NGUYỄN THỊ TRANG xây DỰNG và THẨM ĐỊNH mô HÌNH IN SILICO mô PHỎNG QUÁ TRÌNH hòa TAN của một số dược CHẤT từ THUỐC cốm 2 THÀNH PHẦN KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ TRANG XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH MƠ HÌNH IN SILICO MƠ PHỎNG Q TRÌNH HỊA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT TỪ THUỐC CỐM THÀNH PHẦN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ TRANG MÃ SINH VIÊN: 1501507 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH MÔ HÌNH IN SILICO MƠ PHỎNG Q TRÌNH HỊA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT TỪ THUỐC CỐM THÀNH PHẦN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Trần Linh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào Chế HÀ NỘI – 2020 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, em xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Trần Linh người thầy tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ em trình học tập, nghiên cứu hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế ln nhiệt tình giúp đỡ, động viên tạo điều kiện để em hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo các Phòng ban liên quan nhà trường có nhiều giúp đỡ thiết thực sở vật chất, trang thiết bị hóa chất thí nghiệm quá trình em thực đề tài Cuối em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè, người ở bên, giúp đỡ động viên em suốt năm học tập thực khóa luận Hà Nội, tháng năm 2020 Sinh viên Nguyễn Thị Trang III MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT VI DANH MỤC CÁC BẢNG VIII DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ IX ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vai trò phép thử độ hịa tan mơ hình hóa q trình hòa tan 1.1.1 Vai trò phép thử độ hịa tan cơng nghiệp dược phẩm 1.1.2 Vai trị việc mơ hình hóa q trình hịa tan 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hịa tan q trình hịa tan in vitro dược chất 1.3 Mơ hình hóa q trình hịa tan in vitro dược chất dựa mơ hình động học 1.3.1 Một số mô hình động học mơ q trình hịa tan dược chất 1.3.2 Mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (Non – linear mixed effects model) 1.4 Mơ hình hóa q trình hịa tan in vitro dược chất dựa mạng neuron nhân tạo (Artificial Neural Network) 1.4.1 Neuron nhân tạo 1.4.2 Đặc trưng mạng neuron nhân tạo 1.4.3 Quá trình huấn luyện mạng neuron nhân tạo 10 1.4.4 Hiện tượng overfitting 12 1.5 Phương pháp đánh giá độ phù hợp mô hình 13 1.6 Một số nghiên cứu mơ hình hóa q trình hịa tan 13 1.7 Một số thông tin dược chất sử dụng nghiên cứu 15 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên liệu thiết bị thí nghiệm 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Thiết bị 17 IV 