BỘ YTÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN MINH THÀNH ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG Dự BÁO CỦA MỘT SÓ MÔ HÌNH POP PK TACROLIMUS TRONG Y VÀN TRÊN Dữ LIỆU BỆNH NHÂN GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 KHÓA LUẬN TỐT NG[.]
BỘ YTÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN MINH THÀNH ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG Dự BÁO CỦA MỘT SÓ MƠ HÌNH POP - PK TACROLIMUS TRONG Y VÀN TRÊN Dữ LIỆU BỆNH NHÂN GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ NỘI - 2022 BỘ YTÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN MINH THÀNH Mã sinh viên: 1701517 ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG Dự BÁO CỦA MỘT SỐ MƠ HÌNH POP - PK TACROLIMUS TRONG Y VẦN TRÊN DỮ LIỆU BỆNH NHÂN GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ Người hướng dẫn: TS Lê Bá Hải NCS Nguyễn Thị Vân Anh Nơi thực hiện: Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tở lịng biết ơn lời cảm ơn chân thành đến TS Lê Bá Hải giảng viên môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội Thầy người đà trực tiếp hướng dẫn phương pháp luận, động viên, sát đồng hành suốt quãng đường thực khóa luận tốt nghiệp Tơi xin gửi lời cảm ơn trân trọng, lòng biết ơn lớn tới NCS Nguyễn Thị Vân Anh, Dược sĩ bệnh viện Quân Y 103 tận tình hướng dẫn tơi, tạo cho tơi động lực, chia sẻ giúp đờ tôi, cho nhiều lời khun q trình thực khóa luận Khóa luận tốt nghiệp tơi khơng thể hoàn thành thiếu động viên, giúp đỡ bố mẹ, em gái Nguyễn Minh Phương người bạn đồng hành Mai Thanh Phương - người bên cạnh tồi sống, học tập, rèn luyện Khóa luận tơi khơng hồn thành thiếu giúp đỡ em Nông Hồng Thạch - sinh viên nghiên cứu khoa học mơn Dược lâm sàng bạn Triệu Hồng Anh - sinh viên lớp N1K72, trường Đại học Dược Hà Nội Em xin gửi lời cảm ơn tới tất thầy trường ln giảng dạy hết mình, nhiệt tình giúp đờ chúng em suốt trình học tập trường Đại học Dược Hà Nội để chúng em có kiến thức bổ ích cho ngành theo học Cảm ơn anh chị, người bạn, đặc biệt bạn Nguyễn Trọng Hào ln chia sẻ, động viên lúc tơi khó khăn Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2022 Sinh viến Nguyễn Minh Thành MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIÉT TẲT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐÈ CHƯƠNG TỐNG QUAN 1.1 Tổng quan tacrolimus bệnh nhân ghép thận 1.1.1 Giới thiệu tacrolimus 1.1.2 Mối liên quan phơi nhiễm với hiệu độc tính 1.1.3 Mơ hình hóa dược động học tacrolimus 1.1.4 ứng dụng mơ hình hóa dược động học tacrolimus 13 1.2 Tổng quan phương pháp thẩm định ngoại đánh giá hiệu suất dự báo mơ hình dược động học quần thể công bố y văn 18 CHƯƠNG ĐÔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚƯ 20 2.1 Sàng lọc mơ hình POP PK tacrolimus y văn phù hợp với quần thể bệnh nhân đưực điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 20 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 20 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 20 2.1.3 Xử lý số liệu 22 2.2 Đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình POP PK tacrolimus y văn phù họp vói quần bệnh nhân đưọc điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 ? 