Mô phỏng pkpd nhằm rà soát và tối ưu hóa chế độ liều meropenemimipnem tại bệnh viện đa khoa tỉnh phú thọ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRIỆU HỒNG ANH MƠ PHỎNG PK/PD NHẰM RÀ SỐT VÀ TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MEROPENEM/IMIPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRIỆU HOÀNG ANH MÃ SINH VIÊN: 1701036 MƠ PHỎNG PK/PD NHẰM RÀ SỐT VÀ TỐI ƯU HĨA CHẾ ĐỘ LIỀU MEROPENEM/IMIPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Lê Bá Hải ThS NCS Đinh Đức Thành Nơi thực hiện: Bộ môn Dược lâm sàng Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc lời cảm ơn chân thành tới TS Lê Bá Hải – giảng viên môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội Thầy người trực tiếp hướng dẫn phương pháp luận, sát sao, động viên đồng hành suốt quãng thời gian tơi thực khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn ThS NCS Đinh Đức Thành hỗ trợ, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình thực đề tài Qua đây, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới thầy cô Bộ môn Dược lâm sàng quan tâm, tạo điều kiện giúp đỡ, động viên cho tơi góp ý q báu suốt trình thực đề tài Luận văn tốt nghiệp tơi khơng thể hồn thành thiếu hỗ trợ em Phùng Chí Kiên, Vũ Dương Anh Minh Nông Hồng Thạch – người sẵn sàng đồng hành, hỗ trợ vượt qua khó khăn q trình thực khóa luận Tôi xin cảm ơn đồng hành bạn tổ 11 lớp N1K72 - người bên cạnh học tập rèn luyện Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến tồn thể thầy giáo trường Đại học Dược Hà Nội dìu dắt, truyền đạt cho tơi kiến thức, kỹ để trở thành người dược sĩ tốt suốt năm qua Cuối cùng, muốn gửi lời biết ơn chân thành tới bố mẹ em trai, người bên tôi, nguồn động lực cho tiếp tục phấn đấu học tập sống Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 27 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Triệu Hoàng Anh MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dược động học dược lực học meropenem imipenem 1.1.1 Dược động học dược lực học người khỏe mạnh 1.1.2 Sự thay đổi dược động học/dược lực học meropenem imipenem bệnh nhân nặng 1.2 Tổng quan phương pháp phân tích dược động học/dược lực học quần thể 10 1.2.1 Sơ lược phương pháp dược động học quần thể 10 1.2.2 Phương pháp mô Monte Carlo tối ưu hóa chế độ liều 10 1.2.3 Một số ứng dụng phân tích dược động học/dược lực học quần thể kháng sinh 11 1.2.4 Đặc điểm vi sinh, đề kháng vi sinh vật với kháng sinh carbapenem 13 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Phân bố MIC quần thể vi khuẩn đích carbapenem quần thể bệnh nhân Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 16 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 16 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 16 2.1.3 Xử lý số liệu 16 2.2 Phân tích khả đạt đích dược động học/dược lực học meropenem theo liệu vi sinh quần thể bệnh nhân Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 16 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 17 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3 Phân tích khả đạt đích dược động học/dược lực học imipenem theo liệu vi sinh quần thể bệnh nhân Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 19 2.3.1 Đối tượng nghiên cứu 19 2.3.2 Phương pháp nghiên cứu 19 2.4 Xử lý số liệu mô 21 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22 3.1 Phân bố MIC quần thể vi khuẩn đích carbapenem quần thể bệnh nhân Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 22 3.1.1 Đặc điểm phân bố chủng vi khuẩn đích carbapenem quần thể bệnh nhân Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 22 3.1.2 Phân bố MIC meropenem imipenem chủng vi khuẩn đích tồn viện số khoa phịng có tỷ lệ kháng carbapenem cao 23 3.3 Phân tích khả đạt đích dược động học/dược lực học meropenem theo liệu vi sinh quần thể bệnh nhân Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 27 3.3.1 Phân tích khả đạt đích PK/PD chế độ liều meropenem liệu MIC vi khuẩn đích toàn viện 27 3.3.2 Phân tích khả đạt đích PK/PD chế độ liều meropenem liệu MIC vi khuẩn đích Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc 30 3.3.3 Phân tích khả đạt đích PK/PD chế độ liều meropenem liệu MIC vi khuẩn đích Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc) 33 3.4 Phân tích khả đạt đích dược động học/dược lực học imipenem theo liệu vi sinh quần thể bệnh nhân Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 36 3.4.1 Phân tích khả đạt đích PK/PD chế độ liều imipenem liệu MIC vi khuẩn đích tồn viện 36 3.4.2 Phân tích khả đạt đích PK/PD chế độ liều imipenem liệu MIC vi khuẩn đích Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc 40 3.4.3 Phân tích khả đạt đích PK/PD chế độ liều imipenem liệu MIC vi khuẩn đích Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc) 43 BÀN LUẬN 46 4.1 Bàn luận đặc điểm vi sinh 46 4.2 Bàn luận phương pháp kết mô PK/PD imipenem meropenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 47 4.2.1 Bàn luận phương pháp mô PK/PD meropenem imipenem 47 4.2.2 Bàn luận kết mô PK/PD meropenem 49 4.2.3 Bàn luận kết mô PK/PD imipenem 50 4.3 Bàn luận ưu điểm hạn chế nghiên cứu 52 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT % fT>MIC Tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự trì cao nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn gây bệnh khoảng đưa liều AKI Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury) AmpC AmpC-β-lactamase ARC Tăng thải thận (Augmented renal Clearance) AUC Diện tích đường cong (Area under the curve) BSV Dao động thông số cá thể (Between-subject variability) CFR Tỉ lệ đáp ứng tích lũy (Cumulative fraction of respose) Clcr Độ thải creatinin CLSI Viện Tiêu chuẩn lâm sàng Xét nghiệm Hoa Kì (Clinical & Laboratory Standards Institute) CV Mức độ dao động thông số (Coefficient of variation) DHP – I Enzyme dehydropeptidase I ESBL Enzyme beta-lactamase phổ mở rộng EUCAST Uỷ ban đánh giá tính nhạy cảm Châu Âu (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) I Trung gian (Intermediate) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) PI Truyền kéo dài (Prolonged infusion) PK/PD Dược động học/dược lực học PTA Xác suất đạt mục tiêu (Probability of target attainment) R Đề kháng (Resistant) RRT Điều trị thay thận (Renal replacement therapy) RSE Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error) S Nhạy cảm (Sensitive) SE Sai số chuẩn (Standard error) TB±SD (min-max) Giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (giá trị thấp – giá trị cao nhất) VASO Thuốc vận mạch Vc Thể tích ngăn trung tâm Vd Thể tích phân bố Vp Thể tích ngăn ngoại vi Vss Thể tích phân bố trạng thái cân DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố MIC chủng vi khuẩn đích Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc) 26 Bảng 3.2 Chế độ liều đề xuất meropenem toàn viện 30 Bảng 3.3 Chế độ liều đề xuất meropenem Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc 33 Bảng 3.4 Chế độ liều đề xuất meropenem Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc) 36 Bảng 3.5 Chế độ liều đề xuất imipenem toàn viện 40 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học meropenem imipenem Hình 3.1 Phân bố chủng vi khuẩn đích tồn viện 22 Hình 3.2 Phân bố chủng vi khuẩn đích theo khoa phịng 23 Hình 3.3 Phân bố MIC meropenem chủng vi khuẩn đích tồn viện 24 Hình 3.4 Phân bố MIC imipenem chủng vi khuẩn đích tồn viện 24 Hình 3.5 Phân bố MIC meropenem chủng vi khuẩn đích Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc 25 Hình 3.6 Phân bố MIC imipenem chủng vi khuẩn đích Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc 26 Hình 3.7 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) số chế độ liều truyền kéo dài meropenem toàn viện 28 Hình 3.8 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng meropenem toàn viện 29 Hình 3.9 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) số chế độ liều truyền kéo dài meropenem Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc 31 Hình 3.10 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng meropenem Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc 32 Hình 3.11 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) số chế độ liều truyền kéo dài meropenem Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc) 34 Hình 3.12 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng meropenem Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc) 35 Hình 3.13 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) số chế độ liều truyền kéo dài imipenem toàn viện 38 Hình 3.14 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng imipenem toàn viện 39 Hình 3.15 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) số chế độ liều truyền kéo dài imipenem Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc 41 Hình 3.16 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng imipenem Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc 42 Hình 3.17 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) số chế độ liều truyền kéo dài imipenem Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc) 44 Hình 3.18 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng imipenem Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc) 45 ĐẶT VẤN ĐỀ Carbapenem nhóm kháng sinh thuộc họ β – lactam có hoạt phổ rộng vi khuẩn Gram âm, Gram dương vi khuẩn kị khí Với hiệu cao, dung nạp tốt, độc tính thấp, carbapenem coi nhóm kháng sinh dự trữ điều trị nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn bệnh viện nhiễm khuẩn chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng Hiện nay, gia tăng chủng Gram âm giảm nhạy cảm đề kháng với carbapenem mối đe dọa với nhóm kháng sinh dự trữ [81] Trong đó, Việt Nam xếp vào danh sách quốc gia ghi nhận mức đề kháng cao, với tỷ lệ nhiễm A baumannii kháng carbapenem từ 40 đến 50%, tỷ lệ K pneumoniae kháng carbapenem từ đến 10% [29] Thực trạng đặt yêu cầu cấp thiết cần có chiến lược quản lý sử dụng carbapenem phù hợp để đảm bảo sử dụng hiệu quả, an toàn; đồng thời bảo tồn nhóm kháng sinh quan trọng Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ bệnh viện đa khoa hạng I với vai trò đơn vị y tế đầu ngành tỉnh Các bệnh nhân điều trị có đặc điểm bệnh lý phức tạp, bệnh lý nhiễm khuẩn chiếm tỉ lệ hàng đầu nguyên nhân khiến bệnh nhân nhập viện tử vong Hiện tại, bệnh viện triển khai chiến lược quản lý sử dụng carbapenem – kháng sinh