Nghiên cứu vai trò epstein barr virus, p53 và hiệu quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 Chuyên ngành : Da liễu Mã số : 62720152 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ Môn Da Liễu Dị Ứng - Viện Nghiên cứu khoa học Y dược Lâm Sàng 108, Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Đào tạo, phịng Cơng nghệ thơng tin Bệnh Viện Da Liễu Trung Ương, Khoa Giải Phẫu bệnh, Khoa Da Liễu Bệnh Viện Bạch Mai tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi q trình học tập Tơi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS TS – người Thầy tận tình hướng dẫn, bảo, động viên tơi suốt q trình thực luận án, bổ sung cho nhiều kiến thức chuyên môn kinh nghiệm quý báu nghiên cứu Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: PGS TS đóng góp cho tơi nhiều ý kiến q báu để tơi hồn thành luận án Các thầy cô, anh chị đồng nghiệp tồn thể cán nhân viên Bộ mơn Da Liễu Dị Ứng- Viện Y Dược lâm Sàng 108 nhiệt tình giảng dạy tạo điều kiện thuận lợi cho học tập Bộ môn Các đồng nghiệp Khoa Giải Phẫu Bệnh – Bệnh Viện Bạch Mai, Bộ môn Sinh Lý Bệnh miễn dịch Đại Học Y Hà Nội tận tình giảng dạy, hướng dẫn, hỗ trợ, giúp đỡ thực kỹ thuật phân tích xét nghiệm P53, EBV Cuối tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chia sẻ thành nhỏ bé với tất người thân gia đình tơi, bạn bè ln động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành tốt chương trình học tập thực thành cơng luận án Đặc biệt xin cảm ơn bệnh nhânnhững người không may mắn bị mắc bệnh giúp tơi có thơng tin q báu để tiến hành nghiên cứu Hà Nội, ngày tháng năm 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi , nghiên cứu sinh khóa Viện Y Dược Lâm Sàng 108, chuyên nghành Da Liễu xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực, khách quan, xác nhận chấp thuận sở nghiên cứu Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 10 tháng 06 năm 2022 Người viết cam đoan DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết BMZ Tiếng Anh : Basement memberane zone BN Tiếng Việt Màng đáy Bệnh nhân CP : Clobetasol propionat EBV : Epstein-Barr Virus GLS : Genital lichen sclerosus Lichen xơ teo sinh dục HIV : Human immunodeficiency Virus gây suy giảm miễn dịch người HLA : Human leukocyte antigen Kháng ngun bạch cầu người HMMD Hóa mơ miễn dịch HPV : Human papilloma virus LP : Lichen planus Lichen phẳng LS : Lichen sclerosus Lichen xơ teo NRS : Numerical Rating Scale Thang điểm số OCPs : Oral contraceptives Thuốc tránh thai đường uống PCR : Polymerase chain reaction Phản ứng khuếch đại chuỗi PDT : Photodynamic therapy PUVA : Psoralen plus UVA Ultraviolet A Tia cực tím tia A SCC : Squamous cell carcinoma Ung thư tế bào vảy TCIs : Topical calcineurin inhibitors Thuốc bôi chỗ Calcinerin UVB : Ultraviolet B Tia cực tím B VIN : vulvar intraepithelial neoplasia Loạn sản nội mô âm hộ VLS : Vulvar lichen sclerosus Lichen xơ teo âm hộ vSCC : vulvar squamous cell carcinoma Ung thư tế bào vảy âm hộ MỤC LỤC Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1 Bệnh lichen xơ teo sinh dục 1 Lịch sử bệnh lichen xơ teo sinh dục 3 1 Tình hình bệnh 1 Căn nguyên chế bệnh sinh lichen xơ teo sinh dục 1 Lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục 1 Chẩn