Phân tích hoạt động giám sát nồng độ tacrolimus trên bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện hữu nghị việt đức luận văn dược sĩ chuyên khoa cấp ii

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN DUY THỨC PHÂN TÍCH HOẠT ĐỘNG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP GAN TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II HÀ NỘI – 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN DUY THỨC PHÂN TÍCH HOẠT ĐỘNG GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP GAN TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: CK 62720405 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Tiến Quyết PGS.TS Vũ Đình Hịa LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUN KHOA CẤP II HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ kính trọng lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.BS Nguyễn Tiến Quyết, Nguyên Giám đốc Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, cố vấn chuyên gia Trung tâm ghép tạng, Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, người Thầy quan tâm, giúp đỡ cho sống suốt thời gian nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS.DS Vũ Đình Hịa, Giảng viên mơn Dược lâm sàng, Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, người Thầy trực tiếp hướng dẫn, định hướng cho phương pháp luận nghiên cứu sát sao, động viên giúp đỡ từ ngày bắt đầu nghiên cứu khoa học Tôi xin gửi lời cảm ơn tới PGS.TS.DS Nguyễn Hoàng Anh - Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc Gia, giảng viên Bộ môn Dược lực, Trường Đại học Dược Hà Nội, Phó trưởng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai, người Thầy định hướng cho ý tưởng đồng hành cho nhiều lời khuyên quý báu trình thực nghiên cứu Tơi xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám đốc Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, Khoa Dược (Ths.DS Nguyễn Thanh Hiền, DS Chu Thị Kim Phương), Phòng Kế hoạch tổng hợp, Ban lãnh đạo Trung tâm Ghép tạng (PGS.TS Nguyễn Quang Nghĩa, Ths BS Trần Minh Tuấn), Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức ủng hộ, tạo điều kiện cho trình học tập, thu thập số liệu thực nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám đốc đồng nghiệp Bệnh viện Tuệ Tĩnh tạo điều kiện, giúp đỡ, ủng hộ tơi để tơi thực nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Ban Giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng sau Đại học, Thày, Cô chuyên ngành Dược lý - Dược lâm sàng cán làm việc Trung tâm DI & ADR Quốc gia (Ths DS Nguyễn Hoàng Anh (B), DS Nguyễn Trần Nam Tiến, DS Nguyễn Thị Cúc, DS Nguyễn Thị Quyên) tạo điều kiện giúp đỡ thực luận văn này Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình, bạn bè, người bên động viên và giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, công việc sống Hà Nội, ngày 12 tháng năm 2023 Học viên Nguyễn Duy Thức MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vài nét ghép gan vấn đề thải ghép sau ghép gan 1.1.1 Tình hình ghép gan thế giới Việt Nam 1.1.2 Thải ghép và điều trị chống thải ghép 1.1.2.1 Vấn đề thải ghép sau ghép gan 1.1.2.2 Điều trị chống thải ghép 1.2 Phác đồ ức chế miễn dịch sau ghép gan 1.2.1 Các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng ghép gan 1.2.1.1 Nhóm corticosteroid 1.2.1.2 Thuốc kháng Calcinerin (CNI) gồm: Cyclosporin A (CsA) Tacrolimus (TAC) 1.2.1.3 Thuốc ức chế protein đích rapamycin (mammalian target of rapamycin inhibitor mTORi) gồm Sirolimus (SRL) Everolimus (EVR) 1.2.1.4 Thuốc chống tăng sinh tế bào T gồm: Azathioprin (AZA); Mycophenolat mofetil (MMF), Leflunomid 10 1.2.1.5 Kháng thể đơn dòng 11 1.2.2 Các phác đồ ức chế miễn dịch ghép gan 12 1.2.2.1 Tiếp cận chung phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng ghép gan 12 1.2.3 Các khuyến cáo phác đồ ức chế miễn dịch ghép gan thế giới 16 1.2.4 Phác đồ ức chế miễn dịch Trung tâm ghép tạng, Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức 17 1.3 Đặc điểm dược động học, dược lực học Tacrolimus 18 1.3.1 Công thức hóa học 18 1.3.2 Dạng bào chế 18 1.3.3 Dược động học 19 1.3.3.1 Đặc điểm dược động học và dược động học lâm sàng 19 1.3.3.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học Tacrolimus bệnh nhân ghép gan 20 1.3.4 Tương tác thuốc 20 1.4 Giám sát điều trị thông qua nồng độ thuốc máu tacrolimus 21 1.4.1 Vai trò giám sát nồng độ thuốc lên hiệu và độc tính tacrolimus 21 1.4.2 Đích nồng độ đáy bệnh nhân ghép gan 22 1.4.3 Biến thiên cá thể nồng độ thuốc tacrolimus bệnh nhân ghép gan 24 1.4.3.