nhóm (kháng sinh cần ưu tiên quản lý), hoạt động thuộc chương trình quản lý sử dụng kháng sinh (CTQLSDKS) theo Hướng dẫn thực quản lý sử dụng kháng sinh Bộ Y tế (quyết định 772/QĐ-BYT ban hành ngày 04 tháng 03 năm 2016 định 5631/QĐ-BYT ban hành ngày 31 tháng 12 năm 2020) Tiếp cận quản lý sử dụng kháng sinh carbapenem bao gồm số chiến lược xây dựng áp dụng quy trình phê duyệt kháng sinh; hạn chế định thông qua xây dựng Hướng dẫn kê đơn carbapenem; tối ưu hóa liều dùng, cách dùng dựa đặc tính PK/PD; tăng cường xét nghiệm vi sinh làm cho xuống thang phác đồ [39] Như vậy, tối ưu hóa chế độ liều carbapenem dựa nguyên lý PK/PD chiến lược ưu tiên triển khai tổng thể chiến lược quản lý nhóm kháng sinh dự trữ Hiện nay, có vài nghiên cứu phương pháp tối ưu hóa liều dùng theo nguyên tắc PK/PD thực hiện, dựa mơ hình dược động học quần thể nhóm bệnh nhân đích giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) giả định phân bố MIC sở điều trị để tìm chế độ liều tối ưu Năm 2018, tác giả Nguyễn Thị Thu Thủy cơng bố mơ hình dược động học quần thể meropenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ Năm 2017, tác giả Bùi Phương Hạnh phân tích liệu dược động học quần thể imipenem 13 bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, sau liệu tiếp tục thu tổng cộng thu 24 bệnh nhân Năm 2021, tác giả Nguyễn Như Hưng phân tích dược động học/dược lực học quần thể kháng sinh carbapenem 24 bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ Tuy nhiên, nghiên cứu dựa MIC giả định mà chưa dựa vào phân bố MIC sở điều trị để tối ưu hóa chế độ liều Vì lý này, kế thừa mơ hình dược động học quần thể nghiên cứu trước, dựa liệu vi sinh bệnh viện, để hướng tới tối ưu hóa chế độ carbapenem áp dụng bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, triển khai nghiên cứu “Mô PK/PD nhằm rà sốt tối ưu hóa chế độ liều meropenem/imipnem Bệnh viện Đa Khoa tỉnh Phú Thọ” Mục tiêu nghiên cứu bao gồm: Mô PK/PD nhằm rà sốt tối ưu hóa chế độ liều meropenem số chủng vi khuẩn đích điều trị bệnh viêm phổi/nhiễm khuẩn huyết Bệnh viện Đa Khoa Phú Thọ Mơ PK/PD nhằm rà sốt tối ưu hóa chế độ liều imipenem số chủng vi khuẩn đích điều trị bệnh viêm phổi/nhiễm khuẩn huyết Bệnh viện Đa Khoa Phú Thọ Kết nghiên cứu hy vọng cung cấp liệu để tối ưu hóa liệu pháp kháng sinh cho bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa Phú Thọ 32/>32 mg/L 4/32 mg/L [6], Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc) bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, MIC50/MIC90 chủng vi khuẩn đích meropenem imipenem 32/32 mg/L Tại bệnh viện PitiéSalpêtrière, Paris, Pháp, MIC50/MIC90 Pseudomonas aeruginosa với meropenem imipenem 1/>32 mg/L 4/>32 mg/L [45], bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, MIC50/MIC90 meropenem imipenem quy mơ tồn viện 3/32 mg/L 2/32 mg/L Thực trạng kháng carbapenem bệnh viện cho thấy việc tối ưu hóa phác đồ điều trị có vai trị quan trọng chiến lược quản lý nhóm kháng sinh dự trữ 4.2 Bàn luận phương pháp kết mô PK/PD imipenem meropenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ 4.2.1 Bàn luận phương pháp mô PK/PD meropenem imipenem Là nghiên cứu tiếp nối nhóm đề tài “Nghiên cứu số giải pháp nhằm tối ưu hóa sử dụng thuốc kháng sinh nhóm carbapenem Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ”, chúng tơi tiếp tục sử dụng mơ hình dược động học quần thể meropenem tác giả Nguyễn Thị Thu Thủy cộng (2018) mơ hình dược động học quần thể imipenem tác giả Nguyễn Như Hưng cộng (2021) để thực mô PK/PD [5], [51] Các mơ hình dược động học quần thể xây dựng có đối tượng nghiên cứu bệnh nhân điều trị Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc khoa Nội tổng hợp Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, có tương đồng lớn với nhóm bệnh nhân đích nghiên cứu chúng tơi Vì vậy, q trình mơ dự báo sát đường cong dược động học quần thể, từ cho phép ước đốn, đề xuất lựa chọn liều dùng meropenem imipenem phù hợp với bệnh nhân so với việc sử dụng mơ hình nước ngồi Nghiên cứu lựa chọn phương pháp mô Monte Carlo phương pháp thuận lợi để tối ưu hóa phân tích liệu tồn mơ hình dược động học phù hợp Mơ Monte Carlo cho phép nhà nghiên cứu bác sĩ lâm sàng đặt nhiều câu hỏi “điều xảy nếu?” chế độ dùng thuốc mục tiêu khác thử nghiệm lâm sàng ảo mà khơng cần chi phí hay nhân lực để thực nhiều thử nghiệm lâm sàng xảy quần thể bệnh nhân [56] Trước nghiên cứu chúng tơi, có số nghiên cứu khác có sử dụng mơ Monte Carlo để tối ưu hóa chế độ liều carbapenem [32], [33], [34] [40], [42], [65], [68] Ưu điểm phương pháp mô Monte Carlo phương pháp đưa câu trả lời khơng có giải pháp phân tích khả thi, mà việc thực nghiên cứu bất khả thi (số lượng mẫu lớn, việc lấy mẫu không khả thi, ) Hơn 47 nữa, mô dễ hiểu, dễ ứng dụng dễ thực phương trình tốn học phức tạp [16] Bên cạnh đó, phương pháp mơ Monte Carlo có số nhược điểm Khơng phải tất mô cho kết hữu ích Với nhiều thông số cụ thể phù hợp, khả đưa kết hữu ích lớn Ngoài ra, số lượng lớn số ngẫu nhiên cần tạo mô Monte Carlo, vấn đề cạn kiệt số ngẫu nhiên (burn-out) phải xem xét Tất phương pháp tạo số ngẫu nhiên có chu kỳ định, sau hồn thành chu kỳ, dịng số ngẫu nhiên quay vịng Nhiều thuật