22 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 22 2.2.3 Xử lý số liệu 24 CHƯƠNG KẾT QUÃ NGHIÊN cứu 25 3.1 Sàng lọc mô hình POP PK tacrolimus y văn phù hợp vói quần bệnh nhân điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 25 3.1.1 Đặc điềm quần thể bệnh nhân theo dõi nồng độ tacrolimus bệnh viện Quân y 103 25 3.1.2 Mơ hình POP PK tacrolimus phù hợp với đặc điểm quần thể bệnh nhân ghép thận điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 26 3.2 Đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình POP PK y văn phù hựp vói quần thể bệnh nhân điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 31 3.2.1 Hiệu suất dự đốn nồng độ mơ hình dựa độ (bias) độ xác (precision) .31 3.2.2 Kết dự đoán nồng độ mơ hình dược động học quần thể dựa biểu đồ 33 CHƯƠNG BÀN LUẬN 36 4.1 Bàn luận mơ hình POP PK phù hựp với quần thể bệnh nhân điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 36 4.2 Bàn luận kết khả dự đoán mơ hình POP PK chọn 38 4.3 Bàn luận ưu điềm hạn chế nghiên cứu 39 KÉT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 TÃI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẲT Nghĩa Tiếng Việt Tiếng Anh Ký hiệu chữ viết tắt AAG 1-acid glycoprotein Một protein huyết tưong Aưc Area under curve Diện tích đường cong Cộng c.s Co Trough concentration Nồng độ đáy CI Confident interval Khoảng tin cậy C1 Clearance Thanh thải CMIA Chemiluminescent microparticle Miễn dịch vi tiểu phân hóa immunoassay phát quang CNĨS Calcineurin inhibitors Chất ức chế calcineurin CYP Cytochrom p Enzym chuyên hóa eGFR Estimated glomerular filtration rate Mức lọc cầu thận ước tính EMIT Enzyme multiplied immunoassay Xét nghiệm miễn dịch nhân lên enzyme Sinh khả dụng F GOF Goodness of fit Khóp mơ hình HR Hazard ratio Tỉ suất nguy HCT Hematocrit Thể tích hồng cầu thể tích máu toàn phần IIV Inter-individual variability Dao động cá thể IL Interleukin Một nhóm cytokine Khoảng tin cậy KTC LCMS MAPE Liquid chromatography-tandem Sắc ký long kết hợp với khối mass spectrometry phổ Mean absolute prediction error Trung bình giá trị tuyệt đối sai số dự đoán MEIA Microparticle enzyme immuno assay Xét nghiệm miễn dịch enzyme vi tiêu phân MIPD Model-informed precision dosing Hiệu chỉnh liêu xác dựa mơ hình MMF Mycophenolat mofetil Thuốc ức chế miễn dịch • MPE Mean prediction error Sai số dự đốn trung bình Nghiên cứu NC NF-AT Nuclear factor of activated T-cells Yếu tố hạt nhân tế bào T kích hoạt POD Postoperative day Ngày hậu phẫu POP PK Population pharmacokinetic Dược động học quần thể RƯV Random residual variability Sai số dự đoán TacER Tacrolimus Extended release Tacrolimus giải phóng kéo dài TDM Therapeutic drug monitoring Giám sát trị liệu thuốc Thể tích phân bố Vd WT Weight Cân nặng DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm quần thể bệnh nhân theo dõi nồng độ tacrolimus bệnh viện Quân y 103 25 Bảng 3.2 Đặc điểm quần thể bệnh nhân dùng xây mơ hình POP PK lựa chọn 28 Bảng 3.3 Mơ hình cấu trúc, mơ hình thống kê hiệp biến mơ hình dược động học quần thể chọn 29 Bảng 3.4 Khả dự báo mô hình POP PK sử dụng tiếp cận a priori 31 Bảng 3.5 Khả dự báo mô hình POP PK sử dụng tiếp cận Bayesian 32 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cơng thức hóa học tacrolimus Hình 1.2 Cơ chế tác dụng tacrolimus Hình 1.3 Biểu đồ mối liên hệ ngày hậu phẫu - thải tacrolimus cá thể bệnh nhân Hình 1.4 Mối tương quan hematocrit (HCT) thải tacrolimus cá bệnh nhân Hình 1.5 Biếu đồ so sánh nồng độ dự đoán theo tiếp cận a priori theo tiếp cận Bayesian 15 Hình 1.6 Độ xác mơ hình sử dụng tiếp cận a priori tiếp cận Bayesian để dự báo 17 Hình 1.7 Đồ thị mơ tả nồng độ dự đốn nồng độ quan sát cách tiếp cận a priori tiếp cận Bayesian 18 Hình 2.1 Biểu đồ tương quan nồng độ dự đoán - nồng độ quan sát (GOF) 23 Hình 3.1 Đồ thị nồng độ thuốc theo thời gian quan sát quần thể bệnh nhân 26 Hình 3.2 Sơ đồ lựa chọn mơ hình POP PK tacrolimus 27 Hình 3.3 