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến IPV bao gồm: 24 1.4.3.2 Ảnh hưởng IPV/MLVI đến diễn biến lâm sàng 24 1.5 Theo dõi quản lý biến chứng liên quan đến thuốc ức chế miễn dịch sau ghép gan 27 1.5.1 Nhiễm trùng 27 1.5.2 Suy giảm chức thận 27 1.5.3 Đái tháo đường khởi phát sau ghép (New-onset Diabetes After Transplatation)28 1.5.4 Bệnh lý ác tính 28 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 Đối tượng nghiên cứu 29 2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 29 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 29 2.2 Phương pháp nghiên cứu 29 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 29 2.2.2 Một số quy ước nghiên cứu 29 2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 31 2.2.3.1 Phân tích đặc điểm sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng bệnh nhân ghép gan 31 2.2.3.2 Phân tích đặc điểm giám sát nồng độ thuốc Tacrolimus bệnh nhân ghép gan 32 2.2.3.3 Phân tích đặc điểm biến cố bất lợi bệnh nhân ghép gan 32 2.2.4 Phương pháp thu thập xử lý số liệu 33 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Phân tích đặc điểm sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch bệnh nhân ghép gan .35 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 36 3.1.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 36 3.1.1.2 Đặc điểm chức năng gan thận số trước sau ghép gan 37 3.1.2 Đặc điểm sử dụng thuốc dùng đồng thời với tacrolimus phác đồ sử dụng bệnh nhân ghép gan 41 3.1.3 Đặc điểm sử dụng thuốc tacrolimus phác đồ ức chế miễn dịch 43 3.1.3.1 Thời gian tiềm tàng định thời gian sử dụng sau ghép 43 3.1.3.2 Liều dùng tacrolimus 43 3.2 Phân tích đặc điểm giám sát nồng độ thuốc tacrolimus bệnh nhân ghép gan 44 3.2.1 Đặc điểm kết định lượng nồng độ thuốc tacrolimus 44 3.2.2 Đặc điểm biến thiên cá thể nồng độ đáy C0 tacrolimus sau ghép 46 3.2.3 Đặc điểm khả đạt ngưỡng nồng độ đáy khuyến cáo theo phác đồ Bệnh viện đồng thuận Châu Âu 2019 47 3.2.4 Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc máu tacrolimus bệnh nhân ghép gan 50 3.2.4.1 Phân tích đơn biến và đa biến một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy tacrolimus thời gian theo dõi nội trú 51 3.2.4.2 Phân tích đơn biến và đa biến một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy tacrolimus thời gian theo dõi ngoại trú 52 3.3 Phân tích đặc điểm biến cố bất lợi bệnh nhân ghép gan 53 3.3.1 Đặc điểm biến cố bất lợi thời gian theo dõi 53 3.3.2 Phân tích đặc điểm biến cố xuất độc tính thận 54 CHƯƠNG BÀN LUẬN 57 4.1 Bàn luận đặc điểm sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch bệnh nhân ghép gan 58 4.1.1 Bàn luận đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 58 4.1.2 Bàn luận đặc điểm sử dụng thuốc dùng đồng thời với tacrolimus phác đồ sử dụng bệnh nhân ghép gan 59 4.1.2.1 Nhóm Dự phịng thải ghép 59 4.1.2.2 Nhóm thuốc có nguy tăng nồng độ đáy C0 62 4.1.2.3 Nhóm thuốc có nguy gây độc tính thận 62 4.1.3 Bàn luận sử dụng thuốc tacrolimus phác đồ ức chế miễn dịch 62 4.2 Bàn luận đặc điểm giám sát nồng độ thuốc tacrolimus bệnh nhân ghép gan 63 4.2.1 Bàn luận kết định lượng nồng độ thuốc tacrolimus biến thiên cá thể nồng độ đáy C0 tacrolimus sau ghép 63 4.2.2 Bàn luận khả đạt ngưỡng nồng độ đáy khuyến cáo Hướng dẫn nội Bệnh viện và theo đồng thuận Châu Âu 2019 66 4.2.3 Bàn luận yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc máu bệnh nhân ghép gan 67 4.2.3.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc TAC giai đoạn nội trú 67 4.2.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy TAC giai đoạn ngoại trú 69 4.3 Bàn luận đặc điểm biến cố bất lợi bệnh nhân ghép gan 72 4.3.1 Ghi nhân biến cố bất lợi bệnh nhân ghép gan 72 4.3.2 Bàn luận đặc điểm biến cố độc tính thận 73 4.4 Hạn chế nghiên cứu 75 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu/chữ Giải thích viết tắt AASLD American Association for the Study of Liver Diseases Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ AUC Area under the Curve : Nồng độ đường cong AZA Azathioprin BN Bệnh nhân CNI Tác nhân ức chế kênh Calcineurin COMMIT Consensus on Managing Modifiable Risk in Transplantation Nhóm đồng thuận quản lý rủi ro ghép tạng CsA Cyclosporin EVR Everolimus eGFR Mức lọc cầu thận ước tính ILTS International Liver Transplantation Society - Hiệp hội Ghép gan quốc tế MMF Mycophenolat mofetil mTORi mammalian target of rapamycin inhibitor – Thuốc ức chế protein đích