tốn có chu kỳ 231–1 (khoảng tỷ số) hầu hết máy tính máy tính 32-bit [16] Tuy nhiên, nghiên cứu, q trình mơ khơng cần q nhiều số ngẫu nhiên (khoảng 11.000 số ngẫu nghiên cho lần mơ phỏng), nên đảm bảo tính ngẫu nhiên hóa q trình mơ Xuất phát từ mơ hình dược động học cuối meropenem imipenem có yếu tố dự đốn Clcr, thực mô PK/PD phân nhóm bệnh nhân có chức thận khác Việc đưa Clcr vào mô phù hợp với đặc điểm dược động học nhóm carbapenem – nhóm kháng sinh thân nước, thải trừ chủ yếu qua thận Đối với meropenem, thực mô nhóm bệnh nhân với chức thận khác nhau: Clcr MIC để tính tốn PTA, CFR meropenem imipenem Tóm tắt lại, mơ PK/PD thực trước hết nhằm đánh giá xem chế độ liều thông thường sử dụng, chế độ liều theo khuyến cáo tờ hướng dẫn sử dụng liệu có đảm bảo khả đạt đích quần thể vi khuẩn đích bệnh viện hay khơng Bên cạnh đó, chúng tơi kết hợp với liệu phân bố vi sinh để đề xuất chế độ liều tối ưu dùng phù hợp với thực trạng kháng kháng sinh bệnh viện 4.2.2 Bàn luận kết mô PK/PD meropenem 4.2.2.1 Bàn luận kết mô CFR (cumulative fraction of response): tỉ lệ đáp ứng tích luỹ phân bố MIC thực tế quần thể vi khuẩn chủng vi khuẩn [50] Chế độ liều coi tối 49 ưu CFR ≥80% Chỉ số CFR tính tốn nhiều nghiên cứu PK/PD trước [14], [28], [30], [35], [40] Chỉ số phù hợp để đánh giá, đề xuất chế độ liều carbapenem phản ánh khả đạt đích PK/PD kháng sinh dựa mơ hình dược động học quần thể phân bố vi sinh Cũng vậy, sử dụng số CFR đề xuất chế độ liều sát với thực tế lâm sàng 4.2.2.2 Kết mô PK/PD Kết mô PK/PD chế độ liều meropenem MIC quần thể vi khuẩn bệnh viện cho thấy hầu hết chế độ liều, bao gồm chế độ liều truyền ngắn truyền kéo dài bao phủ 50% quần thể vi khuẩn đích với đích PK/PD 40% fT>MIC Liều dùng cao meropenem sử dụng Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ nghiên cứu khảo sát Trần Thị Thu Trang (2017) 1g q8h, thời gian truyền meropenem khoảng thời gian từ 1h-3h chiếm tỉ lệ cao [10] Kết mô PK/PD meropenem cho thấy chế độ PI 1g q8h bao phủ 50% quần thể vi khuẩn với đích 40% fT>MIC Để bao phủ 90% quần thể cần dùng tới liều PI 2g q12h nhóm bệnh nhân 25≤ Clcr MIC, hầu hết chế độ liều đạt đích PK/PD mong muốn 50% quần thể vi khuẩn đích, khơng có chế độ liều đạt đích PK/PD toàn quần thể Như vậy, thực tế lâm sàng, bác sĩ sử dụng gợi ý chế độ liều để lựa chọn liều kháng sinh meropenem phù hợp cho bệnh nhân tùy thuộc vào chức thận bệnh nhân khoa phòng bệnh nhân điều trị Kết khảo sát vi sinh cho thấy tỷ lệ nhạy cảm chủng làm Etest với meropenem mức cao có 72/169 mẫu vi khuẩn gram âm kháng meropenem Đối với phác đồ sử dụng meropenem theo kinh nghiệm chế độ liều khuyến cáo nhà sản xuất đạt đích 40% fT>MIC tối ưu Tuy nhiên với đích 100% fT>MIC hầu hết chế độ liều chưa đạt hiệu điều trị Kết thể tình trạng kháng meropenem bệnh viện cao, cần phân tầng nguy nhiễm khuẩn trường hợp bệnh nhân nặng, kết hợp với kháng sinh đồ để đưa chế độ liều phù hợp Ngồi ra, cân nhắc liệu pháp thay colistin mà không nên tiếp tục sử dụng meropenem 4.2.3 Bàn luận kết mô PK/PD imipenem Kết mô cho thấy hầu hết chế độ liều đảm bảo đạt đích 40%fT>MIC 50% quần thể Trên tồn quần thể vi khuẩn gram âm, nhìn chung chế độ liều khơng đạt đích dùng quần thể bệnh nhân có Cl cr khác nhau, trừ chế 50 độ liều truyền kéo dài 1g q6h đạt đích điều trị tồn quần thể vi khuẩn gram âm nhóm bệnh nhân 15≤ Clcr MIC Để tăng khả đạt đích 40% fT>MIC, cần phải tăng tổng liều/ngày tối ưu thời gian truyền khoảng cách đưa liều Ví dụ, để đạt đích điều trị tồn quần thể vi khuẩn gram âm nhóm bệnh nhân 15≤ Clcr MIC, kết mơ đích cho thấy hầu hết chế độ liều đạt đích PK/PD mong muốn 50% quần thể vi khuẩn gram âm tồn viện Để đạt đích PK/PD MIC cao hơn, cần thiết phải tăng tổng liều/ngày tối ưu thời gian truyền khoảng cách đưa liều để đạt hiệu Dựa kết mô PK/PD, đề xuất chế độ liều dùng imipenem theo chức thận, giá trị MIC vi khuẩn phân lập (và mục tiêu PK/PD đặt Liều đề xuất lựa chọn liều có CFR ≥80% tổng liều ngày thấp Nếu hai chế độ liều có tổng liều/ngày, chúng tơi lựa chọn chế độ liều có cách truyền đơn giản (ưu tiên truyền ngắn thay truyền kéo dài số lần dùng ngày hơn) Do vậy, bác sĩ sử dụng liều gợi ý kê đơn imipenem Trên lâm sàng, nhiều trường hợp imipenem định theo kinh nghiệm để điều trị nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn đáp ứng với phác đồ kháng sinh sử dụng trước Trong trường hợp thời điểm định chưa xác định độ nhạy cảm vi khuẩn gây bệnh với imipenem Theo kết khảo sát vi sinh, tỷ lệ nhạy cảm chủng làm kháng sinh đồ với carbapenem mức cao Tuy nhiên, xuất 71/169 chủng vi khuẩn gram âm kháng imipenem Do vậy, định imipenem theo kinh nghiệm, dùng chế độ liều tương ứng với giả định vi khuẩn nhạy cảm với imipenem Các chế độ liều mô đạt đích 40% fT>MIC tồn quần thể số nhóm bệnh nhân có chức thận giảm, chế độ liều khơng đáp ứng với đích cao 100% fT>MIC Trên bệnh nhân định imipenem theo kinh nghiệm, cần định nuôi cấy bệnh phẩm kháng sinh đồ trước sử dụng kháng sinh, từ kết độ nhạy cảm vi khuẩn với imipenem giá trị MIC quan trọng để tiếp tục tối ưu hóa liều imipenem cho cá thể bệnh nhân 51 Nhìn chung, quy mơ tồn viện, đặc điểm phân bố MIC vi khuẩn đích, bảng liều gợi ý chúng tơi cho