 2.3 Biểu đồ tương quan nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát (GOF) 25 Hình 2.4 Tổng quan tiến trình cải thiện mơ hình POP PK tacrolimus theo phương pháp PRIOR 27 Hình 2.5 Cách thức hiệu chỉnh mơ hình phần mềm Monolix 2021R2 28 Hình 3.1 Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus tháng sau ghép quần thể chung 35 Hình 3.2 Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus tháng sau ghép phân theo kiểu gen CYP3A5 .35 Hình 3.3 Phân bố C0 C0 hiệu chỉnh theo liều 36 Hình 3.4 Tỉ lệ đạt đích nồng độ đáy thời điểm sau ghép 37 Hình 3.5 Sơ đồ sàng lọc mơ hình POP PK tacrolimus y văn 39 Hình 3.6 Độ (bias) mơ hình sử dụng tiếp cận a priori tiếp cận Bayesian .45 Hình 3.7 Độ xác (precision) mơ hình sử dụng tiếp cận a priori tiếp cận Bayesian 46 Hình 3.8 Biểu đồ tương quan nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát mơ hình sử dụng tiếp cận a priori 47 Hình 3.9 Biểu đồ tương quan nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát mơ hình sử dụng tiếp cận Bayesian .48 Hình 3.10 Độ (bias) mơ hình ban đầu mơ hình hiệu chỉnh sử dụng tiếp cận a priori tiếp cận Bayesian 51 Hình 3.11 Độ xác (precision) mơ hình ban đầu mơ hình hiệu chỉnh sử dụng tiếp cận a priori tiếp cận Bayesian 51 Hình 3.12 Biểu đồ tương quan nồng độ dự đoán - nồng độ quan sát mơ hình ban đầu mơ hình hiệu chỉnh sử dụng tiếp cận a priori 52 Hình 3.13 Biểu đồ tương quan nồng độ dự đoán - nồng độ quan sát mơ hình ban đầu mơ hình hiệu chỉnh sử dụng tiếp cận Bayesian .53 ĐẶT VẤN ĐỀ Thải ghép vấn đề quan tâm hàng đầu sau ghép tạng nói chung ghép thận nói riêng [10] Nền tảng quản lý chống thải ghép liệu pháp ức chế miễn dịch, tacrolimus (Tac) đóng vai trị cốt lõi phác đồ [1], [53] Tuy nhiên, Tac ghi nhận thuốc có khoảng điều trị hẹp độc tính nghiêm trọng [16], [83], [84] Ngồi ra, thuốc có biến thiên lớn đặc tính dược động học cá thể cá thể theo thời gian, đặc biệt giai đoạn sau ghép chức tạng ghép quan bệnh nhân chưa ổn định, gây khó khăn việc theo dõi hiệu điều trị kiểm sốt tác dụng khơng mong muốn lâm sàng [83], [84], [99] Vì vậy, giám sát hiệu điều trị tacrolimus thông qua giám sát nồng độ thuốc máu (TDM) tiến hành thường quy bệnh viện nước [1], [53] Ở hầu hết trung tâm ghép tạng, TDM Tac tiến hành thông qua theo dõi nồng độ đáy (C0) Mặc dù dễ dàng thực hiện, giá trị C0 khoảng thời gian đầu sau ghép dao động mạnh thường không phản ánh trực tiếp tác động liều hiệu chỉnh có nhiều yếu tố ảnh hưởng tới dược động học thuốc [104], [85] Do đó, chỉnh liều theo kinh nghiệm nay, giai đoạn dị liều Tac theo C0 kéo dài đến 14 ngày để tìm liều Tac phù hợp đảm bảo nồng độ Tac trì ổn định khoảng điều trị [6], [79] Bên cạnh đó, đồng thuận châu Âu 2019 khuyến cáo diện tích đường cong nồng độ thuốc theo thời gian (AUC) thông số tốt để giám sát trị liệu Tac ngày đầu sau ghép, nhiên tính tốn AUC thơng qua việc thu thập nhiều mẫu nồng độ máu khoảng đưa liều không khả thi thực hành lâm sàng [99] Để khắc phục hạn chế trên, phương pháp tiếp cận dựa vào mơ hình dược động học quần thể (POP PK) đề xuất cho phép ước tính C0 AUC cá thể dựa vào số điểm nồng độ thu thập [15], [16], [65], [88] Áp dụng mơ hình POP PK thực hành lâm sàng gợi ý liều ban đầu Tac phù hợp cho cá thể kết hợp thông số dược động học mơ hình với đặc điểm bệnh nhân (tiếp cận a priori), sau liều hiệu chỉnh tính tốn theo tiếp cận Bayesian có kết nồng độ Tac đo trình TDM [12], [15], [60] Các nghiên cứu gần cho thấy việc điều chỉnh liều Tac dựa cơng cụ sử dụng mơ hình POP PK giúp đạt đích nồng độ tốt so với việc điều chỉnh liều dựa vào kinh nghiệm bác sĩ lâm sàng vốn hoạt động thường quy bệnh viện Quân y 103 [8], [30], [75] Nhiều công cụ hiệu chỉnh liều Tac phát triển giới, nhiên mơ hình POP PK cơng cụ xây dựng quần thể bệnh nhân nước chưa đánh giá quần thể bệnh nhân Việt Nam [51] 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 Stage Post-Renal Transplantation", International Journal of Molecular Sciences, 16(1), pp 1840-1854 Owen Joel S., Jill Fiedler-Kelly (2014), Introduction to Population Pharmacokinetic/ Pharmacodynamic analysis with nonlinear mixed effects models, Wiley John, Sons, Canada, pp 1-7 Park S I., Felipe C R., et al (2007), "Circadian and time-dependent variability in tacrolimus pharmacokinetics", Fundam Clin Pharmacol, 21(2), pp 191-197 Piletta-Zanin Alexandre, De Mul Aurélie, et al., Case Report: Low Hematocrit Leading to Tacrolimus Toxicity 2021 Pritchard D I (2005), "Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens", Drug Discov Today, 10(10), pp 688-691 Scalea J R., Levi S T., et al (2016), "Tacrolimus for the prevention and treatment of rejection of solid organ transplants", Expert Rev Clin Immunol, 12(3), pp 333-342 Sikma M A., Van Maarseveen E M., et al (2020), "Unbound Plasma, Total Plasma, and Whole-Blood Tacrolimus Pharmacokinetics Early After Thoracic Organ Transplantation", Clin Pharmacokinet, 59(6), pp 771-780 Siontis G C., Tzoulaki I., et al (2015), "External validation of new risk prediction models is infrequent and reveals worse prognostic discrimination", J Clin Epidemiol, 68(1), pp 25-34 Smith Brian S., Yogaratnam Dinesh, et al (2012), "Introduction to Drug Pharmacokinetics in the Critically III Patient", Chest, 141(5), pp 1327-1336 Staatz C E., Willis C., et al (2002), "Population pharmacokinetics of tacrolimus in adult kidney transplant recipients", Clin Pharmacol Ther, 72(6), pp 660-669 Staatz Christine E., Tett Susan E (2004), "Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Tacrolimus in Solid Organ Transplantation", Clinical Pharmacokinetics, 43(10), pp 623-653 Størset E., Åsberg A., et al (2015), "Improved Tacrolimus Target Concentration Achievement Using Computerized Dosing in Renal Transplant Recipients A Prospective, Randomized Study", Transplantation, 99(10), pp 2158-2166 Su L., Yin L., et al (2019), "Correlation between gene polymorphism and blood concentration of calcineurin inhibitors in renal transplant recipients: An overview of systematic reviews", Medicine (Baltimore), 98(26), pp e16113 Sun H., Fadiran E O., et al (1999), "Population pharmacokinetics A regulatory perspective", Clin Pharmacokinet, 37(1), pp 41-58 Tamura K., Fujimura T., et al (1994), "Interaction of tacrolimus(FK506) and its metabolites with FKBP and calcineurin", Biochem Biophys Res Commun, 202(1), pp 437-443 Thervet E., Loriot M A., et al (2010), "Optimization of initial tacrolimus dose using pharmacogenetic testing", Clin Pharmacol Ther, 87(6), pp 721-726 Thomson A W., Bonham C A., et al (1995), "Mode of action of tacrolimus (FK506): molecular and cellular mechanisms", Ther Drug Monit, 17(6), pp 584591 Tonelli M., Wiebe N., et al (2011), "Systematic review: kidney transplantation compared with dialysis in clinically relevant outcomes", Am J Transplant, 11(10), pp 2093-2109 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 Undre N A., Schafer A (1998), "Factors affecting the pharmacokinetics of tacrolimus in the first year after renal transplantation European Tacrolimus Multicentre Renal Study Group", Transplant Proc, 30(4), pp 1261-1263 Venkataramanan R., Jain A., et al (1991), "Pharmacokinetics of FK 506 in transplant patients", Transplant Proc, 23(6), pp 2736-2740 Venkataramanan R., Jain A., et al (1991), "Pharmacokinetics of FK 506 following oral administration: a comparison of FK 506 and cyclosporine", Transplant Proc, 23(1 Pt 2), pp 931-933 Venkataramanan R., Swaminathan A., et al (1995), "Clinical pharmacokinetics of tacrolimus", Clin Pharmacokinet, 29(6), pp 404-430 Wallemacq P., Armstrong V W., et al (2009), "Opportunities to optimize tacrolimus therapy in solid organ transplantation: report of the European consensus conference", Ther Drug Monit, 31(2), pp 139-152 Wallemacq P E., Verbeeck R K (2001), "Comparative clinical pharmacokinetics of tacrolimus in paediatric and adult patients", Clin Pharmacokinet, 40(4), pp 283-295 Wang T., Baron K., et al (2014), "Bayesian approach to estimate AUC, partition coefficient and drug targeting index for studies with serial sacrifice design", Pharm Res, 31(3), pp 649-659 Webster A C., Woodroffe R C., et al (2005), "Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data", Bmj, 331(7520), pp 810 Winkler M., Wonigeit K., et al (1995), "Comparison of plasma vs whole blood as matrix for FK 506 drug level monitoring", Transplant Proc, 27(1), pp 822825 Woillard J B., de Winter B C., et al (2011), "Population pharmacokinetic model and Bayesian estimator for two tacrolimus formulations twice daily Prograf and once daily Advagraf", Br J Clin Pharmacol, 71(3), pp 391-402 Xuan N T., Hop V Q., et al (2022), "Frequencies and Association of CYP3A5 Polymorphism With Tacrolimus Concentration Among Renal Transplant Recipients in Vietnam", Transplant Proc, 54(8), pp 2140-2146 Yigitaslan S., Erol K., et al (2016), "The Effect of P-Glycoprotein Inhibition and Activation on the Absorption and Serum Levels of Cyclosporine and Tacrolimus in Rats", Adv Clin Exp Med, 25(2), pp 237-242 Yu M., Liu M., et al (2018), "Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Pharmacogenetics of Tacrolimus in Kidney Transplantation", Curr Drug Metab, 19(6), pp 513-522 Zahir H., McCaughan G., et al (2004), "Changes in tacrolimus distribution in blood and plasma protein binding following liver transplantation", Ther Drug Monit, 26(5), pp 506-515 Zhang H J., Li D Y., et al (2017), "Tacrolimus population pharmacokinetics according to CYP3A5 genotype and clinical factors in Chinese adult kidney transplant recipients", J Clin Pharm Ther, 42(4), pp 425-432 Zhu Wan, Xue Ling, et al (2018), "Tacrolimus population pharmacokinetic models according to CYP3A5/CYP3A4/POR genotypes in Chinese Han renal transplant patients", 19(13), pp 1013-1025 Zuo X C., Ng C M., et al (2013), "Effects of CYP3A4 and CYP3A5 polymorphisms on tacrolimus pharmacokinetics in Chinese adult renal transplant 99 recipients: a population pharmacokinetic analysis", Pharmacogenet Genomics, 23(5), pp 251-261 Zwart T C., Gokoel S R M., et al (2018), "Therapeutic drug monitoring of tacrolimus and mycophenolic acid in outpatient renal transplant recipients using a volumetric dried blood spot sampling device", Br J Clin Pharmacol, 84(12), pp 2889-2902 TRANG WEB 100 101 102 103 104 105 106 107 Phạm Gia Khánh (2022), "Ba mươi năm ghép tạng Việt Nam - Thành tựu vấn đề cần quan tâm", Retrieved, from https://vsot.com.vn/chuongtrinhhoinghi2022/pictures/1-30-NAM-GHEPTANG.pdf Lê Thế Trung (2012), "Thành tựu 20 năm ghép tạng bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y", Retrieved, from http://benhvien103.vn/thanh-tuu-20-namghep-tang-tai-benh-vien-103-hoc-vien-quan-y/ Karen Hardinger, Brennan Daniel C (2020), "Kidney transplantation in adults: Maintenance immunosuppressive therapy", Uptodate, Retrieved, from https://www.uptodate.com/contents/kidney-transplantation-in-adultsmaintenance-immunosuppressive-therapy Karen Hardinger (2021), "Pharmacology of cyclosporine and tacrolimus", Uptodate, Retrieved, from https://www.uptodate.com/contents/pharmacologyof-cyclosporine-and-tacrolimus Ltd Astellas Pharma (2022), "Prograf 0.5mg Hard Capsules", Retrieved, from https://www.medicines.org.uk/emc/product/6720/smpc#gref Monolix Documentation (2023), "Log Likelihood estimation", Retrieved, from https://monolix.lixoft.com/tasks/log-likelihood-estimation/ SAS Lixoft (2023), "Monolix", Retrieved, from https://lixoft.com/products/monolix/ Transplantation Global Observatory on Donation and (2021), "International Report on Organ Donation and Transplantation Activities 2021", Retrieved, from https://www.transplant-observatory.org/2021-global-report-5/ PHỤ LỤC Phụ lục 1: Các mẫu phiếu thu thập thông tin Phụ lục 2: Danh sách bệnh nhân theo dõi Phụ lục 3: Phê duyệt Hội đồng đạo đức bệnh viện Quân y 103 Phụ lục 1: Các mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân Thông tin bệnh nhân Họ tên:………………………… Giới tính: □ Nam Năm sinh:……… □ Nữ Cân nặng:……kg Chiều cao:……cm Ngày ghép thận:… /… /… Ngày viện: từ … /… /… Nguyên nhân gây CKD:……………… Giai đoạn CKD:……… Lọc máu chu kỳ: □ Chưa □ Có Số năm lọc máu chu kỳ:… Bệnh mắc kèm: □ Không □ Tăng huyết áp □ Đái tháo đường □ Khác………… Virus mắc trước ghép: □ Không □ HBV □ HCV □ CMV □ BK □ EBV □ Khác… Đặc điểm yếu tố nguy miễn dịch Nguồn thận □ Người hiến sống □ Người hiến tử thi □ Không huyết thống □ Cùng huyết thống Quan hệ cho – nhận:……… Yếu tố phân loại người hiến Tuổi người hiến:…… Tiền sử THA người hiến: □ Có □ Khơng Creatinin huyết trước ghép (µmol/l):…… Nhóm máu người nhận:… Nhóm máu người hiến:… Số cặp hòa hợp HLA:…./6 Xét nghiệm tiền mẫn cảm: □ Âm tính □ Dương tính Phần trăm kháng thể phản ứng (%PRA):…………… Xét nghiệm đọ chéo Crossmatch: □ Âm tính □ Dương tính Kháng thể kháng HLA đặc hiệu (DSA) trước ghép: □ Có □ Khơng Thời gian thiếu máu lạnh 24 giờ: □ Có □ Khơng Số lần ghép tạng trước đây: … Loại tạng (nếu có): … Kiểu gen CYP3A5 □ CYP3A5*1*1 □ CYP3A5*1*3 □ CYP3A5*3*3 Đặc điểm sử dụng thuốc ức chế miễn dịch 4.1 Phác đồ ức chế miễn dịch ban đầu 4.1.1 Phác đồ ức chế miễn dịch trước ghép ➢ Thuốc ức chế miễn dịch TAC TAC (Prograf) (Advagraf) (mg) (mg) Ngày … S T S T … … … … MMF MPA (g/ngày) (g/ngày) … … Mepred IV Corticosteroid PO (mg) (mg) … Me-pred Pred … … ➢ Thuốc dùng kèm có tương tác với Tac Ngày Tên thuốc Tên thuốc Tên thuốc Ghi ……… …… ………… ………… ………… ……… …… ………… ………… ………… 4.1.2 Thuốc điều trị dẫn nhập Ngày Thời điểm … … Tổng liều ATG (mg)/ ngày … … … … Tổng liều Thuốc khác IL2-RA (mg)/ ngày Ghi … … … … … … 4.2 Phác đồ ức chế miễn dịch trì 4.2.1 Giai đoạn nội trú ➢ Thuốc ức chế miễn dịch Tac Tac (Prograf) (Advagraf) Ngày (mg) (mg) MMF MPA (g/ngày) (g/ngày) Me-pred Corticosteroid IV PO Me- CsA EVE Lý chuyển đổi S T S T … … … … … … …… …… … … … … … … … … … … … …… …… … … … … … … … … … … … …… …… … … … … … pred Pred ➢ Các thuốc dùng kèm khác Ngày Tên thuốc Tên thuốc Tên thuốc Ghi ……… …… ………… ………… ………… ……… …… ………… ………… ………… ……… …… ………… ………… ………… 4.2.2 Giai đoạn ngoại trú ➢ Thuốc ức chế miễn dịch Tac Tac (Prograf) (Advagraf) Ngày (mg) (mg) MMF MPA (g/ngày) (g/ngày) Me-pred Corticosteroid IV PO Me- CsA EVE Lý chuyển đổi S T S T … … … … … … …… …… … … … … … … … … … … … …… …… … … … … … … … … … … … …… …… … … … … … pred Pred ➢ Các thuốc dùng kèm khác Ngày Tên thuốc Tên thuốc Tên thuốc Ghi ……… …… ………… ………… ………… ……… …… ………… ………… ………… ……… …… ………… ………… ………… Đặc điểm cận lâm sàng giám sát điều trị tacrolimus Ngày C0 (ng/mL) Glucose (mmol/L) Creatinin (μmol/L) Albumin (g/L) Acid Uric (μmol/L) Cholesterol (mmol/L) HDL-C (mmol/L) LDL-C (mmol/L) Triglycerid (mmol/L) GOT (U/L) GPT (U/L) Amylase (U/L) GGT (U/L) Bilirubin TP (μmol/L) Bilirubin TT (μmol/L) HCT (L/L) HGB (g/L) Protein niệu (g/L) Protein 24h Đặc điểm biến số bất lợi xảy thời gian theo dõi sau ghép ➢ Tổn thương chức thận Lọc máu sau ghép: □ Không □ Có Ngày lọc máu:…… ➢ Biến cố bất lợi (thải ghép cấp, NODAT, nhiễm trùng CMV/BK/B19,….) Bệnh án nhập viện: Chẩn đoán: Thời gian điều trị: từ……………… đến ngày…………………………… Đặc điểm sinh thiết thận (nếu có): Lý sinh thiết :……………………………………………………………… Thời điểm sinh thiết:………………………………………………………… Kết sinh