rapamycin SRL Sirolimus TAC Tacrolimus TDM Therapeutic drug monitoring - Giám sát/theo dõi nồng độ thuốc máu TDKMM Tác dụng không mong muốn UCMD Ức chế miễn dịch DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1: Một số nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng thế giới phác đồ UCMD bệnh nhân ghép gan 14 Bảng 2: Liều dùng methylprenisolon giai đoạn đầu ghép gan 17 Bảng 3: Nghiên cứu đích nồng độ đáy Tacrolimus thế giới 22 Bảng 4: Khuyến cáo nồng độ đáy Tacrolimus thế giới 23 Bảng 5: Một số nghiên cứu ảnh hưởng IPV nồng độ thuốc TAC đến diễn biến lâm sàng bệnh nhân ghép gan 25 Bảng 1: Tiêu chí phân loại mức độ độc tính thận 30 Bảng 1: Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 36 Bảng 2: Đặc điểm thơng số sinh hố máu bệnh nhân nghiên cứu 39 Bảng 3: Các thuốc dùng đồng thời với thuốc tacrolimus ghi nhận mẫu nghiên cứu 42 Bảng 4: Thời gian thời điểm sử dụng tacrolimus 43 Bảng 5: Liều dùng tacrolimus giai đoạn theo dõi 43 Bảng 6: Đặc điểm nồng độ C0 TAC mẫu nghiên cứu 44 Bảng 7: Biến thiên cá thể nồng độ đáy C0 TAC sau ghép gan 46 Bảng 8: Khả đạt ngưỡng nồng độ đáy khuyến cáo theo phác đồ Bệnh viện 47 Bảng 9: Kết phân tích đơn biến và đa biến yếu tố ảnh hưởng tới C0 TAC thời gian theo dõi nội trú 51 Bảng 10: Kết phân tích đơn biến và đa biến yếu tố ảnh hưởng tới C0 TAC thời gian theo dõi ngoại trú 52 Bảng 11: Các biến cố bất lợi ghi nhận mẫu nghiên cứu 53 Bảng 12: Kết phân tích hồi quy Cox đơn biến và đa biến yếu tố ảnh hưởng đến xác suất xuất biến cố độc tính thận 55 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1: Cơ chế tác động tacrolimus Hình 1: Sơ đồ kết lựa chọn mẫu nghiên cứu 35 Hình 2: Số lượng bệnh nhân mẫu nghiên cứu tích luỹ qua năm 35 Hình 3: Số lượng bệnh nhân theo dõi qua giai đoạn 36 Hình 4: Diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian 45 Hình 5: Tương quan liều dùng với C0 tacrolimus 57 bệnh nhân toàn thời gian theo dõi sau ghép 46 Hình 6: Tỷ lệ số mẫu định lượng tacrolimus theo khuyến cáo đích nồng độ đáy Châu Âu 2019 49 Hình 7: Tỷ lệ số bệnh nhân có kết C0 đạt đích nồng độ đáy theo khuyến cáo Châu Âu 2019 49 Hình 8: Đồ thị Kaplan-Merier biểu diễn biến cố độc tính thận tích lũy theo thời gian 54 Hình 9: Đồ thị Kaplan-Meier biểu diễn đường cong tích lũy nguy cơ độc tính thận theo thời gian cho nhóm 56 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 Bailey D G., Malcolm J., et al (1998), "Grapefruit juice-drug interactions", Br J Clin Pharmacol, 46(2), pp 101-10 Zhang W., Tan T M., et al (2007), "Impact of curcumin-induced changes in P-glycoprotein and CYP3A expression on the pharmacokinetics of peroral celiprolol and midazolam in rats", Drug Metab Dispos, 35(1), pp 110-5 Zhang W., Lim L Y (2008), "Effects of spice constituents on P-glycoprotein-mediated transport and CYP3A4-mediated metabolism in vitro", Drug Metab Dispos, 36(7), pp 1283-90 Kahan B D., Keown P., et al (2002), "Therapeutic drug monitoring of immunosuppressant drugs in clinical practice", Clin Ther, 24(3), pp 330-50; discussion 329 Bäckman L., Nicar M., et al (1994), "FK506 trough levels in whole blood and plasma in liver transplant recipients Correlation with clinical events and side effects", Transplantation, 57(4), pp 519-25 Winkler M., Ringe B., et al (1994), "Plasma vs whole blood for therapeutic drug monitoring of patients receiving FK 506 for immunosuppression", Clin Chem, 40(12), pp 2247-53 Varghese J., Reddy M S., et al (2014), "Tacrolimus-related adverse effects in liver transplant recipients: its association with trough concentrations", Indian J Gastroenterol, 33(3), pp 219-25 Wallemacq P., al et (2009), "Opportunities to optimize tacrolimus therapy in solid organ transplantation: report of the European consensus conference", Ther Drug Monit, 31(2), pp 139-52 plants BC (2021), "Medical guidelines for solid organ transplatation", pp Jia J J., Lin B Y., et al (2014), "''Minimizing tacrolimus'' strategy and long-term survival after liver transplantation", World J Gastroenterol, 20(32), pp 11363-9 Kim H J., Lee J., et al (2022), "Clinical association between tacrolimus intra-patient variability and liver transplantation outcomes in patients with and without hepatocellular carcinoma", Sci Rep, 12(1), pp 16169 Rayar M., Tron C., et al (2018), "High Intrapatient Variability of Tacrolimus Exposure in the Early Period After Liver Transplantation Is Associated With Poorer Outcomes", Transplantation, 102(3), pp