Bài 4 - Hóa Dược 1 - Kháng Sinh Macrolid

Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này

MACROLID VÀ KHÁNG SINH TƯƠNG ĐỒNG

• Lincosamid

2

THIÊN NHIÊN

Erythromycin Oleandomycin

Troleandomycin

Josamycin Spiramycin

TỔNG HỢP

Azithromycin

Clarithromycin Roxythromycin

PHÂN LOẠI

Lincomycin Clindamycin

PHÂN LOẠI

PHỔ KHÁNG KHUẨN

Hẹp, chủ yếu trên gram (+) , ít có ý nghĩa trên gram (-)

• Vi khuẩn gram (+) :

– Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus

– Corynebacterium, Baccillus, Listeria

• Vi khuẩn gram (-) :

– Nesseiria ( menigococcus , gonococcus)

– Haemophyllus đặc biệt nhạy cảm với lincosamid & synergistin

Nhưng độc → thay bằng Cephalosporin thế hệ 3

• Vi khuẩn yếm khí:

– Clostridium perfringens, Bacteriodes fragilis

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

TÁC DỤNG

• Kìm khuẩn ở nồng độ thấp

• Diệt khuẩn ở nồng độ cao

• Khả năng kết hợp với ribosom của gram dương và gram âm ở mức tương đương

• Macrolid không kết hợp với các ribosom của động vật có vú

• Tác động mạnh hơn trên gram dương do tính thấm qua màng tế bào gram dương tốt hơn

7

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

Heterosid thân dầu từ Streptomyces, gồm

- aglycol : vòng lacton lớn (14-16 nguyêntử) , được hydroxy hóa

- ose: đường trung tính, thường ở vị trí 4

đường aminose, thường ở vị trí 6 → tính base như alkaloid

Deoxyose

Aminose

CẤU TRÚC

LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG

* Nhưng nếu thêm nhiều nhóm –NH2,

• Tính chất:

- Dạng base ít tan trong nước, tan nhiều trong DMHC

- Dạng muối tan nhiều trong nước

• Kiểm nghiệm

+ Định tính:

- Tạo màu với acid HCl, H2SO4 đđ

- Phân biệt nhanh giữa các macrolid: HCl / aceton

- IR, TLC, HPLC

+ Thử tinh khiết: năng suất quay cực, tạp liên quan, kim loại nặng

+ Định lượng: UV, HPLC, VSV

TÍNH CHẤT

• Hấp thu: khá tốt qua hệ tiêu hĩa (ruột non)

• Trong mơi trường acid: nhanh chĩng mất tác dụng

• Thức ăn ảnh hưởng sự hấp thu thuốc (ngoại trừ macrolid mới)

• Tỉ lệ kết hợp với huyết tương 70 %.

H3C CH

3

CH3O

Sự phân hủy của erythromycin A trong môi trường acid

Erythromycin A Hemicetal Didehydro erythromycinA

ĐIỀU TRỊ

• Tương tác: ức chế hoạt động men gan

→ tăng nồng độ thuốc khác khi dung chung → tăng độc tính.

– Theophylin: tăng nhịp tim, tăng kích thích TKTW, gây co giật.

ĐIỀU TRỊ

• Tác dụng phụ:

– Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng,

– Đôi khi erythromycin gây viêm gan ứ mật

• Chống chỉ định:

– Dị ứng: sốt, tăng eosinophil

– Người suy giảm chức năng gan

– 1 số dẫn chất (estolat) ko dùng cho PNCT&CCB

Sinh khả dụng kém, kém bền trong acid

• Dạng base rất kém tan, rất đắng, rất kém bền

→ dạng td : cream, lotion bôi ngoài da

• Muối: propionat laurylsulfat , ethyl succinat: bền, tan tốt

• Ester: lactobionat, stearat : bền, không tan, không đắng

• Chỉ định:

- Tai mũi họng + phổi, nhiễm trùng tại chỗ trên da

- Streptococcus, Staphylococcus đề kháng nhanh

 ko dùng bừa bãi

Cấu trúc: C7: -OH , C10: C=O  ko bền trong MT acid

ERYTHROMYCIN

Phổ kháng khuẩn tương tự Erythromycin

Dược động học:

- Thuốc hấp thu nhanh qua đường uống nhưng ko hoàn toàn, ko bị ảnh

Cấu trúc : C7: -CH2-CHO C10: -O-R2

• Tai mũi họng + phổi, nhiễm trùng da, sinh dục ( tuyến tiền liệt),

xương

• Đặc biệt:

• Trị nhiễm trùng sau nhổ răng,

• Nhiễm trùng khoang miệng (phối hợp Metronidazol) → trị VK yếm khí;