đoán phân biệt 19 1 Các phương pháp điều trị 20 Vai trò EBV, p53 lichen xơ teo sinh dục 25 Nghiên cứu EBV lichen xơ teo sinh dục 25 2 Nghiên cứu p53 lichen xơ teo sinh dục 27 Corticoid tacrolimus dạng bôi điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục giới Việt Nam 31 Nghiên cứu sử dụng corticoid tacrolimus dạng bôi điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục giới 31 Nghiên cứu sử dụng corticoid tacrolimus dạng bôi điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục Việt Nam Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 32 33 33 1 Tiêu chuẩn chẩn đoán 33 2 Tiêu chuẩn chọn 33 Tiêu chuẩn loại trừ 33 2 Vật liệu nghiên cứu 34 Phương pháp nghiên cứu 35 Thiết kế nghiên cứu 35 Cỡ mẫu 35 3 Các bước tiến hành 35 Các số, biến số nghiên cứu 36 Các kỹ thuật ứng dụng nghiên cứu 37 Xử lý số liệu 46 Địa điểm – thời gian nghiên cứu 47 Đạo đức nghiên cứu 47 Cách khống chế sai số nghiên cứu 48 Hạn chế đề tài 48 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 50 Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục 50 1 Một số yếu tố liên quan Đặc điểm lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục 50 53 Tỉ lệ nhiễm EBV, p53 mối liên quan với lâm sàng lichen xơ teo sinh dục 57 Tỷ lệ nhiễm EBV mối liên quan với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục 57 2 Tỷ lệ p53 mối liên quan đến lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục 63 3 Mối liên quan nhiễm EBV tỉ lệ p53 BN lichen xơ teo sinh dục 69 3 Hiệu điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bôi corticoid tacrolimus 70 3 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 70 3 Kết điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bôi Corticoid Tacrolimus 71 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 78 Một số yếu tố liên quan với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục 78 1 Một số yếu tố liên quan bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục 78 Đặc điểm lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục 82 Mối liên quan tỷ lệ nhiễm EBV, biến đổi p53 với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục 86 Tỉ lệ nhiễm EBV mối liên quan nhiễm EBV với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục 86 2 Tỉ lệ p53 mối liên quan với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục 89 Mối liên quan nhiễm EBV tỉ lệ p53 bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục 94 Hiệu điều trị lichen xơ teo sinh dục bôi corticoid tacrolimus Đặc điểm đối tượng nghiên cứu lichen xơ teo sinh dục điều trị 95 95 Kết điều trị lichen xơ teo sinh dục bôi corticoid tacrolimus 96 KẾT LUẬN 107 KIẾN NGHỊ 109 DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng Tiền sử gia đình có lichen xơ teo sinh dục 51 Bảng Bệnh kết hợp gặp lichen xơ teo sinh dục 51 Bảng 3 Các phương pháp điều trị trước 52 Bảng Phân bố nghề nghiệp bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục 52 Bảng Tỷ lệ triệu chứng lichen xơ teo sinh dục 53 Bảng Tỷ lệ triệu trứng thực thể lichen xơ teo sinh dục 54 Bảng Phân bố mức độ triệu chứng thực thể lichen xơ teo sinh dục 54 Bảng Phân bố mức độ bệnh theo nhóm tuổi 55 Bảng Phân bố mức độ bệnh theo giới tính 56 Bảng 10 Phân bố mức độ bệnh theo