e108-e114 Shemesh E., Bucuvalas J C., et al (2017), "The Medication Level Variability Index (MLVI) Predicts Poor Liver Transplant Outcomes: A Prospective MultiSite Study", Am J Transplant, 17(10), pp 2668-2678 Cannon R D., Wong S H., et al (1999), "Clinical efficacy of the Abbott Tacrolimus II assay for the IMx", Ann Clin Lab Sci, 29(4), pp 299-302 Ansermot N., Fathi M., et al (2008), "Quantification of cyclosporine and tacrolimus in whole blood Comparison of liquid chromatography-electrospray mass spectrometry with the enzyme multiplied immunoassay technique", Clin Biochem, 41(10-11), pp 910-3 Koster R A., Dijkers E C., et al (2009), "Robust, high-throughput LC-MS/MS method for therapeutic drug monitoring of cyclosporine, tacrolimus, everolimus, and sirolimus in whole blood", Ther Drug Monit, 31(1), pp 116-25 Zylber-Katz E., Granot E (2001), "Abrupt increase of tacrolimus blood levels during an episode of Shigella infection in a child after liver transplantation", Ther Drug Monit, 23(6), pp 647-9 Frühwirth M., Fischer H., et al (2001), "Rotavirus infection as cause of tacrolimus elevation in solid-organ-transplanted children", Pediatr Transplant, 5(2), pp 88-92 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 Matsui A., Arakawa Y., et al (1996), "Apparently increased trough levels of tacrolimus caused by acute infantile diarrhea in two infants with biliary atresia after liver transplantation", Acta Paediatr Jpn, 38(6), pp 699-701 Plosker G L., Foster R H (2000), "Tacrolimus: a further update of its pharmacology and therapeutic use in the management of organ transplantation", Drugs, 59(2), pp 323-89 Watkins P B (1997), "The barrier function of CYP3A4 and P-glycoprotein in the small bowel", Adv Drug Deliv Rev, 27(2-3), pp 161-170 Hesselink D A., Bouamar R., et al (2014), "The role of pharmacogenetics in the disposition of and response to tacrolimus in solid organ transplantation", Clin Pharmacokinet, 53(2), pp 123-39 van Gelder T., van Schaik R H., et al (2014), "Pharmacogenetics and immunosuppressive drugs in solid organ transplantation", Nat Rev Nephrol, 10(12), pp 725-31 Staatz C E., Goodman L K., et al (2010), "Effect of CYP3A and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of calcineurin inhibitors: Part I", Clin Pharmacokinet, 49(3), pp 141-75 Hsiau M., Fernandez H E., et al (2011), "Monitoring nonadherence and acute rejection with variation in blood immunosuppressant levels in pediatric renal transplantation", Transplantation, 92(8), pp 918-22 Venkat V L., Nick T G., et al (2008), "An objective measure to identify pediatric liver transplant recipients at risk for late allograft rejection related to non-adherence", Pediatr Transplant, 12(1), pp 67-72 Christina Supelana, Annunziato Rachel A, et al (2014), "Medication level variability index predicts rejection, possibly due to nonadherence, in adult liver transplant recipients", Liver Transplantation, 20(10), pp 1168-1177 Shemesh E., Bucuvalas J C., et al (2017), "The Medication Level Variability Index (MLVI) Predicts Poor Liver Transplant Outcomes: A Prospective MultiSite Study", Am J Transplant, 17(10), pp 2668-2678 Del Bello A., Congy-Jolivet N., et al (2018), "High tacrolimus intra-patient variability is associated with graft rejection, and de novo donor-specific antibodies occurrence after liver transplantation", World J Gastroenterol, 24(16), pp 1795-1802 van der Veer M A A., Nangrahary N., et al (2019), "High Intrapatient Variability in Tacrolimus Exposure Is Not Associated With Immune-mediated Graft Injury After Liver Transplantation", Transplantation, 103(11), pp 2329-2337 Eunji Kim, Boram Kim, et al (2020), "The Effects of Intrapatient Variability in Tacrolimus Concentration on Clinical Outcomes Immediately After Liver Transplantation", Korean J Clin Pharm, pp 36-43 Dopazo C., Bilbao I., et al (2022), "High intrapatient variability of tacrolimus exposure associated with poorer outcomes in liver transplantation", Clin Transl Sci, 15(6), pp 1544-1555 Clark Nina Cotker Scott J (2020), "Infectious Complications in Liver Transplatation", Retrieved, from Nguyen T K., Trinh H S et al (2021), "Technical characteristics and quality of grafts in liver procurement from brain-dead donors: A single-center study in Vietnamese population", Ann Med Surg (Lond), 69, pp 102654 Ferla Fabio, Lauterio Andrea, et al (2019), "Comment on the article “Age and liver transplantation”", Journal