2.2 Phương pháp nghiên cứu 17 2.2.1 Chuẩn bị mẫu thử hòa tan 17 2.2.2 Xác định thơng số hóa lý dược chất thử hòa tan 18 2.2.3 Xác định thông số mẫu cốm thành phần 19 2.2.4 Thu thập liệu thử hòa tan thực tế 20 2.2.5 Xây dựng mô hình mơ q trình hịa tan in vitro dược chất 21 2.2.6 Lựa chọn thẩm định mô hình tối ưu 23 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Thẩm định độ tuyến tính phương pháp định lượng dược chất 24 3.2 Xác định thơng số lý hóa dược chất 25 3.2.1 Xác định độ tan dược chất 37°C 25 3.2.2 Xác định phân bố kích thước tiểu phân dược chất 26 3.2.3 Xác định diện tích bề mặt riêng 27 3.2.4 Xác định hệ số khuếch tán dược chất 28 3.2.5 Xác định nhiệt độ nóng chảy dược chất 29 3.3 Xác định thông số mẫu cốm thành phần 30 3.4 Kết thử hòa tan thực nghiệm mẫu cốm 30 3.4.1 Kết thử hòa tan mẫu cốm cefaclor monohydrat 31 3.4.2 Kết thử hòa tan mẫu cốm dexamethason base 34 3.5 Kết xây dựng mơ hình mơ q trình hịa tan in vitro dược chất 36 3.5.1 Kết xây dựng mơ hình dựa ANN 36 3.5.2 Kết xây dựng mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính 40 3.5.3 Lựa chọn mơ hình tối ưu mơ q trình hịa tan in vitro 46 3.5.4 Thẩm định mơ hình tối ưu xây dựng 47 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC V DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ANN Mạng neuron nhân tạo (Artificial Neural Network) Avi Avicel PH101 Cs Độ tan CV Hệ số biến thiên (Coefficient of Variation) D Hệ số khuếch tán DĐVN V (Diffusion Coefficient) Tham số kích thước tiểu phân giá trị phân vị 10% thể tích phân bố Tham số kích thước tiểu phân giá trị phân vị 50% thể tích phân bố Tham số kích thước tiểu phân giá trị phân vị 90% thể tích phân bố Dược điển Việt Nam V DSC Quét nhiệt lượng vi sai d10 d50 d90 (Differential Scanning Calorimetry) DV Độ hòa tan thực tế (biến phụ thuộc) Fobs GRNN (Dependent Value) Phần trăm hoà tan thực tế Mạng neuron hồi quy tổng quát (Generalized Regression Neural Netwok) H Hàm ẩm IPRED Độ hịa tan dự đốn theo thơng số đặc trưng cho mẫu (Individual prediction) IPA Isopropanol IVIVC Tương quan in vivo – in vitro (In vivo – In vitro Correlation) KLRBK Khối lượng riêng biểu kiến Lac Lactose LL Logarit xác suất (Log Likelihood) Log P Logarit hệ số phân bố VI (Log Partition-Coefficient) MDT Thời gian hòa tan trung bình (Mean Dissolution Time) MLP Mạng perceptron đa lớp (Multilayer Perceptron) mp Điểm nóng chảy (Melting Point) NĐPVP Nồng độ polyvinyl pyrolidon K30 NLMEM Mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (Non - Linear Mixed Effects Model) PVP Polyvinyl pyrolidon K30 PRED Độ hịa tan dự đốn theo thông số đặc trưng cho quần thể (Prediction) Q Hàm lượng dược chất có mẫu thử SD Độ lệch chuẩn (Standard