Kháng sinh macrolid và đồng loại: Cấu trúc, phân loại, phổ tác dụng, liên quan cấu trúc tác dụng, tác dụng không mong muốn, đặc điểm lý hóa, các dược chất

Kháng sinh macrolid và đồng loại: Cấu trúc, phân loại, phổ tác dụng, liên quan cấu trúc tác dụng, tác dụng không mong muốn, đặc điểm lý hóa, các dược chất. Kháng sinh macrolid và đồng loại: Cấu trúc, phân loại, phổ tác dụng, liên quan cấu trúc tác dụng, tác dụng không mong muốn, đặc điểm lý hóa, các dược chất. Kháng sinh macrolid và đồng loại: Cấu trúc, phân loại, phổ tác dụng, liên quan cấu trúc tác dụng, tác dụng không mong muốn, đặc điểm lý hóa, các dược chất

Kháng sinh macrolid đồng loại - Kh¸ng sinh macrolid - Kháng sinh lincosamid - Streptogramin (synergistin) Đặc điểm: - Cấu trúc khác - Phổ tác dụng gần giống - Mỗi kháng sinh có đặc thù tác dụng riêng Ph tỏc dng Ba loại kháng sinh gần nh phổ tác dụng: VK nhạy cảm G(+) Staphylococcus aureus Streptococcus A " pneumoniae Corynebacterium diph (b/ hÇu) Bacillus anthracis (TK than) G(-) Neisseria meningitidis " gonorrhoeae Haemophillus sp VK yếm khí Clostridium (uốn ván) CMI (g/ml huyết tơng) Macro 0,25-4  0,25  0,6 0,2(eryth.) + Linco  0,4  0,1 0,06 + syner  0,5 0,1 0,2 + 2 2 32 6 5  0,2 0,3 0,2 0,3 Kháng tự nhiên: Đa sè c¸c TK G(-): Enterobacterium 0,2 Kháng sinh macrolid Cấu trúc  Phân loại  Tương quan cấu trúc – tác dụng  Đặc điểm lý – hóa  Phổ tác dụng – định  Chất đại diện  CÊu tróc : Heterosid “Genin-O-ose” - Genin: Vßng lacton lín 12-17 nguyªn tư : Me Me O O Me O Me HO O Et Me O Desosamin Me O HO Me Et O O Methymycin (12 ng tö) C¸c nhãm thÕ: -OH) - Alkyl - ceton (14 ng tö) - aldehyd (16 ng tö) Desosamin Me Me O Picromycin (14 ng tö) Me HO CH2 CHO O Mycaminose O Me O O Me OCO Et Mycarose O Mydecamycin (16 ng tử) Cấu trúc đờng/Macrolid Ose: Các đờng amin cạnh phổ biến H3C HO CH3 H3C MeO O HO CH3 L-Mycarose L-Cladinose OH O OH CH3 O HO (H3C)2N D-Mycanose OH OH (H3C)2N OH H3C HO O OH OCH3 L-Oleandrose CH3 O OH D-Desosamin OH (H3C)2N O D-Forosamin OH Sơ đồ phân loại macrolid Macrolid Genin (ng Tư) KS thiªn nhiªn KS BTH 12 14 Methymicin Picromycin Erythromycin Oleandomycin Lankamycin 15 16 Leucomycin Spiramycin Josamycin Midecamycin Tylosin Roxithromycin Rokitamycin Clarithromycin Myocamycin Dirithromycin Flurithromycin Azithromycin 17 Lankacidin Liên quan cấu trúc – tác dụng Khi thay đổi số nhóm tạo chất bán tổng hợp:        bền với pH dịch dày, hiệu lực kháng khuẩn cao hơn, thời hạn tác dụng dài nên liều 24 giảm nhiều so với erythromycin A: Thay nhóm ceton (10) dẫn chất oxim, roxithromycin Thay –OH (7) –OCH3, clarithromycin Mở rộng vòng lacton thành 15 nguyên tử (có N), azithromycin Chất BTH từ erythromycin A R1 CH3 O HO H3C H3C H3C H5C2 Roxithromycin, Clarithromycin Azithomycin R3 OH O 12 HO 10 R2 D desosamin Tªn chÊt R1 R2 R3 CH3 14 O O CH3 O L cladinose Erythromycin A =O -CH3 -OH - Roxithromycin -CH3 -OH R1 : =N-O-CH2-O-(CH2)2-O-CH3 (C9 = oxim) - Clarithromycin =O -CH3 -OCH3 Cht BTH t