of Hepatology, 70(6), pp 1305-1306 Kopp Wouter H, Lam Hwai-Ding, et al (2018), "Pancreas transplantation with grafts from donors deceased after circulatory death: years single-center experience", Transplantation, 102(2), pp 333-339 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 de Villa V., Lo C M (2007), "Liver transplantation for hepatocellular carcinoma in Asia", Oncologist, 12(11), pp 1321-31 Durand Franỗois, Levitsky Josh, et al (2019), "Age and liver transplantation", Journal of Hepatology, 70(4), pp 745-758 AD Kirk (2006), "Induction Immunosuprression", Transplantation, 82, pp 593 Lund L H., Khush K K., et al (2017), "The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-fourth Adult Heart Transplantation Report-2017; Focus Theme: Allograft ischemic time", J Heart Lung Transplant, 36(10), pp 1037-1046 Penninga L., Wettergren A., et al (2014), "Antibody induction versus placebo, no induction, or another type of antibody induction for liver transplant recipients", Cochrane Database Syst Rev, 2014(6), pp Cd010253 Zhang G Q., Zhang C S., et al (2017), "Basiliximab application on liver recipients: a meta-analysis of randomized controlled trials", Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 16(2), pp 139-146 Bittermann T., Hubbard R A., et al (2019), "The use of induction therapy in liver transplantation is highly variable and is associated with posttransplant outcomes", Am J Transplant, 19(12), pp 3319-3327 Kuypers D R., Le Meur Y., et al (2010), "Consensus report on therapeutic drug monitoring of mycophenolic acid in solid organ transplantation", Clin J Am Soc Nephrol, 5(2), pp 341-58 Fairfield C., Penninga L., et al (2018), "Glucocorticosteroid-free versus glucocorticosteroid-containing immunosuppression for liver transplanted patients", Cochrane Database Syst Rev, 4(4), pp Cd007606 Jeng L B., Thorat A., et al (2014), "Experience of using everolimus in the early stage of living donor liver transplantation", Transplant Proc, 46(3), pp 744-8 Helderman J H., Goral S (2002), "Gastrointestinal complications of transplant immunosuppression", J Am Soc Nephrol, 13(1), pp 277-287 Hosohata K., Masuda S., et al (2008), "Interaction between tacrolimus and lansoprazole, but not rabeprazole in living-donor liver transplant patients with defects of CYP2C19 and CYP3A5", Drug Metab Pharmacokinet, 23(2), pp 134-8 European FK506 Multicentre Liver Study Group (1994), "Randomised trial comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporin in prevention of liver allograft rejection", Lancet, 344(8920), pp 423-428 Neuhaus P., Langrehr J M., et al (1997), "Tacrolimus-based immunosuppression after liver transplantation: a randomised study comparing dual versus triple low-dose oral regimens", Transpl Int, 10(4), pp 253-61 Nacif L S., David A I., et al (2014), "An analysis of tacrolimus-related complications in the first 30 days after liver transplantation", Clinics (Sao Paulo), 69(11), pp 745-9 Shuker N., van Gelder T., et al (2015), "Intra-patient variability in tacrolimus exposure: causes, consequences for clinical management", Transplant Rev (Orlando), 29(2), pp 78-84 Brunet M., van Gelder T., et al (2019), "Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus-Personalized Therapy: Second Consensus Report", Ther Drug Monit, 41(3), pp 261-307 Neuberger J M., Bechstein W O., et al (2017), "Practical Recommendations for Long-term Management of Modifiable Risks in Kidney and Liver Transplant Recipients: A Guidance Report and Clinical Checklist by the Consensus on Managing Modifiable Risk in Transplantation (COMMIT) Group", Transplantation, 101(4S Suppl 2), pp S1-s56 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 Khalaf H., Mourad W., et al (2007), "Liver transplantation for autoimmune hepatitis: a single-center experience", Transplant Proc, 39(4), pp 1166-70 Grassi Alberto, Ballardini Giorgio (2014), "Post-liver transplant hepatitis C virus recurrence: an unresolved thorny problem", World journal of gastroenterology, 20(32), pp 11095-11115 Limsrichamrern S., Chanapul C., et al (2016), "Correlation of Hematocrit and Tacrolimus Level in Liver Transplant Recipients", Transplant Proc, 48(4), pp 1176-8 Hermida Jesús, Fernández M Concepción, et al (2005), "Clinical significance of hematocrit interference in the tacrolimus II microparticle enzyme immunoassay: a tentative approach", Clinical Laboratory, 51(1-2), pp 43-45 Antignac Marie, Hulot