Deviation) SLP Mạng perceptron đơn lớp (Single Layer Perceptron) Sw Diện tích bề mặt riêng TLPVP Tỷ lệ polyvinyl pyrolidon K30 WRES Phần dư có trọng số (Weighted Residual) IWRES Phần dư có trọng số mẫu thử (Individual Weighted Residual) VII DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số mơ hình động học giải phóng dược chất từ dạng bào chế Bảng 1.2 Một số nghiên cứu sử dụng ANN mô q trình hịa tan in vitro .14 Bảng 1.3 Đặc điểm dược chất sử dụng nghiên cứu .15 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 16 Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng nghiên cứu 17 Bảng 2.3 Điều kiện thử hòa tan mẫu cốm 20 Bảng 3.1 Đường chuẩn định lượng cefaclor monohydrat bước sóng λ = 265 nm (n = 3) 24 Bảng 3.2 Đường chuẩn định lượng dexamethason base bước sóng λ = 242 nm (n = 3) .24 Bảng 3.3 Độ tan dược chất môi trường 37°C (n = 3, TB ± SD) 25 Bảng 3.4 Tham số kích thước tiểu phân phân đoạn dược chất (n=3, TB) .26 Bảng 3.5 Diện tích bề mặt riêng phân đoạn dược chất (n = 3, TB±SD) 28 Bảng 3.6 Hệ số khuếch tán dược chất .29 Bảng 3.7 Nhiệt độ nóng chảy dược chất 29 Bảng 3.8 Ảnh hưởng yếu tố dự đoán đến mơ hình cấu trúc 41 Bảng 3.9 Ảnh hưởng yếu tố dự đoán đến mơ hình sở 42 Bảng 3.10 Ảnh hưởng yếu tố dự đoán đến mơ hình NLMEM chứa yếu tố dự đốn .43 Bảng 3.11 Các tham số mơ hình NLMEM tối ưu 44 Bảng 3.12 So sánh mơ hình NLMEM tối ưu mơ hình ANN lớp tối ưu .47 VIII DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc neuron nhân tạo Hình 1.2 Cấu trúc điển hình ANN 10 Hình 3.1 Phân bố kích thước tiểu phân phân đoạn cefaclor monohydrat .26 Hình 3.2 Phân bố kích thước tiểu phân phân đoạn dexamethason base 27 Hình 3.3 Kết thử hòa tan mẫu cốm cefaclor monohydrat [S] lactose .31 Hình 3.4 Kết thử hịa tan mẫu cốm cefaclor monohydrat [M] lactose .31 Hình 3.5 Kết thử hòa tan mẫu cốm cefaclor monohydrat [L] lactose 32 Hình 3.6 Kết thử hòa tan mẫu cốm cefaclor monohydrat [S] Avicel PH101 32 Hình 3.7 Kết thử hịa tan mẫu cốm cefaclor monohydrat [M] Avicel PH101 33 Hình 3.8 Kết thử hòa tan mẫu cốm cefaclor monohydrat [L] Avicel PH101 33 Hình 3.9 Kết thử hịa tan mẫu cốm dexamethason base [S] lactose 34 Hình 3.10 Kết thử hịa tan mẫu cốm dexamethason base [S] Avicel PH101 35 Hình 3.11 Kết thử hòa tan mẫu cốm dexamethason base [L] lactose .35 Hình 3.12 Kết thử hịa tan mẫu cốm dexamethason base [L] Avicel PH101 35 Hình 3.13 Biểu đồ khảo sát cấu trúc neuron lớp ẩn .37 Hình 3.14 Cấu trúc ANN tối ưu (2H/1L/1G) .38 Hình 3.15 Biểu đồ biểu diễn tính khớp độ hòa tan thực tế (Fobs) độ hòa tan dự đoán (Fobs Predicted) tập huấn luyện tập thẩm định 39 Hình 3.16 Đồ thị dự đốn độ hịa tan mơ hình ANN lớp tối ưu theo biến đầu vào 40 Hình 3.17 Biểu đồ biểu diễn độ hòa tan thực tế (DV) theo độ hịa tan dự đốn ước tính theo tham số mẫu (IPRED) theo tham số quần thể (PRED) 45 Hình 3.18 Biểu đồ biểu diễn mối quan hệ phần dư có trọng số độ hịa tan dự đốn ước tính theo tham số mẫu (IWRES – IPRED) theo tham số quần thể (WRES – PRED) 46 IX ĐẶT VẤN ĐỀ In silico hay mô phần mềm máy tính có khả trở thành phần thiếu việc nghiên cứu phát triển dược phẩm tương lai [45] Ứng dụng mơ hình in silico để mơ q trình hịa tan nhận nhiều quan tâm từ nhà nghiên cứu giới xuất phát từ tầm quan trọng độ hòa tan cơng nghiệp dược phẩm việc FDA khuyến khích áp dụng theo mơ hình chất lượng theo thiết kế (Quality by Design) Mơ hình in silico dự đốn độ hịa tan hứa hẹn cơng cụ hữu hiệu việc rút ngắn thời gian, giảm chi phí nâng cao chất lượng nghiên cứu phát triển sản phẩm thuốc [12] Trên giới, số phần mềm in silico dự đốn độ hịa tan in vitro DDDPlus, Simcyp In Vitro (data) Analysis (SIVA) Toolkit áp dụng rộng rãi [50] Tại Việt Nam, nhà nghiên cứu dược phẩm bước tiếp cận với phương pháp in silico việc mơ q trình hòa tan in vitro số dược chất Một số nghiên cứu thực nhằm mục đích xây dựng mơ hình mơ q trình hịa tan số bột thuốc hỗn hợp cốm chứa hai thành phần [1], [2], [3], [4], [5], [6] Trong đó, nghiên cứu gần xây dựng mơ hình đáng tin cậy dựa mạng neuron nhân tạo mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính để dự đốn độ hịa tan in vitro số dược chất tan từ mẫu bột dược chất đơn hỗn hợp bột dược chất – tá dược, điều hứa hẹn nhiều nghiên cứu sâu Do đó, đề tài “Xây dựng thẩm định mơ hình in silico mơ q trình hịa tan số dược chất từ thuốc cốm thành phần” thực với mục tiêu sau: Xây dựng mơ hình dự đốn độ hịa tan in vitro số dược chất từ thuốc cốm thành phần dựa mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM) mạng neuron nhân tạo (ANN) Thẩm định mơ hình dự đốn độ hịa tan in vitro tối ưu xây dựng diag(nb, nMDT)= c(0.015903117, 0.21502221) ) } 1.3 Mơ hình Hill chứa hiệp biến (KLRBK ,logP Cov3) dissolution(){ F = 100*(t^b)/((MDT^b) + (t^b)) deriv(foo = 0) # Change the model into a time-based model covariate(KLRBK, logP, Cov3) stparm(b = tvb *(KLRBK^dbdKLRBK* logP^dbdlogP* Cov3^dbdCov3 *exp(nb))) stparm(MDT = tvMDT *( KLRBK^dMDTdKLRBK* logP^dMDTdlogP* Cov3^dMDTdCov3*exp(nMDT))) error(FEps = 0.0360789) observe(FObs(t) = F *(1 + FEps)) fixef( tvb = c(0, 1.21327,) tvMDT = c(0, 6024.67,) dbdKLRBK(enable=c(0)) = c(, 0.115, ) dMDTdKLRBK(enable=c(0)) = c(, -0.89, ) dbdlogP(enable=c(0)) = c(, 0.131803, ) dMDTdlogP(enable=c(0)) = c(, -1.22682, ) dbdCov3(enable=c(0)) = c(, 0.0185959, ) dMDTdCov3(enable=c(0)) = c(, -1.34178, ) ) ranef( diag(nb, nMDT)= c(0.015903117, 0.21502221) ) } Đối với phương trình Wagner 