erythromycin A Tóm tắt đặc điểm dẫn chất BTH từ erythromycin A Chỉ định, TD KMM: Nh erythromycin Tªn KS Erythromycin Roxithromycin Clarithromycin Azithromycin LiỊu dïng (mg/lÇn) T1/2 (h) BỊn/acid 500 150 500 250 2-5 10-12 3-5 40-50 + + + Tính chất lý hóa -PPKN Vịng lacton: - Dễ bị thủy phân/ H+, OH- Nếu vịng lacton có nhiều dây nối đơi:  hấp thụ tốt ánh sáng tử ngoại  ĐT, ĐL Me HO CH2 CHO O Mycaminose O Me O Me OCO Et O Mycarose O Cả phân tử: dễ bị oxy hóa  cho phản ứng màu với thuốc thử xanthydrol, pdiethylaminobenzal dehyd; HCl, H2SO4  nhận biết sơ Tính base (do đường amin) + vịng lacton lớn:  dạng base khó tan nước, dạng muối với acid tan nước không bền, dễ kết tủa lại dạng base erythromycin Nguån gèc: Tõ Streptomyces erythreus C«ng thøc: CH3 Eryth O HO H3C H3C H3C H5C2 14 O OH HO O O 1, R2 10 12 R1 , N (CH3)2 R1 CH3 D desosamin CH3 OR2 CH3 ,, 2,, O OH CH3 CH3 O A -OH -CH3 B -H -CH3 C -OH -H Macrolid 14 ng tử O Dợc dụng: Hỗn hợp A, B, C (> 90% eryth A) HL: 830 UI/mg Erythromycin TÝnh chÊt: Bột màu trắng, vị đắng; không bền pH  4,0  Khã tan nưíc (d¹ng base);  Tạo muối với acid (do -N(CH3)2 đờng desosamin); Tạo ester víi acid (bÐo) ë -OH ®êng desosamin Eryth lactobionat (muèi) Eryth glucoheptonat (muèi) Tan/nưíc Eryth ethylsuccinat (ester) Eryth stearat (ester) Eryth propionat (ester) Không đắng Eryth estolat (muối/ester) Định tính: Tạo màu xanh tím với HCl đặc Sắc ký lớp mỏng: cho thành phần A, B, C Azithromycin C«ng thøc: CH3 H3C HO H3C H3C HO H5C2 , 10 N 12 H3C O O OH HO O O 1, 14 15 N(CH3)2 CH3 D desosamin CH3 O CH3 CH3 ,, 2,, O OH CH3 CH3 O L cladinose Nguån gèc: BTH tõ erythr A; më réng vßng  15 ng tư, N (vßng 15 ng tư cha thấy thiên nhiên) Azithromycin So sánh với erythromycin: + Phổ tác dụng: Giữ phổ t/d erythromycin; mở rộng sang VK G(-) + Bền acid dày + Thời hạn tác dụng: (t1/2 = 40-50h) > erythromycin + Liều dùng 24h: < erythromycin Chỉ định, tác dụng phụ: Tơng tự erythromycin Liều dùng: NL, uống 250mg/lần x lần/24h (ngày đầu); trì uống 250mg/24h Cha xác định liỊu dïng cho trỴ em So sánh erythromycin dẫn chất Tªn KS Erythromycin Ery stearat Ery ethylsuccinat Ery propionat Ery lactobionat Roxithromycin Clarithromycin Azithromycin LiÒu dïng (mg) lÇn 24h 1000 2000 500 1500 400 500 1000 500 2000 150 300 500 1000 250 250 T1/2 (h) 2-3 2-4 2-4 3-5 1,5 10-12 4-5 12-14 BÒn/ acid + + + Đ-ờng dùng uống uống uống uống tiêm uống uèng uèng ... 8  0,3 Kháng tự nhiên: Đa số TK G(-): Enterobacterium 0,2 Kháng sinh macrolid Cấu trúc  Phân loại  Tương quan cấu trúc – tác dụng  Đặc điểm lý – hóa  Phổ tác dụng – định  Chất đại diện... Azithromycin 17 Lankacidin Liên quan cấu trúc – tác dụng Khi thay đổi số nhóm tạo chất bán tổng hợp:        bền với pH dịch dày, hiệu lực kháng khuẩn cao hơn, thời hạn tác dụng dài nên liều 24... HCl, H2SO4  nhận biết sơ Tác dụng – định     PKK ~ penicillin G: Tác dụng VK G(+), vài VK G(-) VK yếm khí Hầu khơng TD VK G(-) khó vượt qua màng TB VK Cơ chế TD: gắn vào tiểu phần 50S ribosom