Jean Sebastien, et al (2005), "Population pharmacokinetics of tacrolimus in full liver transplant patients: modelling of the postoperative clearance", European journal of clinical pharmacology, 61, pp 409-416 Zhu LiQin, Yang JianWei, et al (2015), "Effects of CYP3A5 genotypes, ABCB1 C3435T and G2677T/A polymorphism on pharmacokinetics of Tacrolimus in Chinese adult liver transplant patients", Xenobiotica, 45(9), pp 840-846 Fukudo Masahide, Yano Ikuko, et al (2005), "Pharmacodynamic analysis of tacrolimus and cyclosporine in living‐donor liver transplant patients", Clinical Pharmacology & Therapeutics, 78(2), pp 168-181 Chen B, Shi H‐Q, et al (2017), "Population pharmacokinetics and Bayesian estimation of tacrolimus exposure in Chinese liver transplant patients", Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 42(6), pp 679-688 Liu Zheng, Cheng Jeffrey, et al (2019), "Weight‐based tacrolimus trough concentrations post liver transplant", Internal Medicine Journal, 49(1), pp 7983 Paterson D L., Singh N (1997), "Interactions between tacrolimus and antimicrobial agents", Clin Infect Dis, 25(6), pp 1430-40 Toda F., Tanabe K., et al (2002), "Tacrolimus trough level adjustment after administration of fluconazole to kidney recipients", Transplant Proc, 34(5), pp 1733-5 Mañez R., Martin M., et al (1994), "Fluconazole therapy in transplant recipients receiving FK506", Transplantation, 57(10), pp 1521-3 Hairhara Y., Makuuchi M., et al (1999), "Effect of fluconazole on blood levels of tacrolimus", Transplant Proc, 31(7), pp 2767 Alessiani M., Cillo U., et al (1993), "Adverse effects of FK 506 overdosage after liver transplantation", Transplant Proc, 25(1 Pt 1), pp 628-34 Davidson J., al et (2003), "New-onset diabetes after transplantation: 2003 International consensus guidelines Proceedings of an international expert panel meeting Barcelona, Spain, 19 February 2003", Transplantation, 75(10 Suppl), pp Ss3-24 Thongprayoon C., Kaewput W., et al (2019), "Incidence and Impact of Acute Kidney Injury after Liver Transplantation: A Meta-Analysis", J Clin Med, 8(3), pp Zongyi Y., Baifeng L., et al (2017), "Risk factors of acute kidney injury after orthotopic liver transplantation in China", Sci Rep, 7, pp 41555 Karapanagiotou A., Dimitriadis C., et al (2014), "Comparison of RIFLE and AKIN criteria in the evaluation of the frequency of acute kidney injury in postliver transplantation patients", Transplant Proc, 46(9), pp 3222-7 Kundakci A., Pirat A., et al (2010), "Rifle criteria for acute kidney dysfunction following liver transplantation: incidence and risk factors", Transplant Proc, 42(10), pp 4171-4 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 Peláez-Jaramillo M J., Cárdenas-Mojica A A., et al (2018), "Post-Liver Transplantation Diabetes Mellitus: A Review of Relevance and Approach to Treatment", Diabetes Ther, 9(2), pp 521-543 Muta K., Kitamura M., et al (2021), "Association Between Trough Level of Tacrolimus and Change in Estimated Glomerular Filtration Rate Year After Living Donor Liver Transplantation", Ann Transplant, 26, pp e928858 Fukatsu S., Yano I., et al (2001), "Population pharmacokinetics of tacrolimus in adult recipients receiving living-donor liver transplantation", Eur J Clin Pharmacol, 57(6-7), pp 479-84 Sam Wai Johnn, Tham Lai San, et al (2006), "Population Pharmacokinetics of Tacrolimus in Whole Blood and Plasma in Asian Liver Transplant Patients", Clinical Pharmacokinetics, 45(1), pp 59-75 Fukudo M., Yano I., et al (2005), "Pharmacodynamic analysis of tacrolimus and cyclosporine in living-donor liver transplant patients", Clin Pharmacol Ther, 78(2), pp 168-81 Chen B., Shi H Q., et al (2017), "Population pharmacokinetics and Bayesian estimation of tacrolimus exposure in Chinese liver transplant patients", J Clin Pharm Ther, 42(6), pp 679-688 Adam R., Karam V., et al (2012), "Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR)", J Hepatol, 57(3), pp 675-88 Zhang X Q., Wang Z W., et al (2012), "The impact of sulfonylureas on tacrolimus apparent clearance revealed by a population pharmacokinetics analysis in Chinese adult liver-transplant patients", Ther Drug Monit, 34(2), pp 126-33 Zhu L., Yang J., et al (2015), "Effects of CYP3A5 genotypes, ABCB1 C3435T and G2677T/A polymorphism on pharmacokinetics of Tacrolimus in Chinese adult liver transplant patients", Xenobiotica, 45(9), pp 840-6 Lee J Y., Hahn H J., et al (2006), "Factors