thấy có sẵn chế độ liều đảm bảo đạt đích PK/PD 40% fT>MIC 100% fT>MIC 50% quần thể Tuy nhiên để đạt hiệu điều trị toàn quần thể, khoa có MIC50 MIC90 cao, cần tiếp tục định xác định MIC xác vi khuẩn với imipenem, qua định kê đơn liều tối ưu theo MIC lựa chọn liệu pháp kháng sinh thay MIC q cao Mơ hình dược động học quần thể imipenem sử dụng nghiên cứu tương đồng với nghiên cứu tác giả Nguyễn Thu Minh cộng (2021) đối tượng bệnh nhân mắc đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [52] Cụ thể, hai thơng số Cl Vss mơ hình dược động học quần thể nghiên cứu tác giả (Cl =7,88 L/h; Vss= 15,1 L) tương đồng với mơ hình dược động học tác giả Nguyễn Như Hưng (Cl =7,67 L/h; Vss= 19,92 L) [5] Tuy nhiên, chúng tơi có liều dùng đề xuất có khác biệt với nghiên cứu tác giả Nguyễn Thu Minh, có đưa thêm liệu phân bố MIC quần thể vi khuẩn đích vào để cân nhắc đề xuất liều Các bảng liều đề xuất liều dùng meropenem imipenem đưa tiềm tàng khả chưa chắn áp dụng bệnh nhân định meropenem/imipenem theo kinh nghiệm định meropenem/imipenem theo đích vi khuẩn chưa rõ tính nhạy cảm trị số MIC cụ thể Mơ hình dược động học quần thể xây dựng áp dụng rộng rãi liệu dược động học thường không thay đổi nhiều theo thời gian mơ hình bệnh nhân tương tự Trong mơ hình vi sinh địa phương lại có khả thay đổi đáng kể theo thời gian Do chúng tơi đề xuất cần thường xuyên cập nhật liệu vi sinh loại vi khuẩn gây bệnh, tỉ lệ nhạy cảm (S) - trung gian (I) – đề kháng (R), liệu phân bố MIC, MIC90 MIC50 vi khuẩn Gram âm thường gặp imipenem meropenem Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ Dữ liệu giúp đưa bảng liều đề xuất xác trường hợp bệnh nhân định meropenem imipenem theo kinh nghiệm (do rõ tính nhạy cảm chủng gây bệnh với meropenem/imipenem) định meropenem/imipenem điều trị vi khuẩn giảm nhạy cảm chưa biết giá trị MIC vi khuẩn với imipenem meropenem 4.3 Bàn luận ưu điểm hạn chế nghiên cứu Trong trình thực hiện, nghiên cứu tồn số hạn chế trình thực sau Thứ nhất, số mẫu bệnh phẩm có vi khuẩn đích thu thập chưa đủ lớn, đặc biệt quy mơ khoa, phịng, nên dẫn đến sai số q trình phân tích liệu vi sinh Thứ hai, mô khả tối ưu hóa PK/PD chế độ liều cao meropenem, nhiên tính an tồn lâm sàng 52 chưa rõ ràng Vì vậy, cần thận trọng sử dụng chế độ liều cao hướng dẫn nhà sản xuất, theo dõi chặt chẽ độc tính sử dụng thuốc Mặc dù hạn chế nêu trên, nghiên cứu mơ khả đạt đích PK/PD meropenem imipenem nhóm đối tượng bệnh nhân viêm phổi/nhiễm khuẩn huyết với chức thận khác mục tiêu PK/PD, từ đề xuất chế độ liều kháng sinh phù hợp 53 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ A KẾT LUẬN Qua phân tích đặc điểm vi sinh mô dược động học/dược lực học quần thể hai kháng sinh meropenem imipenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, rút số kết luận sau: Đặc điểm vi sinh quần thể bệnh nhân Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ Thống kê phân bố MIC quần thể vi khuẩn gram âm bệnh nhân Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ Phân tích khả đạt đích dược động học/dược lực học meropenem theo liệu vi sinh quần thể bệnh nhân Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ - Mô khả đạt đích PK/PD số chế độ truyền ngắn truyền ngắt quãng kéo dài (3 giờ) meropenem bệnh nhân có chức thận khác - Đề xuất chế độ liều meropenem nhóm bệnh nhân có chức thận khác dựa đích PK/PD Phân tích khả đạt đích dược động học/dược lực học imipenem theo liệu vi sinh quần thể bệnh nhân Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ - Mô khả đạt đích PK/PD số chế độ truyền ngắn truyền ngắt quãng kéo dài (kéo dài giờ) imipenem quần thể đích NKH, VP bệnh nhân có chức thận khác - Đề xuất chế độ liều tối imipenem nhóm bệnh nhân có chức thận khác dựa đích PK/PD B KIẾN NGHỊ Tiếp tục tiến hành nghiên cứu, cập nhật tình hình kháng kháng sinh vi khuẩn đích meropenem imipenem, thực mơ để phân tích khả đạt đích PK/PD Tối ưu hóa chế độ liều meropenem imipenem bệnh nhân Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ thông qua hoạt động dược lâm sàng chiến lược chương trình quản lý sử dụng kháng sinh 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT 10 Bộ Y Tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, chuyên luận Imipenem thuốc ức chế enzym, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 800-802 Bộ Y Tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, chuyên luận thuốc Meropenem, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 950-952 Bùi Trí Cường, Nguyễn Văn Trọng, et al (2019), "Tỷ lệ phân lập đặc điểm kháng kháng sinh Acinetobacter baumannii Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 năm 2017", tr 114-119 Bùi Thị Hương Giang, Nguyễn Đức Quỳnh (2022), "Đặc điểm kháng kháng sinh yếu tố nguy tử vong nhiễm khuẩn bệnh viện khoa hồi sức tích cực bệnh viện Bạch Mai ", Tạp chí Y học Việt Nam, 515(1), tr 23-27 Nguyễn Như Hưng (2021), Phân tích dược động học/dược lực học quần thể kháng sinh carbapenem bệnh nhân điều trị bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Trần Nhật Minh (2019), Phân tích đặc điểm lâm sàng, vi sinh phác đồ điều trị nhiễm khuẩn Klebsiella pneumoniae khoa hồi sức tích cực, bệnh viện Bạch