KHÁNG SINH TETRACYCLIN: Cấu trúc, phân loại, phổ tác dụng, liên quan cấu trúc tác dụng, tác dụng không mong muốn, đặc điểm lý hóa, các dược chất

KHÁNG SINH TETRACYCLIN: Cấu trúc, phân loại, phổ tác dụng, liên quan cấu trúc tác dụng, tác dụng không mong muốn, đặc điểm lý hóa, các dược chất. KHÁNG SINH TETRACYCLIN: Cấu trúc, phân loại, phổ tác dụng, liên quan cấu trúc tác dụng, tác dụng không mong muốn, đặc điểm lý hóa, các dược chấtKHÁNG SINH TETRACYCLIN: Cấu trúc, phân loại, phổ tác dụng, liên quan cấu trúc tác dụng, tác dụng không mong muốn, đặc điểm lý hóa, các dược chất

KHÁNG SINH TETRACYCLIN Cấu trúc  Phân loại  Phổ tác dụng  Liên quan cấu trúc – tác dụng  Tác dụng không mong muốn  Đặc điểm lý – hóa  Các dược chất  CẤU TRÚC: DC octahydronaphtacen R1 R3 R2 R4 D C B 10 11 12 OH O OH R6 H N (CH3)2 OH 4a A 12 a OH CO R5 O C«ng thøc chung Octahydronaphtacen C¸c tetracyclin kh¸c ë c¸c nhãm thÕ R (1 6) * Bảng tổng hợp công thức tetracyclin (xem tài liệu) Tên KS Clotetracyclin Oxytetracyclin Tetracyclin Demecyclin R1 -Cl -H -H -H R2 -CH3 -CH3 -CH3 -H R3 -OH -OH -OH -OH R4 -H -OH -H -H R5 -NH2 -NH2 -NH2 -NH2 R6 -H -H -H -H P 1948 1950 1953 1957 Phân loại tetracyclin Ngn gèc: TN: Tõ Streptomyces (= S.) BTH: Thay ®ỉi tõ tetracyclin TN * Mét sè tetracyclin thiªn nhiªn cho chÕ phÈm BTH: KS thiªn nhiªn Chđng Strepto cho KS Oxytetracyclin S rimosus Demecyclin Tetracyclin S aureofaciens S viridifaciens KS BTH Methacyclin Doxycyclin Minocyclin TiỊn tetracyclin: Mepicyclin Limecyclin Rolitatracyclin Ph©n loại tetracyclin Theo hiệu qủa tác dụng: Thế hệ I II NX: Thế hệ II u điểm hiệu lực, dợc động học hệ I Bảng: Các hệ tetracyclin KS (%) hấp T1/2 (h) thu * Tetracyclin thÕ hÖ I 80 6-9 Tetracyclin (TN) 60 Oxytetracyclin (TN) 30 5-6 Clotetracyclin (TN) * Tetracyclin thÕ hÖ II 58 7-10 Methacyclin (BTH) 95 16-22 Doxycyclin (BTH) 100 12-20 Minocyclin (BTH) KÐm 10-17 Demeclocyclin (TN) Kh¸ng H+ LiỊu 24h - 1-2g 1-2g Dïng ngoµi + + + + 1,2-1,4g 0,1-0,2g 0,2g 0,6g LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG Hoạt tính giảm Hoạt tính tăng R1 (7) = -NH2 R6 (9) = -Cl R1 R3 R2 R4 D + Men+  chelat C B 10 11 12 OH O OH R6 H N (CH3)2 OH 4a A 12 a OH N(CH3)2 (4) a CO R5 A/B cis O OH (12) pH >  phá hủy vòng C R1 (7) = -Cl, -NO2 R4 (5) = -OH Tác dụng không mong muốn Ái lực cao với calci xương  Sạm vùng da hở  Kích ứng tiêu hố, rối loạn tiêu hố  Tổn thương gan, thận…  Tác dụng - định  Phổ kháng khuẩn rộng:  G(+): Streptococcus, Staphylococcus, B anthracis, Y.pestis, C diphteriae, C tetani,  G(-): N gonorrhoeae, N meningitidis, H influenzae, E.coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella  Hạn chế sử dụng (do TDKMM), đặc trị:  Dịch hạch, bệnh than  Trứng cá, nhiễm khuẩn mắt, da  Phối hợp điều trị loét dày tá tràng H pylori Tính chất lý hố - PPKN R1 R3 R2 R4 D C B 10 11 12 OH O OH R6 H N (CH3)2 OH 4a A 12 a OH CO R5 O Hệ dây nối đôi luân phiên: -Bột màu vàng, phát huỳnh quang ánh sáng tử ngoại - Hấp thụ tốt UV -Tính khử: dễ bị oxy hóa; phản ứng tạo Cu2O tủa đỏ gạch với TT Fehling Tính chất lý hố - PPKN R1 R3 R2 R4 D 10 R6 OH C 11 O H B 12 OH N (CH3)2 OH 4a A 12 a OH CO R5 O Tính acid (do OH phenolic): -Tạo phức có màu với Fe3+  ĐT -Tạo phức thuận nghịch với ion kim loại hóa trị (Ca2+ , Zn2+)  nhận biết sơ phản ứng tạo phức với Zn2+ - giải thích TDKMM/ xương, Tính chất lý hố - PPKN R1 R3 R2 R4 D C B 10 11 12 OH O R6 OH H N (CH3)2 OH 4a A 12 a OH O CO R5 Tính base (do amin bậc 3): -Tan acid vơ lỗng -Dạng dược dụng muối HCl tan nước Tính chất lý hố - PPKN R1 R3 R2 R4 D 10 R6 OH C 11 O H B 12 OH N (CH3)2 OH 4a A 12 a OH CO R5 O Không bền dung dịch nước, MT acid có tượng chuyển cấu hình  hoạt tính "epi hãa" - "epi hãa": pH acid, To phòng, chuyển cấu hình: -CH3 -N(CH3)2 (4) từ l/k a liên kết , hoạt lực Urê, phosphat, citrat, acetat xúc tác cho chuyển này: H B N (CH3)2 OH A OH O N(CH3)2 H H+ B A CO NH2 OH OH CO NH2 O D¹ng epi Trë vỊ pH thÝch hợp, cấu trúc hoàn, hoạt tính KS trở lại Kết luận: tetracyclin không bền/ KK, AS; hoạt tính môi trờng kiềm acid CHT I DIỆN Tetracyclin hydroclorid  Doxycyclin hyclat  Minocyclin hydroclorid  Tetracyclin hydroclorid C«ng thøc: H CH3 HO N (CH3)2 OH H HCl Tính chất: Nh miêu tả chung OH O OH OH CONH2 O Tan/níc, d.d kh«ng bỊn; Kh«ng tan/ nhiều dm hữu [a]D20 = -250o (d.d./ HCl 0,1M) Định tính: + Huỳnh quang vàng/UV; Tạo màu với FeCl3; H2SO4 đậm đặc + Đun sôi/thuốc thử Fehling: Cu2O (đỏ nâu) + SKLM, so với chuẩn Định lợng: P.p vi sinh; HPLC Tetracyclin hydroclorid Chỉ định: Phổ kháng khuẩn rộng Tuy nhiên nhiều nhợc điểm: Màu vàng; hại xơng, răng; độc với thận Hiện dùng tetracyclin cần nh : Dịch hạch, than phối hợp với KS khác Chỉ dùng đờng uống; không tiêm đợc Liều dïng: NL, ng 250-500mg/lÇn/6-8h Nang 250mg TE > ti uống 5-10mg/kg/12h Chữa vết thơng, trứng cá, tra mắt: kem 1-3% CCĐ: TE < tuổi, phụ nữ mang thai Mẫn cảm thuốc Bảo quản: Tránh ánh sáng Doxycyclin hyclat C«ng thøc: H H3C H OH N (CH3)2 OH H H HCl 1/2 H2O 1/ C2H5OH OH O OH OH CONH2 O TÝnh chÊt: Nh t/c lý-hãa chung Tan/ níc, ethanol; kh«ng tan/ dung m«i hữu Định tính: Phân biệt với tetracyclin SKLM, HPLC Tác dụng: Thuốc hệ II, u điểm so với tetracyclin: Hiệu lực > lần giảm liều uống/24h; Bền acid Chỉ định: Trị nhiễm khuẩn da vi khuẩn cha xác định Liều dùng: NL, uống 50-100mg/12h Bảo quản: Tránh ánh sáng Minocyclin hydroclorid Tên khác: Minomycin, Minocin N(CH3)2 C«ng thøc: H N (CH3)2 OH H H HCl OH O OH OH CONH2 O §iỊu chÕ: BTH tõ demecyclin (tõ S aureofaciens) TÝnh chÊt: Nh t/c lý hóa chung; Tan đợc/ nớc ethanol; khó tan/ dung môi hữu Tan kiềm (do lỡng tính) Định tính, định lợng: Chung nh tetracyclin Phân biệt tetracyclin = SKLM p.p vật lý khác Minocyclin hydroclorid Tác dụng: Tác dụng kéo dài demecyclin nhng hấp thu hoàn toàn uống * Đặc điểm tác dơng so víi tetracyclin: + HiƯu lùc cao h¬n 2-4 lần + VK khó kháng minocyclin; không bị kháng chéo + Thời hạn tác dụng > lần, liều 24h thấp Chỉ định: Tơng tự tetracyclin Liều dùng: NL, uống 100-200mg/12h Chú ý: Tác dụng không mong muốn chung tetracyclin Bảo quản: Tránh ánh sáng  ... hydroclorid Tác dụng: Tác dụng kéo dài cđa demecyclin nhng hÊp thu hoµn toµn ng * Đặc điểm tác dụng so với tetracyclin: + Hiệu lực cao 2-4 lần + VK khó kháng minocyclin; không bị kháng chéo + Thời hạn tác. .. -NO2 R4 (5) = -OH Tác dụng không mong muốn Ái lực cao với calci xương  Sạm vùng da hở  Kích ứng tiêu hố, rối loạn tiêu hoá  Tổn thương gan, thận…  Tác dụng - định  Phổ kháng khuẩn rộng:... Minocyclin TiÒn tetracyclin: Mepicyclin Limecyclin Rolitatracyclin Phân loại tetracyclin Theo hiệu qủa tác dụng: Thế hệ I II NX: Thế hệ II u điểm hiệu lực, dợc động học hệ I Bảng: Các hệ tetracyclin