2.1 Mơ hình Wagner chứa hiệp biến Cov1 dissolution(){ F = 100*(1-exp(-K*t)) deriv(foo = 0) # Change the model into a time-based model covariate(Cov1) stparm(K = tvK *(Cov1^dKdCov1*exp(nK))) error(FEps = 0.085918) observe(FObs(t) = F *(1 + FEps)) fixef( tvK = c(, 0.0581968, )) dKdCov1(enable=c(0)) = c(, 0.901349, )) ranef( diag(nK) = c(0.33367263)) } 2.2 Mơ hình Wagner chứa hiệp biến (H Cov2) dissolution(){ F = 100*(1-exp(-K*t)) deriv(foo = 0) # Change the model into a time-based model covariate(H, Cov2) stparm(K = tvK *( H^dKdH*Cov2^dKdCov2*exp(nK))) error(FEps = 0.0859201) observe(FObs(t) = F *(1 + FEps)) fixef(tvK = c(, 0.0641492, )) fixef( dKdH(enable=c(0)) = c(, 0.890164, ) dKdCov2(enable=c(0)) = c(, -0.2, )) ranef( diag(nK) = c(0.33317687)) } 2.3 Mơ hình Wagner chứa hiệp biến (H, TLPVP Cov3) dissolution(){ F = 100*(1-exp(-K*t)) deriv(foo = 0) # Change the model into a time-based model covariate(H, TLPVP, Cov3) stparm(K = tvK *( H^dKdH* TLPVP^dKdTLPVP*Cov3^dKdCov3*exp(nK))) error(FEps = 0.0861224) observe(FObs(t) = F *(1 + FEps)) fixef(tvK = c(, 9.90673E-06, )) fixef( dKdH(enable=c(0)) = c(, 1.22111, ) dKdTLPVP(enable=c(0)) = c(, 2.11465, ) dKdCov3(enable=c(0)) = c(, -0.395242, )) ranef( diag(nK) = c(0.10139615)) } Đối với phương trình Weibull 3.1 Mơ hình Weibull chứa hiệp biến Cov1 dissolution(){ F = 100*(1-exp(-(t/MDT)^b)) deriv(foo = 0) # Change the model into a time-based model covariate(Cov1) stparm(b = tvb *(Cov1 ^dbdCov1*exp(nb))) stparm(MDT = tvMDT *(Cov1^dMDTdCov1*exp(nMDT))) error(FEps = 0.0502318) observe(FObs(t) = F *(1 + FEps)) fixef( tvb = c(-1, 0.942459,) tvMDT = c(-1, 17.6006,) dbdCov1(enable=c(0)) = c(, -0.0055704, ) dMDTdCov1(enable=c(0)) = c(, -0.920986, ) ) ranef( diag(nb, nMDT)= c(0.022442841, 0.33544389) ) } 3.2 Mơ hình Weibull chứa hiệp biến H Cov2 dissolution(){ F = 100*(1-exp(-(t/MDT)^b)) deriv(foo = 0) # Change the model into a time-based model covariate(H, Cov2) stparm(b = tvb *( H^dbdH*Cov2^dbdCov2*exp(nb))) stparm(MDT = tvMDT *( H^dMDTdH*Cov2^dMDTdCov2*exp(nMDT))) error(FEps = 0.0502318) observe(FObs(t) = F *(1 + FEps)) fixef( tvb = c(-1, 0.942459,) tvMDT = c(-1, 17.6006,) dbdH(enable=c(0)) = c(, -0.0055704, ) dMDTdH(enable=c(0)) = c(, -0.920986, ) dbdCov2(enable=c(0)) = c(, -0.0055704, ) dMDTdCov2(enable=c(0)) = c(, -0.920986, ) ) ranef( diag(nb, nMDT)= c(0.022442841, 0.33544389) ) } 3.3 Mô hình Weibull chứa hiệp biến H, d90 Cov3 dissolution(){ F = 100*(1-exp(-(t/MDT)^b)) deriv(foo = 0) # Change the model into a time-based model covariate(H, d90 , Cov3) stparm(b = tvb *( H^dbdH* d90^dbdd90*Cov3^dbdCov3*exp(nb))) stparm(MDT = tvMDT *( H^dMDTdH* d90^dMDTdd90*Cov3^dMDTdCov3*exp(nMDT))) error(FEps = 0.0504211) observe(FObs(t) = F *(1 + FEps)) fixef( tvb = c(-1, 3.45774,) tvMDT = c(-1, 91938.7,) dbdH(enable=c(0)) = c(, -0.0640053, ) dMDTdH(enable=c(0)) = c(, -1.24656, ) dbdd90(enable=c(0)) = c(, -0.336724, ) dMDTdd90(enable=c(0)) = c(, -2.06218, ) dbdCov3(enable=c(0)) = c(, 0.0820311, ) dMDTdCov3(enable=c(0)) = c(, 0.353175, ) ) ranef( diag(nb, nMDT)= c(0.018311317, 0.11446363) ) } PHỤ LỤC II KÍCH THƯỚC CÁC PHÂN ĐOẠN DƯỢC CHẤT (n = 3) Cefaclor monohydrat [S] d (µm) 1,65 1,88 2,13 2,42 2,75 3,12 3,55 4,03 4,58 5,21 5,92 6,72 7,64 8,68 9,86 11,2 12,7 14,5 16,4 18,7 21,2 24,1 27,1 31,1 35,3 % 0 0 0,13 0,23 0,32 0,41 0,48 0,54 0,60 0,66 0,74 0,88 1,10 1,44 1,91 2,53 3,30 4,18 5,13 6,07 6,91 7,56 [M] d (µm) 40,1 45,6 51,8 58,9 66,9 76,0 86,4 98,1 111 127 144 163 186 211 240 272 310 352 400 454 516 586 666 756 859 % 7,95 8,03 7,77 7,19 6,39 5,35 4,26 3,18 2,21 1,39 0,76 0,34 0,10 0 0 0 0 0 0 d (µm) 1,65 1,88 2,13 2,42 2,75 3,12 3,55 4,03 4,58 5,21 5,92 6,72 7,64 8,68 9,86 11,2 12,7 14,5 16,4 18,7 21,2 24,1 27,1 31,1 35,3 % 0 0 0,08 0,15 0,22 0,28 0,34 0,38 0,41 0,45 0,50 0,59 0,75 1,00 1,36 1,86 2,48 3,23 4,05 4,92 5,76 6,51 d (µm) 40,1 45,6 51,8 58,9 66,9 76,0 86,4 98,1 111 127 144 163 186 211 240 272 310 352 400 454 516 586 666 756 859 [L] % 7,10 7,48 7,60 7,45 7,04 6,40 5,59 4,66 3,68 2,73 1,88 1,17 0,66 0,34 0,17 0,12 0,12 0,13 0,14 0,12 0,09 0 0 d (µm) 1,65 1,88 2,13 2,42 2,75 3,12 3,55 4,03 4,58 5,21 5,92 6,72 7,64 8,68 9,86 11,2 12,7 14,5 16,4 18,7 21,2 24,1 27,1 31,1 35,3 % 0 0 0,07 0,13 0,20 0,27 0,33 0,39 0,44 0,49 0,55 0,63 0,77 0,97 1,26 1,65 2,15 2,77 3,48 4,26 5,06 5,84 d (µm) 40,1 45,6 51,8 58,9 66,9 76,0 86,4 98,1 111 127 144 163 186 211 240 272 310 352 400 454 516 586 666 756 859 % 6,53 7,07 7,41 7,51 7,36 6,95 6,30 5,47 4,51 3,51 2,54 1,68 0,98 0,46 0 0 0 0 0 Dexamethason base [S] d (µm) 0,675 [L] d (µm) 14,5 6,48 d (µm) 0,675 d (µm) 14,5 5,74 0,767 16,4 6,23 0,767 16,4 5,58 0,872 18,7 5,83 0,872 18,7 5,37 0,991 21,2 5,30 0,991 21,2 5,14 1,13 24,1 4,66 1,13 24,1 4,90 1,28 27,4 3,96 1,28 27,4 4,62 1,45 0,12 31,1 3,22 1,45 0,12 31,1 4,28 1,65 0,26 35,3 2,48 1,65 0,23 35,3 3,81 1,88 0,42 40,1 1,75 1,88 0,36 40,1 3,18 2,13 0,64 45,6 1,08 2,13 0,52 45,6 2,42 2,42 0,94 51,8 0,52 2,42 0,76 51,8 1,59 2,75 1,34 58,9 0,15 2,75 1,10 58,9 0,76 3,12 1,84 66,9 3,12 1,55 66,9 3,55 2,39 76,0 3,55 2,05 76,0 4,03 2,93 86,4 4,03 2,58 86,4 4,58 3,45 98,1 4,58 3,11 98,1 5,21 3,97 111 5,21 3,64 111 5,92 4,48 127 5,92 4,15 127 6,72 4,98 6,72 4,64 7,64 5,46 7,64 5,07 8,68 5,88 8,68 5,43 9,86 6,23 9,86 5,68 11,2 6,46 11,2 5,81 12,7 6,55 12,7 5,83 % % % % PHỤ LỤC III PHỔ QUÉT NHIỆT LƯỢNG VI SAI DSC Phụ lục III.1 Phổ quét nhiệt lượng vi