thiết:…………………………………………………………… Đặc điểm lâm sàng/ cận lâm sàng (nếu có):……………………………… ➢ Tác dụng không mong muốn Ngày Tên tác dụng không mong muốn Ghi …… ………………… …………… …… ………………… …………… Phụ lục 2: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu ID Họ tên 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 Nguyễn Khắc B Vũ Việt P Nguyễn Văn C Nguyễn Tuấn H Nguyễn Hữu L Trần Thanh T Phạm Văn T Hoàng Minh S Nguyễn Hữu Q Đỗ Văn P Trần Hữu T Lê Xuân S Trương Thị H Trần Nhật Hà A Hoàng Thị H Đỗ Công H Nguyễn Thế D Nguyễn Thị M Hoàng Xuân C Nguyễn Thị T Hoàng Trọng B Lê Thị H Phạm Văn D Khuất Duy Đ Tạ Quang H Phan Thị Cẩm T Phí Thị K Đào Trọng T Nguyễn Thị Kim T Trần Duy N Trần Văn M Nguyễn Bá D Nguyễn Như P Nguyễn Văn N Phan Thanh N Nguyễn Văn B Mai Văn G Vũ Trùng P Nguyễn Thị Kim L Trần Đăng B Nguyễn Trọng T Hồng Mạnh C Giới tính Năm sinh Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nam Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam 1981 1983 1989 1976 1998 1990 1973 1986 1981 1991 1989 1994 1983 1995 1988 1964 1986 1979 1977 1977 1969 1963 1985 1995 1998 1997 1957 1996 1970 1990 1996 1983 1977 2001 1989 1981 1962 1977 1960 1985 1984 1980 Ngày ghép thận 5/1/2022 5/1/2022 13/1/2022 12/1/2022 13/1/2022 12/1/2022 18/1/2022 18/1/2022 18/1/2022 4/4/2022 4/4/2022 6/4/2022 6/4/2022 14/4/2022 14/4/2022 12/4/2022 19/4/2022 19/4/2022 19/4/2022 21/4/2022 21/4/2022 6/5/2022 26/4/2022 26/4/2022 26/4/2022 28/4/2022 28/4/2022 5/5/2022 5/5/2022 5/5/2022 6/5/2022 10/5/2022 10/5/2022 12/5/2022 12/5/2022 12/5/2022 17/5/2022 17/5/2022 17/5/2022 19/5/2022 19/5/2022 24/5/2022 Ngày viện sau ghép thận 17/1/2022 17/1/2022 26/1/2022 7/2/2022 25/1/2022 25/1/2022 8/2/2022 7/2/2022 7/2/2022 24/4/2022 18/4/2022 18/4/2022 21/4/2022 29/4/2022 4/5/2022 24/4/2022 4/5/2022 4/5/2022 4/5/2022 4/5/2022 9/5/2022 18/5/2022 9/5/2022 9/5/2022 9/5/2022 10/5/2022 10/5/2022 17/5/2022 17/5/2022 17/5/2022 18/5/2022 23/5/2022 23/5/2022 24/5/2022 24/5/2022 24/5/2022 30/5/2022 30/5/2022 30/5/2022 1/6/2022 1/6/2022 6/6/2022 ID 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 Họ tên Lê Doãn K Nguyễn Văn H Lê Trung T Hà Tuấn A Hoàng Thị N Lê Xuân M Đỗ Thị M Nông Văn T Phạm Anh T Phạm Thị T Nguyễn Anh K Bùi Thị D Phạm Quang T Ngơ Trí M Giang Đức H Dương Thị H Nguyễn Thị Hằng N Nguyễn Thị Đ Nguyễn Thị N Nguyễn Trí T Lê Văn T Giới tính Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nữ Năm sinh 1989 1992 1986 1988 1980 1990 1974 1970 1969 1993 1993 1985 1986 1974 1982 1970 1995 1981 1981 1968 1993 Ngày ghép thận 26/5/2022 26/5/2022 2/6/2022 31/5/2022 31/5/2022 2/6/2022 7/6/2022 7/6/2022 8/6/2022 8/6/2022 8/6/2022 15/6/2022 15/6/2022 16/6/2022 16/6/2022 16/6/2022 21/6/2022 21/6/2022 21/6/2022 22/6/2022 22/6/2022 Ngày viện sau ghép thận 15/6/2022 8/6/2022 15/6/2022 18/6/2022 13/6/2022 20/6/2022 18/6/2022 18/6/2022 20/6/2022 20/6/2022 20/6/2022 28/6/2022 28/6/2022 29/6/2022 29/6/2022 27/6/2022 3/7/2022 3/7/2022 3/7/2022 3/7/2022 3/7/2022 Phụ lục 3: Phê duyệt Hội đồng đạo đức bệnh viện Quân y 103