affecting the apparent clearance of tacrolimus in Korean adult liver transplant recipients", Pharmacotherapy, 26(8), pp 1069-77 Antignac Marie, Hulot Jean Sebastien, et al (2005), "Population pharmacokinetics of tacrolimus in full liver transplant patients: modelling of the postoperative clearance", European Journal of Clinical Pharmacology, 61(5), pp 409-416 García Sánchez M J., Manzanares C., et al (2001), "Covariate effects on the apparent clearance of tacrolimus in paediatric liver transplant patients undergoing conversion therapy", Clin Pharmacokinet, 40(1), pp 63-71 Staatz C E., Taylor P J., et al (2001), "Population pharmacokinetics of tacrolimus in children who receive cut-down or full liver transplants", Transplantation, 72(6), pp 1056-61 Blanchet B., Duvoux C., et al (2008), "Pharmacokinetic-pharmacodynamic assessment of tacrolimus in liver-transplant recipients during the early posttransplantation period", Ther Drug Monit, 30(4), pp 412-8 PHỤ LỤC Phân nhóm thuốc dùng đồng thời với tacrolimus [30], [150] Thuốc làm tăng nồng độ đáy TAC Thuốc gây độc tính thận Chloramphenicol Itraconazol Aminoglycosides Cimetidin Ketoconazol Amphotericin B Cisaprid Omeprazol Cisplatin Clarithromycin Methylprednisolon Ibuprofen Clotrimazol Metoclopramid Kanamycin Cyclosporin Mibefradil Amikacin Danazol Nefazodon Vancomycin Diltiazem Nicardipin Elbasvir HIV protease inhibitors Erythromycin theophyline Esomeprazol Troleandomycin Ethinylestradiol Verapamil Fluconazol Voriconazol Grazoprevir PHỤ LỤC Theo dõi nội trú: kết giá trị VIF trước sau loại trừ yếu tố cộng tuyến STT Các yếu tố VIF trước VIF sau Liều dùng (0,1 mg/kg/ngày) 1,25 1,17 Thời gian sau ghép (tháng) 2,05 1,90 Tuổi (10 tuổi) 2,63 1,48 Giới tính (nam so với nữ) 2,38 1,35 Cân nặng 2,10 1,92 Nguồn cho gan 2,00 1,61 Căn nguyên ghép 8,24 - AST (10 U/L) 2,44 2,39 ALT (10 U/L) 2,47 2,42 10 ALP (10 U/L) 1,45 1,45 11 GGT (10 U/L) 1,68 1,61 12 Bilirubin toàn phần (umol/l) 43,07 1,93 13 Bilirubin trực tiếp (umol/l) 40,60 - 14 Albumin (g/l) 2,25 2,20 15 Protein toàn phần (umol/l) 2,45 2,35 16 GFR (10 ml/phút) 2,49 2,45 17 Hemoglobin (g/l) 11,22 - 18 Hematocrit (0,1 L/L) 10,37 1,40 19 Ure huyết (mmol/l) 1,84 1,79 20 INR 1,09 1,05 21 PPI 1,56 1,52 22 Azol 1,29 1,16 23 PPI và/hoặc Azol 1,52 1,51 Theo dõi ngoại trú: kết giá trị VIF trước sau loại trừ yếu tố cộng tuyến STT Các yếu tố VIF trước VIF sau Liều dùng (0,1 mg/kg/ngày) 1,39 1,34 Thời gian sau ghép (tháng) 2,04 2,04 Tuổi (10 tuổi) 2,62 2,63 Giới tính (nam so với nữ) 2,36 2,35 Cân nặng 2,11 2,11 Nguồn cho gan 1,82 1,82 Căn nguyên ghép 4,81 4,80 AST (10 U/L) 2,44 2,42 ALT (10 U/L) 3,10 3,09 10 ALP (10 U/L) 1,35 1,35 11 GGT (10 U/L) 1,83 1,81 12 Bilirubin toàn phần (umol/l) 7,53 1,39 13 Bilirubin trực tiếp (umol/l) 7,95 - 14 Albumin (g/l) 1,51 1,50 15 Protein toàn phần (umol/l) 1,61 1,58 16 GFR (10 ml/phút) 1,98 1,98 17 Hemoglobin (g/l) 4,46 4,45 18 Hematocrit (0,1 L/L) 3,48 3,46 19 Ure huyết (mmol/l) 1,56 1,56 20 INR 1,38 1,37 21 PPI 33,53 - 22 Azol 2,45 2,43 23 PPI và/hoặc Azol 35,81 2,74 PHỤ LỤC Phân tích Cox: kết giá trị VIF trước sau loại trừ yếu tố cộng tuyến Yếu tố STT Ban đầu Sau loại trừ VIF VIF Nồng độ đáy C0 TAC 2,75 1,54 Tuổi (năm) 2,81 2,77 Giới tính 3,26 2,31 Cân nặng (kg) 2,74 2,52 GFR (10 ml/phút) 3,36 2,95 Glucose 1,40 1,22 Hemoglobin (g/l) 5,99 - Hematocrit (0,1 L/L) 6,14 3,2 AST (10 U/L) 13,05 1,88 10 ALT (10 U/L) 11,11 1,33 11 Bilirubin toàn phần (µmol/l) 35,64 4,05 12 Bilirubin trực tiếp (µmol/l) 28,53 - 13 Albumin (g/l) 2,55 2,07 14 Protein toàn phần (g/l) 3,55 3,47 15 Urê huyết (mmol/l) 2,43 1,52 16 Thuốc dùng đồng thời 2,33 2,18 PHỤ LỤC Kết phân tích BMA lựa chọn mơ hình tối ưu đưa vào phân tích Cox p!= EV SD MH1 MH2 MH3 MH4 MH5 Tuổi 11.6 -1.348e-03 0.0063576 Giới tính 11.8 4.734e-02 0.2294302 HCT10 9.5 -1.339e-02 0.0924943 Co TAC 100 2.145e-01 0.0360489 GFR 13.4 1.428e-03 0.0054300 Cân nặng 9.2 1.698e-02 0.0480004 Glucose 19.1 2.604e-03 0.0023345 AST 66.5 8.243e-04 0.0065408 Protein 8.6 8.955e-06 0.0117150 Albumin 7.7 -1.512e-03 0.0321833 Ure huyết 6.6 1.287e+00 0.7406233 Thuốc kèm 85.6 -2.023e-04 0.0006675 Bilirubin trực 16.1 0.219782 0.201294 0.225285 0.222598 0.220900 0.011714 0.096097 0.003614 1.470571 1.528974 0.004528 0.003603 0.003928 1.412022 1.591590 1.411662 -0.001196 tiếp nvar 4 BIC -33.170185 -32.696310 -31.363971 -31.263949 -31.032632 Post prob 0.086 0.068 0.035 0.033 0.030 P! = 0: Xác suất biến liên quan đến mô