Mai Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Trần Văn Ngọc, Phạm Thị Ngọc Thảo, et al "KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM KHÁNG THUỐC CỦA PSEUDOMONAS AERUGINOSA VÀ ACINETOBACTER BAUMANNII GÂY VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN", tr.64-69 Trương Anh Quân (2019), Phân tích dược động học quần thể mô PK/PD kháng sinh carbapenem bệnh nhân nặng điều trị khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Bùi Thị Ngọc Thực, Nguyễn Thị Tuyến, et al "Phân tích đặc điểm lâm sàng, vi sinh sử dụng kháng sinh điều trị sepsis Trung tâm Cấp cứu A9, Bệnh viện Bạch Mai", tr.1-8 Trang Trần Thị Thu Trang (2017), Khảo sát thực trạng sử dụng carbapenem Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội TIẾNG ANH 11 12 13 14 Aarons L (1991), "Population pharmacokinetics: theory and practice", Br J Clin Pharmacol, 32(6), pp 669-70 American Society of Health-System Pharmacists (2011), "Imipenem and Cilastatin (Systemic)", AHFS DRUG INFORMATION, Bethesda, Maryland American Society of Health-System Pharmacists (2011), "Meropenem (Systemic)", AHFS DRUG INFORMATION, Bethesda, Maryland Asuphon O., Montakantikul P., et al (2016), "Optimizing intravenous fosfomycin dosing in combination with carbapenems for treatment of Pseudomonas aeruginosa infections in critically ill patients based on pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) simulation", Int J Infect Dis, 50, pp 23-9 i 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Blot S I., Pea F., et al (2014), "The effect of pathophysiology on pharmacokinetics in the critically ill patient concepts appraised by the example of antimicrobial agents", Adv Drug Deliv Rev, 77, pp 3-11 Bonate P L (2001), "A brief introduction to Monte Carlo simulation", Clin Pharmacokinet, 40(1), pp 15-22 Boucher B A., Wood G C., et al (2006), "Pharmacokinetic changes in critical illness", Crit Care Clin, 22(2), pp 255-71, vi Bradley J S., Garau J., et al (1999), "Carbapenems in clinical practice: a guide to their use in serious infection", Int J Antimicrob Agents, 11(2), pp 93-100 Braune S., Konig C., et al (2018), "Pharmacokinetics of meropenem in septic patients on sustained low-efficiency dialysis: a population pharmacokinetic study", Crit Care, 22(1), pp 25 Cojutti P., Sartor A., et al (2017), "Population Pharmacokinetics of High-Dose Continuous-Infusion Meropenem and Considerations for Use in the Treatment of Infections Due to KPC-Producing Klebsiella pneumoniae", Antimicrob Agents Chemother, 61(10), pp.1-12 Couffignal C., Pajot O., et al (2014), "Population pharmacokinetics of imipenem in critically ill patients with suspected ventilator-associated pneumonia and evaluation of dosage regimens", Br J Clin Pharmacol, 78(5), pp 1022-34 Crandon J L., Ariano R E., et al (2011), "Optimization of meropenem dosage in the critically ill population based on renal function", Intensive Care Med, 37(4), pp 632-8 Crandon J L., Kuti J L., et al (2009), "Comparison of 2002-2006 OPTAMA programs for US hospitals: focus on gram-negative resistance", Ann Pharmacother, 43(2), pp 220-7 de Velde F., Mouton J W., et al (2018), "Clinical applications of population pharmacokinetic models of antibiotics: Challenges and perspectives", Pharmacol Res, 134, pp 280-288 Drusano G L., Standiford H C., et al (1984), "Multiple-dose pharmacokinetics of imipenem-cilastatin", Antimicrob Agents Chemother, 26(5), pp 715-21 Guilhaumou R., Benaboud S., et al (2019), "Optimization of the treatment with beta-lactam antibiotics in critically ill patients-guidelines from the French Society of Pharmacology and Therapeutics (Sociộtộ Franỗaise de Pharmacologie et Thộrapeutique-SFPT) and the French Society of Anaesthesia and Intensive Care Medicine (Sociộtộ Franỗaise d'Anesthộsie et Rộanimation-SFAR)", Crit Care, 23(1), pp 104 Hanberg P., Obrink-Hansen K., et al (2018), "Population Pharmacokinetics of Meropenem in Plasma and Subcutis from Patients on Extracorporeal Mbrane Oxygenation Treatment", Antimicrob Agents Chemother, 62(5) Hang Y., Chen Y., et al (2018), "Evaluating biapenem dosage regimens in intensive care unit patients with Pseudomonas aeruginosa infections: a pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis using Monte Carlo simulation", Int J Antimicrob Agents, 51(3), pp 484-487 ii 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 Hsu L Y., Apisarnthanarak A., et al (2017), "Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii and Enterobacteriaceae in South and Southeast Asia", Clin Microbiol Rev, 30(1), pp 1-22 Ikawa K., Morikawa N., et al (2008), "Pharmacokinetics and pharmacodynamic assessment of imipenem in the intraperitoneal fluid of abdominal surgery patients", Chemotherapy, 54(2), pp 131-9 Jaehde U., Sorgel F (1995), "Clinical pharmacokinetics in patients with burns", Clin Pharmacokinet, 29(1), pp 15-28 Jaruratanasirikul S., Thengyai S., et al (2015), "Population pharmacokinetics and Monte Carlo dosing simulations of meropenem during the early phase of severe sepsis and septic shock in critically ill patients in intensive care units", Antimicrob Agents Chemother, 59(6), pp 2995-3001 