Sự khác MAPE tiếp cận Bayesian tiếp cận a priori 33 Hình 3.4 Sự khác MPE tiếp cận Bayesian tiếp cận a priori 33 Hình 3.5 Biểu đồ tương quan nồng độ dự đoán - nồng độ quan sát sử dụng tiếp cận a priori 34 Hình 3.6 Biểu đồ tương quan nồng độ dự đoán - nồng độ quan sát sử dụng tiếp cận Bayesian 35 ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép thận coi phương pháp điều trị tối ưu cho bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối [29] Sự thành cơng ghép thận không không liệu pháp ức chế miễn dịch chống thải ghép bệnh nhân sau ghép thận Phác đồ điều trị chống thải ghép thường sử dụng cho bệnh nhân sau ghép thận ba bao gồm chất ức chế calcineurin - CNIs (bao gồm cyclosporin tacrolimus), mycophenolate mofetil (MMF) corticosteroid, đó, CNIs coi “xương sống” phác đồ Hiện nay, tacrolimus thay phần lớn cyclosporin khả ức chế miễn dịch tốt nhiều cho thấy hiệu lâm sàng rõ ràng [29] Mặc dù sử dụng rộng rãi nhiên tacrolimus lại gây nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng thần kinh, thận hay gây tiểu đường Mặt khác, thuốc có khoảng điều trị hẹp nên việc giám sát trị liệu thuốc (TDM) thực thường xuyên để cá thể hóa liều tacrolimus với mục tiêu trì hiệu hạn chế tác dụng không mong muốn Ờ hầu hết trung tâm ghép tạng nay, TDM tacrolimus tiến hành thông qua nồng độ đáy (Co) [12] Tuy nhiên, việc dẫn tới chậm trễ hiệu chỉnh lieu tacrolimus, đặc biệt khoảng thời gian đầu sau ghép Đồng thời, dược động học tacrolimus thay đổi mạnh ghi nhận cá thể cá thể nên việc tối ưu hóa sử dụng thuốc cá thể bệnh nhân nhằm vừa đạt hiệu điều trị vừa hạn chế tác dụng không mong muốn thử thách lớn [14] Để giải khó khăn trên, nhiều mơ hình POP PK cơng cụ dự báo Bayesian phát triển nhằm dự đoán liều ban đầu hiệu chỉnh liều phù hợp cho bệnh nhân Mô hình POP PK kêt hợp u tơ ảnh hưởng xây dựng để dự đoán liều ban đầu (tiếp cận a priori), sau mơ hình POP PK yếu tố ảnh hưởng kết hợp với điểm nồng độ đo mẫu máu bệnh nhân (tiếp cận a posteriori) để dự báo Co AUC cho cá thề bệnh nhân để hiệu chỉnh liều, tối ưu hóa điều trị Bệnh viện Quân y 103 bệnh viện có số lượng bệnh nhân ghép thận lớn Quy trình TDM tacrolimus cho bệnh nhân ghép thận bệnh viện tiến hành thông qua nồng độ đáy Co Do đó, triển khai dự đốn liều ban đầu hiệu chỉnh liều ứng dụng mơ hình POP PK bệnh viện thực cần thiết Tại Việt Nam chưa có mơ hình POP PK tacrolimus xây dựng, mơ hình POP PK cơng bố chưa đánh giá hiệu suất dự đoán quần thể bệnh nhân ghép thận người Việt Do đó, mục tiêu nghiên cứu chúng tơi hướng tới: Hình 3.5 Biếu đồ tương quan nồng độ dự đoán - nồng độ quan sát sử dụng tiếp cận a priori Qua biểu đồ GOF thấy, sử dụng tiếp cận a priori, mơ hình Han c.s (2013) mơ hình Zhang c.s (2017) có xu huớng dự đoán điểm nồng độ thấp so với điểm quan sát đuợc, mơ hình cịn lại (của Woillard c.s (2011), Zhu c.s (2018), cùa Ling c.s (2020)) có xu hướng dự đoán điểm nồng độ cao so với điểm nồng độ quan sát Cả sáu mô hình cho thấy khả dự báo mơ hình POP PK quần bệnh nhân không tốt đường xu hướng (đường màu đỏ) lệch nhiều so với đường thắng y=x (đường màu đen) 34 Hình 3.6 Biểu đồ tương quan nồng độ dụ' đốn - nồng độ quan sát sử dụng tiếp cận Bayesian So với dự đoán theo tiếp cận a priori, đường xu hướng điểm biểu đồ dự đốn thơng số cá thể thơng qua tiếp cận Bayesian gần với đường thẳng y=x bám sát với đường chuẩn y=x Có thể thấy, mơ hình Han c.s (2013), Woillard c.s (2011), Zhu c.s (2018) cho kết khớp tương đối tốt, đường xu hướng điểm dự đoán bám sát với đường chuẩn y=x, mức độ tương quan tốt nồng độ dự đoán nồng độ quan sát Mơ hình Zhang c.s (2017), Han c.s (2014) Ling c.s (2020) có mối tương quan nồng độ dự đốn nồng độ quan sát đường xu hướng điểm dự đoán lệch nhiều so với đường chuấn y=x 35 CHƯƠNG BÀN LUẬN Tacrolimus ba thuốc định chống thải ghép cho bệnh nhân sau ghép thận từ xưa Đây thuốc có khoảng điều trị hẹp, độc tính nghiêm trọng, có biến thiên lớn dược động học cá cá theo thời gian Đã có nhiều nghiên cứu thiết lập mơ hình POP PK cho tacrolimus hiệp biến đưa vào mơ hình cuối Tuy vậy, việc áp dụng mơ hình POP PK cơng bố thực hành lâm sàng vào đon vị khác với đơn vị xây dựng mơ hình cịn nhiều hạn chế Do vậy, việc đánh giá hiệu suất dự đốn mơ hình POP PK tacrolimus phù họp với quần thể bệnh nhân ghép thận cần thiết để ứng dụng mơ hình nhằm tối ưu hóa điều trị chống thải ghép cho bệnh nhân lâm sàng Theo hiểu biết chúng tơi, có ba nghiên cứu đánh giá hiệu suất dự báo mơ hình dược động học quần thể phương pháp thẩm định ngoại với dừ liệu quần thể bệnh nhân hoàn toàn khác biệt [22], [35], [57] Các nghiên cứu gần chứng minh CYP3A5 hiệp biến quan trọng đưa vào mơ hình cuối [2], [58], nhiên nghiên cứu không đưa CYP3A5 trở thành hiệp biến sử dụng mơ hình POP PK cuối Do đó, nghiên cứu áp dụng quần thể bệnh nhân người Việt, có sử dụng yếu tố gen CYP3A5 hiệp biến đưa vào dừ liệu thấm định ngoại Dưới bàn luận cụ thể kết đánh giá hiệu suất dự đoán POP PK phù hợp với quần thể bệnh nhân ghép thận người Việt điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 4.1 Bàn luận mơ hình POP PK phù họp vói quần thể bệnh nhân điều trị theo dõi bệnh viện Quân y 103 Chúng tơi thu thập tối đa yếu tố ảnh hưởng tới dược động học tacrolimus thời gian sau ghép, giới tính, hematocrit, albumin, cân nặng, chiều cao, bilirubin, gen CYP3A5 thuốc dùng kèm Tuy nhiên, q trình lựa chọn mơ hình POP PK, chúng tơi ưu tiên lựa chọn mơ hình POP PK tacrolimus có yếu to gen CYP3A5 Do đó, nghiên cứu chúng tôi, tất mơ hình chọn có yếu tố gen CYP3A5 Các yếu tố đồng ảnh hưởng mơ hình POP PK phù hợp với liệu quần thể bệnh nhân chúng tơi cịn lại bao gồm POD, HCT cân nặng Cả mơ hình CYP3A5 hiệp biến quan trọng đưa vào mơ hình cuối Các nghiên cứu gần đà tacrolimus chủ yếu chuyển hóa in vivo CYP3A, đặc biệt CYP3A5 [2] Điều có nghĩa CYP3A5 ảnh hưởng đáng kể tới dược động học tacrolimus Quần thể bệnh nhân dùng để xây dựng mơ hình cho thấy tỉ lệ người mang gen đột biến CYP3A5*3*3 cao, điều tương tự với quần thể bệnh nhân chúng tơi 36 Do đó, việc đưa CYP3A5 trớ thành yếu tố quan trọng sàng lọc lựa chọn mồ hình POP PK tacrolimus cần thiết Sáu nghiên cứu đưa vào nghiên cứu đồng thuận người mang gen CYP3A5*3*3 có thải tacrolimus hắn, cần liều tacrolimus lớn Bên cạnh CYP3A5 POD hiệp biến quan trọng xuất 5/6 mơ hình đưa vào nghiên cứu Có không thống tác động POD tới thải tacrolimus mơ hình Mơ hình Han c.s (2013) mơ hình Ling c.s (2020) đồng thuận với nghiên cứu Staatz c.s [44] cho thải tacrolimus giảm với tăng POD Điều giải thích tăng HCT albumin sau ghép thận với hồi phục chức thận Mơ hình Zhang c.s (2017), Han c.s (2014), Zhu c.s (2018) đồng thuận với nghiên cứu Antignac c.s [4] cho thải tacrolimus tăng lên với tăng phục hồi nhu động ruột chuyển hóa Trong nghiên cứu chúng tơi, bệnh nhân đa phần có POD lớn (trung bình 1429,6 ngày), thử nghiệm mơ hình Zhang c.s (2017), Han c.s (2014) Ling c.s (2020) cho kết dự báo sai lệch nhiều Điều đến từ việc mơ hình Zhang c.s (2017) xây dựng liệu bệnh nhân < 400 ngày sau ghép, mơ hình Han c.s (2014) xây dựng cho bệnh nhân < 20 sau ghép mô hình Ling c.s (2020) xây dựng quần thể bệnh nhân