hình; EV: Giá trị kỳ vọng; SD: Độ lệch chuẩn; MH: Mơ hình Post prob: Xác suất xuất mơ hình PHỤ LỤC Danh sách bệnh nhân mẫu nghiên cứu STT Họ tên Tuổi Số vào viện Mã bệnh Địa Ngày VV Ngày RV Phạm Lan A 13 888 Z94.4 Hà Giang 06/01/2020 01/02/2020 Trịnh Thế A 53 041497 Z94.4 Hải Phòng 29/08/2020 25/09/2020 Phạm Văn B 60 15452 Z94.4 Vĩnh Phúc 09/04/2018 04/05/2018 Trần Đăng C 62 40286 C22 Hòa Bình 25/08/2017 14/09/2017 Nguyễn Thị D 58 069243 Z94.4 Thanh Hóa 24/12/2019 21/01/2020 Nguyễn Tiến D 65 059105 Z94.4 Tây Nguyên 02/11/2019 03/12/2019 Nguyễn Hữu Đ 21 33076 Z94.4 Nghệ An 29/06/2019 26/07/2019 Lê Ngọc Đ 45 20843 Z94.2 Thanh Hóa 28/04/2021 27/05/2021 Khúc Văn D 68 28343 Z94.4 Hà Nội 08/06/2019 08/07/2019 10 Nguyễn Tiến D 52 8528 Z94.4 Ninh Bình 26/02/2020 08/04/2020 11 Nguyễn Thị Lệ H 38 4366 Z94.4 Thái Nguyên 10/09/2020 12/10/2020 12 Nguyễn Song H 42 13021 Z04 Quảng Ngãi 30/03/2017 08/05/2017 13 Nguyễn Thị Kim H 51 42527 Z04 Hà Nội 08/09/2017 21/11/2017 14 Nguyễn Thượng H 32 25252 Z94.4 Bình Định 05/06/2021 01/07/2021 15 Nguyễn Văn H 64 40412 Z94.4 Hải Dương 09/08/2019 09/09/2019 16 Phạm Như H 44 03231 K74 Hưng Yên 21/01/2019 18/02/2019 17 Đặng Văn K 59 22017 Z04 Hà Nội 22/05/2017 12/06/2017 18 Nguyễn Trùng K 51 10337 Z94.4 Hà Nội 08/03/2019 04/04/2019 19 Phạm Quốc K 56 26824 Z94.4 Hà Nội 11/06/2018 05/07/2018 20 Dương Thị L 65 43605 Z94.4 Cần Thơ 17/08/2019 20/09/2019 21 Nguyễn Thành L 59 059391 Z94.4 TP HCM 24/11/2020 22/12/2020 22 Nguyễn Lý Sơn L 38 67058 Z94.4 TP HCM 31/12/2020 18/02/2021 23 Nguyễn Văn L 61 5206 Z94.4 Bắc Giang 30/01/2021 01/03/2021 24 Dương Thị Phương M 19 12644 Z04 Hà Nội 28/03/2017 07/04/2017 25 Hà Trọng M 52 070250 Z94.4 Hải Phòng 30/12/2019 31/01/2020 26 Lỹ Vĩnh M 46 52245 Z04 Kiên Giang 02/11/2017 05/12/2017 27 Mạc văn M 51 7396 Z94.4 Hải Dương 20/02/2020 31/03/2020 28 Bùi Mạnh N 63 62425 Z94.4 TP HCM 10/12/2018 11/01/2018 29 Hà Thanh N 48 06333 K74 Thanh Hóa 28/02/2019 27/03/2019 30 Phan Sỹ N 48 23617 Z94.4 Nghệ An 16/05/2019 17/06/2019 31 Phan Thị Hằng N 29 41413 Z04 Hà Nội 01/09/2017 28/09/2017 32 Trần Văn N 48 63489 Z94.0 Hà Nội 17/12/2018 17/01/2019 33 Bùi Minh P 68 18082 Z94.4 Bà Rịa Vũng Tàu 17/04/2019 16/05/2019 34 Đỗ Thành P 42 035750 Z94.4 Bình Dương 12/08/2019 16/09/2019 35 Lê Minh Q 37 018722 Z94.4 TP HCM 12/05/2020 11/06/2020 36 Nguyễn Lâm Như Q 38 10570 Z04 TP HCM 15/03/2017 31/03/2017 37 Nguyễn Hữu S 57 008760 Z94.4 Hà Nội 02/03/2021 12/04/2021 38 Bùi Cao T 67 1959 Z94.4 Hà Nội 16/01/2019 14/02/2019 39 Bùi Văn T 66 6217 Z94.4 Hà Nội 09/02/2021 29/03/2021 40 Đậu văn T 66 20248 Z94.4 Hà Nội 07/05/2018 04/06/2018 41 Đỗ Hải T 65 23834 C22 Hà Nội 24/05/2018 02/07/2018 42 Đỗ Văn T 57 61744 C22 Hà Nội 25/12/2017 26/01/2018 43 Hoàng Anh T 55 58026 Z04 Hải Dương 22/12/2017 15/01/2018 44 Hồ Trọng T 40 Z94.4 Hải Dương 15/08/2019 24/09/2019 45 Huỳnh Văn T 46 43367 09431 C22 Hậu Giang 02/02/2018 07/03/2018 46 Nguyễn Bảo T 67 48081 Z04 TP HCM 10/10/2017 13/11/2017 47 Nguyễn Đình T 57 52378 Z94.0 Hà Nội 30/09/2019 31/10/2019 48 Nguyễn Phương T 43 22416 C22 Hà Nội 17/05/2018 28/06/2018 49 Nhữ Duy T 39 21906 K72 Nghệ An 15/05/2018 12/06/2018 50 Nguyễn Đình T 53 5750 Z94.4 Hà Tĩnh 11/02/2020 10/04/2020 51 Nguyễn Văn T 75 63150 Z94.4 Bình Dương 11/12/2020 11/01/2021 52 Vũ Công T 57 42430 Z94.4 Quảng Ninh 04/09/2020 05/10/2020 53 Nguyễn Duy T 56 08717 Z94.4 Bắc Ninh 12/05/2020 12/06/2020 54 Nguyễn Văn T 59 27201 Z94.4 Nghệ An 10/06/2020 01/09/2020 55 Trịnh Xuân T 56 042976 Z94.4 Bắc Ninh 07/09/2020 20/10/2020 56 Trương T 53 00746 Z94.4 Quảng Ngãi 05/01/2019 28/01/2019 57 Tạ Quang T 55 27357 Z04 Ninh Bình 19/06/2017 17/07/2017 Xác nhận Thầy hướng dẫn khoa học Xác nhận p Kế hoạch Tổng hợp PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN GHÉP GAN SỬ DỤNG THUỐC TACROLIMUS I Thông tin bệnh nhân Họ tên: Tuổi ghép gan: Ngày ghép gan: Nguồn cho gan: Nguời hiến sống/ Đã qua đời Tuổi: Giới: Cân nặng ghép gan: Ngày vào viện: Nguyên nhân cần ghép gan: Ngày bắt đầu sử dụng TAC: II Ghi chép thông tin bệnh án Bảng theo dõi sử dụng tacrolimus sau ghép STT Ngày sau ghép gan Cân nặng (Kg) Ngày viện: Ngày ngừng sử dụng TAC: Liều dùng (mg) Co (ng/ml) GFR (ml/ph) Ghi Các thông số cận lâm sàng trước sau ghép gan Ngày Hb HCT Glc SCR INR Urê BILT BIL tt PrTP Albumin ALT AST ALP Thuốc dùng đồng thời với tacrolimus STT Tên thuốc Ngày bắt đầu Ngày kết thúc Ghi Tiến triển, biễn cố BN sau ghép gan STT Biến cố xuất Ngày bắt đầu Ngày kết thúc Ghi GGT