Jaruratanasirikul S., Wongpoowarak W., et al (2015), "Population pharmacokinetics and dosing simulations of imipenem in serious bacteraemia in immunocompromised patients with febrile neutropenia", J Pharmacol Sci, 127(2), pp 164-9 Jaruratanasirikul Sutep, Wongpoowarak Wibul, et al (2017), "Population pharmacokinetics and Monte Carlo dosing simulations of imipenem in patients with ventilator-associated pneumonia", Lungs and Breathing, 1(1) Jin Y., Mao H., et al (2020), "Optimal Empiric Treatment for Klebsiella pneumoniae Infections in Short-Stay ICU Patients During Continuous Renal Replacement Therapy: Results from a Population Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Analysis", Infect Drug Resist, 13, pp 41554166 Joseph J., Rodvold K A (2008), "The role of carbapenems in the treatment of severe nosocomial respiratory tract infections", Expert Opin Pharmacother, 9(4), pp 561-75 Kattan J N., Villegas M V., et al (2008), "New developments in carbapenems", Clin Microbiol Infect, 14(12), pp 1102-11 Kim Y K., Lee D H., et al (2018), "Population Pharmacokinetic Analysis of Meropenem After Intravenous Infusion in Korean Patients With Acute Infections", Clin Ther, 40(8), pp 1384-1395 Lee C R., Cho I H., et al (2013), "Strategies to minimize antibiotic resistance", Int J Environ Res Public Health, 10(9), pp 4274-305 Lee L S., Kinzig-Schippers M., et al (2010), "Comparison of 30-min and 3-h infusion regimens for imipenem/cilastatin and for meropenem evaluated by Monte Carlo simulation", Diagn Microbiol Infect Dis, 68(3), pp 251-8 Li C., Du X., et al (2007), "Clinical pharmacodynamics of meropenem in patients with lower respiratory tract infections", Antimicrob Agents Chemother, 51(5), pp 1725-30 Ludwig E., Konkoly-Thege M., et al (2006), "Optimising antibiotic dosing regimens based on pharmacodynamic target attainment against Pseudomonas aeruginosa collected in Hungarian hospitals", Int J Antimicrob Agents, 28(5), pp 433-8 iii 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 Mathew S K., Mathew B S., et al (2016), "A Nonparametric Pharmacokinetic Approach to Determine the Optimal Dosing Regimen for 30-Minute and 3-Hour Meropenem Infusions in Critically Ill Patients", Ther Drug Monit, 38(5), pp 5939 Mattioli F., Fucile C., et al (2016), "Population pharmacokinetics and probability of target attainment of meropenem in critically ill patients", Eur J Clin Pharmacol, 72(7), pp 839-48 Micaelo M., Brossier F., et al (2018), "Interpreting carbapenem susceptibility testing results for Pseudomonas aeruginosa", Med Mal Infect, 48(5), pp 365-371 Moellering R C., Jr., Eliopoulos G M., et al (1989), "The carbapenems: new broad spectrum beta-lactam antibiotics", J Antimicrob Chemother, 24 Suppl A, pp 1-7 Moon Y S., Chung K C., et al (1997), "Pharmacokinetics of meropenem in animals, healthy volunteers, and patients", Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 24 Suppl 2, pp S249-55 Mould D R., Upton R N (2012), "Basic concepts in population modeling, simulation, and model-based drug development", CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 1, pp e6 Mouton J W., van den Anker J N (1995), "Meropenem clinical pharmacokinetics", Clin Pharmacokinet, 28(4), pp 275-86 Mouton J W., Dudley M N., et al (2005), "Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs: an update", J Antimicrob Chemother, 55(5), pp 601-7 N Thuy, D Thanh, et al (2018), "Population pharmacokinetics of meropenem in Vietnamese adult patients", Pharmaceutical Sciences Asia, 45(4), pp 221-230 Nguyen Thu-Minh, Ngo Thu-Hue, et al (2021), "Population Pharmacokinetics and Dose Optimization of Ceftazidime and Imipenem in Patients with Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease", 13(4), pp 456 Nicolau D P (2008), "Carbapenems: a potent class of antibiotics", Expert Opin Pharmacother, 9(1), pp 23-37 Pea F., Viale P., et al (2005), "Antimicrobial therapy in critically ill patients: a review of pathophysiological conditions responsible for altered disposition and pharmacokinetic variability", Clin Pharmacokinet, 44(10), pp 1009-34 Petrosillo N., Giannella M., et al (2013), "Treatment of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae: the state of the art", Expert Rev Anti Infect Ther, 11(2), pp 159-77 Roberts J A., Kirkpatrick C M., et al (2011), "Monte Carlo simulations: maximizing antibiotic pharmacokinetic data to optimize clinical practice for critically ill patients", J Antimicrob Chemother, 66(2), pp 227-31 Roberts J A., Ulldemolins M., et al (2010), "Therapeutic drug monitoring of betalactams in critically ill patients: proof of concept", Int J Antimicrob Agents, 36(4), pp 332-9 Sakka S G., Glauner A K., et al (2007), "Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of continuous versus short-term infusion of imipenem- iv 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 cilastatin in critically ill patients in a randomized, controlled trial", Antimicrob Agents Chemother, 51(9), pp 3304-10 Sjovall F., Alobaid A S., et al (2018), "Maximally effective dosing regimens of meropenem in patients with septic shock", J Antimicrob