nghề nghiệp 56 Bảng 11 Tỷ lệ nhiễm EBV BN lichen xơ teo sinh dục 57 Bảng 12 Mối liên quan nhiễm EBV BN lichen xơ teo sinh dục với nhóm tuổi 57 Bảng 13 Mối liên quan nhiễm EBV BN lichen xơ teo sinh dục với triệu chứng ngứa 58 Bảng 14 Mối liên quan nhiễm EBV BN lichen xơ teo sinh dục với triệu chứng bỏng rát 58 Bảng 15 Mối liên quan nhiễm EBV BN lichen xơ teo sinh dục với triệu chứng đau 59 Bảng 16 Mối liên quan nhiễm EBV BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ vết trợt 59 Bảng 17 Mối liên quan nhiễm EBV BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ dày sừng 60 Bảng 18 Mối liên quan nhiễm EBV BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ vết nứt 60 Bảng 19 Mối liên quan nhiễm EBV BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ dính cấu trúc sinh dục 61 Bảng 20 Mối liên quan nhiễm EBV BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ hẹp cấu trúc sinh dục 61 Bảng 21 Mối liên quan nhiễm EBV BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ teo cấu trúc sinh dục Bảng 22 Mối liên quan nhiễm EBV với mức độ bệnh 62 62 Bảng 23 Mối liên quan p53 BN lichen xơ teo sinh dục với nhóm tuổi 63 Bảng 24 Mối liên quan tỉ lệ p53 BN lichen xơ teo sinh dục với ngứa 64 Bảng 25 Mối liên quan tỉ lệ p53 BN lichen xơ teo sinh dục với triệu chứng bỏng rát 64 Bảng 26 Mối liên quan tỉ lệ p53 BN lichen xơ teo sinh dục với triệu chứng đau 65 Bảng 27 Mối liên quan tỉ lệ p53 BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ vết trợt 65 Bảng 28 Mối liên quan tỉ lệ p53 BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ dày sừng 66 Bảng 29 Mối liên quan tỉ lệ p53 BN lichen xơ teo với mức độ vết nứt 66 Bảng 30 Mối liên quan tỉ lệ p53 BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ dính cấu trúc sinh dục 67 Bảng 31 Mối liên quan tỉ lệ p53 BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ hẹp cấu trúc sinh dục 67 Bảng 32 Mối liên quan tỉ lệ p53 BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ teo cấu trúc sinh dục Bảng 33 Mối liên quan tỉ lệ p53 với mức độ bệnh 68 68 Bảng 34 Mối liên quan nhiễm EBV BN lichen xơ teo sinh dục tỉ lệ p53 69 Bảng 35 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu BN lichen xơ teo sinh dục điều trị 70 Bảng 36 Điểm triệu chứng sau tháng điều trị 71 Bảng 37 Điểm triệu chứng sau tháng điều trị 71 Bảng 38 Điểm triệu chứng sau tháng điều trị 72 Bảng 39 Điểm triệu chứng thực thể sau tháng điều trị 72 Bảng 40 Điểm triệu chứng thực thể sau tháng điều trị 73 Bảng 41 Điểm triệu chứng thực thể sau tháng điều trị 73 Bảng 42 Mức độ đáp ứng điều trị theo tháng 74 Bảng 43 Kết điều trị theo mức độ bệnh sau 06 tháng 74 Bảng 44 Kết điều trị sau tháng liên quan với nhiễm EBV 75 Bảng 45 Kết điều trị sau tháng liên quan với nhiễm EBV 75 Bảng 46 Kết điều trị sau tháng liên quan với nhiễm EBV 76 Bảng 47 Kết điều trị sau tháng liên quan với tỉ lệ p53 76 Bảng 48 Kết điều trị sau tháng liên quan với tỉ lệ p53 77 Bảng 49 Kết điều trị sau tháng liên quan với tỉ lệ p53 77 PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN NGHIÊN CỨU BỆNH NHÂN LICHEN XƠ TEO SINH DỤC Họ tên Mã BN SĐT Năm sinh: Ngày tháng năm sinh Giới □Nam □ Nữ Nghề nghiệp □ Làm ruộng □ Học sinh ,sinh viên □ Nghề tự □Hưu trí □ Cơng nhân, viên chức Tình trạng hôn nhân □ Chưa kết hôn □ Đã kết hôn Tiền sử cá nhân a Bạch biến b Rụng tóc mảng c Bệnh lý tuyến giáp d Bệnh lý tự miễn khác: Vẩy nến, e Bệnh lây truyền qua đường tình dục mắc: Sùi mào gà, Giang mai, Chlamydia, Lậu… f Các phương pháp điều trị trước Tiền sử gia đình a Lichen xơ teo sinh dục b Bệnh lý tự miễn XN EBV:Dương tínhÂm tính P53:…… % Nấm: Nấm Dương tính Âm tính Thời gian đánh giá lúc đầu đến khám Sau tháng Sau 03 tháng Sau 06 tháng 10 Triệu chứng Triệu chứng Ngứa Đau Bỏng rát 3 Thời gian đánh giá lúc đầu đến khám Sau tháng Sau 03 tháng Sau 06 tháng 11 Triệu chứng thực thể Thời gian đánh giá Triệu chứng thực thể Vết trợt Dày sừng lúc đầu đến khám Sau tháng Sau 03 tháng Sau 06 tháng Vết nứt Mức độ dính Mức độ hẹp Teo 2 2 Bác sỹ khám Ths BS Tác dụng không mong muốn: Viêm da tiếp xúc Nhiễm nấm Nhiễm Herpes simplex Nhiễm HPV Bác sỹ khám PHỤ LỤC Với triệu chứng ta có thang điểm 03 0- điểm 0-Khơng; 1-Ít; 2-Nhiều; 3-Rất nhiều Ngứa Không ngứa Ngứa Ngứa nhiều Ngứa nhiều Bỏng rát Khơng rát Rát Rát nhiều Rát nhiều Đau Khơng đau Đau Đau nhiều Đau nhiều Triệu chứng thực thể(0-2 điểm) Theo thang điểm Likert Mỗi số nghiên cứu viên đánh giá theo thang điểm Likert 0: Hồn tồn bình thường 1: Thay đổi nhẹ 2: Thay đổi nặng Đối với bệnh nhân nữ: Triệu chứng thực thể Vết trợt Bình thường 1-2 vết trợt nhỏ, khó nhìn thấy Hơn vết trợt và/ vết trợt nhìn rõ lâm sàng lâm sàng Tổn thương 10% Dày sừng Bình thường khu vực diện tích khu vực Vết nứt Bình thường Nứt sau tiền đình Nứt tồn âm hộ Mức độ dính Bình thường Dính phần âm vật mơi Dính tồn âm vật nhỏ mơi nhỏ Mức độ hẹp Bình thường Hẹp tiền đình lọt > ngón tay Hẹp tiền đình lọt< ngón tay Teo Bình thường Thu hẹp môi nhỏ âm vật Không nhận môi nhỏ âm vật Đối với bệnh nhân nam Triệu chứng thực thể Vết trợt Dày sừng Bình thường 1-2 vết trợt nhỏ, khó nhìn thấy Hơn vết trợt và/ vết trợt nhìn rõ lâm sàng lâm sàng Tổn thương 10% Bình thường khu vực Vết nứt Mức độ dính Bình thường Nứt Bình thường Dính phần da bao quy đầu diện tích khu vực Nứt tồn Dính tồn da bao quy đầu với quy đầu với quy đầu Mức độ hẹp Bình thường Lộn phần da bao quy đầu khỏi quy đầu Teo Bình thường Khơng lộn da bao quy đầu khỏi quy đầu Thu hẹp phần lỗ miệng Hẹp nặng lỗ miệng sáo sáo Teo Teo gây tắc nghẽn phần niệu đạo dòng chảy nước tiểu MỘT SỐ HÌNH ẢNH MINH HỌA BN Nguyễn thị Xuân T 29 tuổi lúc đầu Sau 01 tháng Sau 03 tháng Sau 06 tháng điều trị Hoàng Thị C ban đầu Sau 01 tháng Sau 03 tháng Sau tháng BN Triệu Mai A ban đầu Sau 01 tháng Sau 03 tháng Sau tháng Ngô Ngọc L ban đầu Sau 01 tháng Sau 03 tháng Sau tháng DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU TT Họ tên Mã số BN Mã TB Năm Giới sinh tính Địa Trịnh Mỹ T 17159257 173783 1985 Nữ Thạch Thất, Hà Nội Bùi Thị H 18190923 184023 1960 Nữ Đơng Hưng, Thái Bình Đặng Thị Q 17710871 176191 1977 Nữ Kim Bảng, Hà Nam Vũ Thị M 17708372 174740A 1985 Nữ Kim Bảng, Hà Nam Nguyễn Thị Khánh L 16436517 169246 2007 Nữ Thanh Miện, Hải Dương Tạ Thị L 17709941 175640 1936 Nữ Kim Động, Hưng Yên Hoàng Thị C 16120832 162503 1973 Nữ TT Chũ, Bắc Giang Nguyễn Thị M 17437010 179622 1958 Nữ An Dương, Hải Dương Phan Thị D 17048223 171019 1982 Nữ Vĩnh Lộc, Thanh Hóa 10 Lê Thị Thu H 17228820 