• Ngừa tái phát cấp tim dạng thấp ở BN dị ứng penicillin; trị

O điểm yếu

Các con đường biến đổi có thể được sử dụng để tạo các dẫn chất bán tổng hợp

DẪN CHẤT BÁN TỔNG HỢP ERYTHROMYCIN

DẪN CHẤT BÁN TỔNG HỢP

Từ nhược điểm Erythromycin => biến đổi vòng macrolacton

• Các điểm yếu: -OH ở C7, C=O ở C10, -OH ở C13

• Hướng tổng hợp:

→ Bền hơn trong môi trường acid

- Bền trong MT acid nhưng hoạt tính

kháng khuẩn giảm

- Phổ kháng khuẩn : tương tự erythromycin

1 số chủng đề kháng Erythromycin

- Dược động học:

T1/2 dài (10-12 giờ) → liều thấp hơn Erythromycin

Chuyển hóa ở gan, đào thải qua phân, ít qua thận

- Chỉ định: nhiễm khuẩn tai-mũi-họng, phế quản-phổi, da, sinh dục

- Tương tác thuốc:

ít tác động trên CYP450, ít tương tác thuốc hơn so với erythromycin

(vẫn có với theophyllin, warfarin)

ROXITHROMYCIN

▪ Methyl hóa nhóm 7-hydroxyl của erythromycin

▪ Nhóm OH (C7)  OCH3 không tạo bán cetal bền acid

▪ Ít kích ứng dạ dày, sinh khả dụng tốt hơn Erythromycin

Phổ kháng khuẩn

• Tương tự erythromycin, mạnh hơn trên tụ cầu và liên cầu

• Diệt khuẩn: H.influenzae , S pneumoniae, N.gonorrhoeae

• 1 số chủng đề kháng erythromycin (Toxoplasma gondii, etc) 22

H3C

O

CH3HO

OCH3OH H

CH3

H

N OH

• Chuyển vị Beckman của oxim erythromycin.

• Chỉ định tương tự clarithromycin, Ít tác dụng phụ hơn erythromycin

- Phổ kháng khuẩn

 Tương tự erythromycin, kém nhạy trên cầu khuẩn G+ ,

 Mở rộng phổ sang G- : Enterobacterie, H.influenzae (mạnh) và VK

khác

AZITHROMYCIN

• Dược động học

– Hấp thu tốt qua ống tiêu hóa, nhưng bị ảnh hưởng bởi thức ăn– Clarithromycin ko ảnh hưởng đến tạp khuẩn ruột, chuyển hóanhanh ở gan tạo dẫn chất 14-hydroxy hoạt tính mạnh hơn 2lần

– Thời gian bán thải: 5 giờ (Clarithromycin), 12-14 giờ (Azithromycin )

– Đào thải qua gan

• Chỉ định

– Loét dạ dày do H.pylori, nhiễm trùng cơ hội khó trị ở BN

HIV/AIDS (ví dụ: MAC: M.avium complex)

CLARITHROMYCIN, AZITHROMYCIN

2 nhóm sản phẩm: cấu trúc khác nhau , hoạt tính đồng vận

Pristinamycin

Virginamycin

STREPTOGRAMIN – SYNERGISTIN

• Dược động học:

• Hấp thu kém ở ruột (nhưng không tiêm được do kém tan), thảitrừ chủ yếu ở gan

• Không qua được dịch não tủy

• Đồng vận aminosid, Rifampicin trị Strep trong nhiễm trùng BV

• Không ảnh hưởng hệ tạp khuẩn ruột

• Hấp thu tốt  sinh khả dụng F tốt  uống liều thấp, thời gian ở ruột ngắn

→ ít td trên tạp khuẩn ruột

• Dạng chuyển hóa còn hoạt tính.

Thuốc tốt ( mắc) !!!

LINCOSAMID

Dạng dùng muối HCl: uống, tiêm

Dược động học : phân bố tốt ở mô (xương) # Macrolid, thải trừ chủ

yếu qua gan

+ Sulfoxid thì hoạt tính kém hơn

LINCOSAMID

• Phổ và Chỉ định : VK G+, yếm khí (ko tác dụng trên

– Phối hợp với aminosid để mở rộng phổ sang G-,

– Trị sốt rét đề kháng cloroquinin (phối hợp với quinin ở dạng cấp).

• Tác dụng phụ:

– Rối loạn tiêu hóa và dị ứng nhẹ

– Gây viêm kết tràng màng giả bởi C.difficile do gây loạn tạp khuẩn

ruột ( linco> clinda)

→ không dùng dự phòng trong phẫu thuật ruột và trực tràng

29

LINCOSAMID