Chemother, 73(1), pp 191-198 Suchankova H., Lips M., et al (2017), "Is continuous infusion of imipenem always the best choice?", Int J Antimicrob Agents, 49(3), pp 348-354 Tam V H., Schilling A N., et al (2005), "Optimization of meropenem minimum concentration/MIC ratio to suppress in vitro resistance of Pseudomonas aeruginosa", Antimicrob Agents Chemother, 49(12), pp 4920-7 Tsai D., Lipman J., et al (2015), "Pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations for the optimization of antimicrobial delivery in the critically ill", Curr Opin Crit Care, 21(5), pp 412-20 U.S Food and Drug Administration (1999), "Guidance for Industry Population pharmacokinetics" Ulldemolins M., Soy D., et al (2015), "Meropenem population pharmacokinetics in critically ill patients with septic shock and continuous renal replacement therapy: influence of residual diuresis on dose requirements", Antimicrob Agents Chemother, 59(9), pp 5520-8 Usman M., Frey O R., et al (2017), "Population pharmacokinetics of meropenem in elderly patients: dosing simulations based on renal function", Eur J Clin Pharmacol, 73(3), pp 333-342 Vinks Alexander, Mouton Johan, et al (2014), Fundamentals of Antimicrobial Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Williams P., Cotta M O., et al (2019), "Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of beta-Lactams and Therapeutic Drug Monitoring: From Theory to Practical Issues in the Intensive Care Unit", Semin Respir Crit Care Med, 40(4), pp 476-487 Win E E., Htun K W., et al (2022), "The Evaluation of Meropenem Dosing Regimens Against ESBL-Producing Escherichia coli in ICU Patients Using Monte Carlo Simulation", Infect Drug Resist, 15, pp 439-453 Wong G., Brinkman A., et al (2014), "An international, multicentre survey of beta-lactam antibiotic therapeutic drug monitoring practice in intensive care units", J Antimicrob Chemother, 69(5), pp 1416-23 Yoshizawa K., Ikawa K., et al (2012), "Optimisation of imipenem regimens in patients with impaired renal function by pharmacokinetic-pharmacodynamic target attainment analysis of plasma and urinary concentration data", Int J Antimicrob Agents, 40(5), pp 427-33 Zelenitsky S A., Ariano R E., et al (2011), "Pharmacodynamics of empirical antibiotic monotherapies for an intensive care unit (ICU) population based on Canadian surveillance data", J Antimicrob Chemother, 66(2), pp 343-9 Zhanel G G., Wiebe R., et al (2007), "Comparative review of the carbapenems", Drugs, 67(7), pp 1027-52 Clinical and Laboratory Standards Institue (2018), "M100: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing", CLSI supplement M100 v 74 75 76 77 78 79 80 81 Cục Quản lý Dược - Bộ Y tế (2022), "MERONEM 1g", Retrieved 22/02/2022, from https://drugbank.vn/thuoc/Meronem&VN-17831-14 Cục Quản lý Dược - Bộ Y tế (2022), "Tienam 500mg/500mg", Retrieved 17/03/2022, from https://drugbank.vn/thuoc/Tienam-%28co-so-san-xuat-va-donggoi-cap-1:-Merck-Sharp -Dohme-Corp%3B-dia-chi:-2778-South-East-SideHighway Elkton Virginia-22827 USA%29&GC3-1-18 Electronic medicines compendium (eMC) (2022), "Meronem IV 500mg", Retrieved 22/02/2022, from https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/11215#gref Electronic medicines compendium (eMC) (2022), "Primaxin IV Injection", Retrieved 17/03/2022, from https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/7456/SPC/#gref European Medicines Agency Committee for medicinal products for human use (CHMP) (2007), "Guideline on reporting the results of population pharmacokinetic analyses", Retrieved 10/10/2020, from http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/200 9/09/WC500003067.pdf Functions of the mlxR package, "Simulx User Guide", Retrieved 20/01/2021, from http://simulx.webpopix.org/userguide/ The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (2021), "Clinical breakpoints for bacteria", Retrieved 28/04/2021, from https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tabl es/v_11.0_Breakpoint_Tables.pdf World Health Organization (2017), "WHO publishes list of bacteria for which new antibiotics are urgently needed", Retrieved 04/06/2020, from https://www.who.int/news/item/27-02-2017-who-publishes-list-of-bacteria-forwhich-new-antibiotics-are-urgently-needed vi PHỤ LỤC 1: CÁC CHẾ ĐỘ LIỀU KÉO DÀI CỦA MEROPENEM/IMIPENEM ĐANG THỰC HIỆN TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ Meropenem Imipenem 0,5g q12h 0,5g q12h 1g q12h 1g q12h 2g q12h 0,5g q8h 0,5g q8h 1g q8h 1g q8h 0,5g q6h 2g q8h 1g q6h vii ... vi sinh bệnh viện, để hướng tới tối ưu hóa chế độ carbapenem áp dụng bệnh nhân điều trị Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, triển khai nghiên cứu “Mơ PK/PD nhằm rà sốt tối ưu hóa chế độ liều meropenem/imipnem... Bệnh viện Đa Khoa tỉnh Phú Thọ? ?? Mục tiêu nghiên cứu bao gồm: Mơ PK/PD nhằm rà sốt tối ưu hóa chế độ liều meropenem số chủng vi khuẩn đích điều trị bệnh viêm phổi/nhiễm khuẩn huyết Bệnh viện Đa. .. huyết Bệnh viện Đa Khoa Phú Thọ Mô PK/PD nhằm rà sốt tối ưu hóa chế độ liều imipenem số chủng vi khuẩn đích điều trị bệnh viêm phổi/nhiễm khuẩn huyết Bệnh viện Đa Khoa Phú Thọ Kết nghiên cứu