175397 1993 Nữ Ba Vì, Hà Nội 11 Đinh Thị H 17075470 171714 1947 Nữ n Mơ, Ninh Bình 12 Bùi Thị D 17300832 176964 1984 Nữ Nam Sách, Hải Dương 13 Nguyễn Thị Yến N 16081431 16896 2008 Nữ Văn Giang, Hưng Yên 14 Ngô Ngọc L 17230959 178432 2009 Nữ Q Bắc Từ Liêm, Hà Nội 15 Trần Thị Y 17709674 175535 1979 Nữ Kim Bảng, Hà Nam 16 Nguyễn Thị O 16380510 167988 1976 Nữ TT Hương Khê, Hà Tĩnh 17 Nguyễn Phương N 15350497 159854 2011 Nữ Hoa Lư, Ninh Bình 18 Vương Thị B 15271923 156288 1961 Nữ Bắc Ninh 19 Nguyễn Thị Xuân T 15215966 155064 1987 Nữ Thanh Trì, Hà Nội 20 Bùi Ngọc L 15407449 1710724 2010 Nữ Đơng Hưng, Thái Bình 21 Phạm Thị H 17083545 171965 1957 Nữ Q Hà Đông, Hà Nội 22 Nguyễn Thị T 17071389 171558 1955 Nữ Q Từ Liêm, Hà Nội 23 Đinh Thị C 16344555 167225 1959 Nữ Yên Mỹ, Hưng Yên 24 Lê Bình P 16368223 167744 1971 Nữ Hai Bà Trưng, Hà Nội 25 Phạm Yến N 16131479 168458 2010 Nữ TP Phủ Lý, Hà Nam 26 Nguyễn Thị Mỹ D 16237211 164980 2013 Nữ Đăk Đoa, Gia Lai 27 Vũ Thị T 17211664 174987 1958 Nữ Cẩm Khê, Phú Thọ 28 Đào Thị G 16360633 167542 1949 Nữ Kim Bảng, Hà Nam 29 Triệu Mai A 17032253 17549 2009 Nữ TP Việt Trì, Phú Thọ 30 Vũ Thị T 16437700 169273 1952 Nữ Hai Bà Trưng, Hà Nội 31 Nguyễn Thị S 17165755 173855 1984 Nữ Hiệp Hòa, Bắc Giang 32 Mai Bảo A 17300829 176965 2012 Nữ Nam Sách, Hải Dương 33 Trần Trà M 17062583 171382 2008 Nữ TP Hạ Long, Quảng Ninh 34 Dương Thị T 17116646 172712 1969 Nữ TP Tam Điệp, Ninh Bình 35 Nguyễn Thị Như Q 17341727 18150 2012 Nữ Vũ Thư, Thái Bình 36 Nguyễn Thị N 17211638 174988 1986 Nữ TP Bắc Ninh 37 Vũ Thị M 17210328 174910 1958 Nữ Kim Động, Hưng Yên 38 Hoàng Thị Trà M 17084315 172506 2006 Nữ Yên Thành, Nghệ An 39 Phạm Thị D 16263552 165504 1956 Nữ Q Đống Đa, Hà Nội 40 Nguyễn Thị T 16344930 167233 1971 Nữ Q Hoàng Mai, Hà Nội 41 Lê Thị X 17181135 174245 1953 Nữ Hoằng Hóa, Thanh Hóa 42 Trần Thị S 17264191 176144 1977 Nữ Thanh Hà, Hải Dương 43 Phạm Thị G 17453165 179942 1990 Nữ Q Hoàng Mai, Hà Nội 44 Nguyễn Thị Thúy N 15160921 153765 1965 Nữ Q Thanh Xuân, Hà Nội 45 Hoàng Thị L 18107888 182224 1957 Nữ Nam Đàn, Nghệ An 46 Nguyễn Thị T 17076333 171755 1986 Nữ Kim Bảng, Hà Nam 47 Lưu Thị T 18254009 185431 2005 Nữ Hà Trung, Thanh Hóa 48 Từ Thị H 18179005 183764 1956 Nữ TX Thái Hòa, Nghệ An 49 Cao Xuân H 18124788 182619 1969 nam Diễn Châu, Nghệ An 50 Triệu Khắc Đ 17237940 175601 1991 nam Thanh Trì, Hà Nội 51 Lại Minh H 17248664 175842 1997 nam TP Thái Nguyên 52 Trương Đăng B 17191196 174485 1983 nam Yên Mỹ, Hưng Yên ... lệ p53 BN lichen xơ teo sinh dục 69 3 Hiệu điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bôi corticoid tacrolimus 70 3 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 70 3 Kết điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bôi Corticoid. .. EBV lichen xơ teo sinh dục 25 2 Nghiên cứu p53 lichen xơ teo sinh dục 27 Corticoid tacrolimus dạng bôi điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục giới Việt Nam 31 Nghiên cứu sử dụng corticoid tacrolimus. .. lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục Xác định vai trò EBV, p53 mối liên quan với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục Đánh giá hiệu điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bôi corticoid tacrolimus