sai cefaclor monohydrat Phụ lục III.2 Phổ quét nhiệt lượng vi sai dexamethason base PHỤ LỤC IV THÔNG TIN VỀ CÁC MẪU CỐM Cefaclor monohydrat_Phân đoạn [S] Cefaclor monohydrat: lactose Cefaclor monohydrat: Avicel PH101 Tỷ lệ 1:1 1:2 1:3 1:1 1:2 1:3 Cefa (g) 2,5005 2,0010 1,2511 2,0070 2,0020 1,2502 Lactose/Avicel PH101 (g) 2,5004 4,0090 3,7520 2,0060 4,0000 3,7503 NĐPVP (%kl/tt) 5,02% 5,02% 5,03% 5,01% 6,01% 6,74% VddPVP sử dụng (ml) 2,4 3,0 2,8 2,0 3,5 3,5 TLPVP (%kl/kl) 2,35% 2,44% 2,74% 2,43% 3,39% 4,50% Sấy 42°C 48 °C 43 °C 43 °C 43 °C 4,5 42 °C Hàm ẩm sau sấy Phân loại qua rây 180: % Dưới rây 180 KLRBK (g/ml) 3,96% 4,00% 0,90% 3,79% 3,79% 6,09% 20,79% ~20% 16,74% 42,51% 38,56% 31,74% 0,47 0,48 0,46 0,46 0,39 0,35 Q (%) 47,74 32,23 23,49 47,74 31,14 23,09 Cefaclor monohydrat_Phân đoạn [M] Cefaclor monohydrat: lactose Cefaclor monohydrat: Avicel PH101 Tỷ lệ 1:1 1:2 1:3 1:1 1:2 1:3 Cefa (g) 2,5011 2,0019 1,2515 2,0008 1,5017 1,2507 Lactose/Avic el PH101 (g) 2,5017 4,0003 3,7530 2,0002 2,9995 3,7520 NĐPVP (%kl/tt) 4,84% 4,84% 5,01% 6,01% 6,01% 6,03% VddPVP sử dụng (ml) 2,6 3,0 2,7 2,4 2,8 3,4 TLPVP (%kl/kl) 2,45% 2,36% 2,63% 3,48% 3,60% 3,94% Sấy 4,5 46°C 4,5 46°C 46°C 48°C 48°C 4,5 48°C Hàm ẩm sau sấy (%) Phân loại qua rây 180: % Dưới rây 180 KLRBK (g/ml) 2,91% 2,94% 3,96% 5,88% 5,88% 4,76% 21,04% 16,24% 16,63% 22,79% 35,61% 28,69% 0,48 0,50 0,54 0,38 0,39 0,39 Q (%) 48,07 32,87 24,29 48,76 32,54 23,99 Cefaclor monohydrat_Phân đoạn [L] Cefaclor monohydrat: lactose Cefaclor monohydrat: Avicel PH101 Tỷ lệ 1:1 1:2 1:3 1:1 1:2 1:3 Cefa (g) 2,5017 1,5032 1,2552 2,0014 1,5038 1,2509 Lactose/Avic el PH101 (g) 2,5014 3,0006 3,7527 2,0005 3,0004 3,7516 NĐPVP (%kl/tt) 4,78% 4,69% 4,69% 6,03% 5,57% 5,57% VddPVP sử dụng (ml) 2,6 2,4 2,6 2,2 3,2 3,6 TLPVP (%kl/kl) 2,42% 2,44% 2,38% 3,21% 3,80% 3,85% Sấy 45°C 4,5 47°C 4,5 47°C 4,5 48°C 47°C 47°C Hàm ẩm sau sấy (%) Phân loại qua rây 180: % Dưới rây 180 KLRBK (g/ml) 2,80% 2,94% 2,91% 4,85% 5,88% 4,90% 50,10% 13,33% 16,13% 33,87% 14,90% 41,07% 0,54 0,55 0,54 0,60 0,32 0,37 Q (%) 48,99 32,38 23,58 48,07 32,52 23,64 Dexamethason base Phân đoạn [S] Phân đoạn [L] Dexa:lactose Dexa:Avicel PH101 Dexa:lactose Dexa:Avicel PH101 Tỷ lệ 1:25 1:25 1:25 1:25 Dexa (g) 0,1807 0,1520 0,1504 0,1512 Lactose/Avicel PH101 (g) 4,5024 3,7510 3,7518 3,7511 NĐPVP (%kl/tt) 7,00% 6,50% 6,00% 6,50% VddPVP sử dụng (ml) 2,5 2,0 1,8 2,0 TLPVP (% kl/kl) 3,62% 3,22% 2,71% 3,22% Sấy 4,5 47°C 47°C 4,5 47°C 47°C Hàm ẩm sau sấy (%) 0,61% 6,36% 0,52% 5,14% KLRBK (g/ml) 0,48 0,42 0,47 0,40 Q (%) 3,40 3,52 3,92 3,41 PHỤ LỤC V ĐỘ HÒA TAN CỦA DƯỢC CHẤT TỪ CÁC MẪU CỐM THÀNH PHẦN (n = 3, TB) Thời gian (phút) 1:1 0,00 75,14 84,51 89,09 92,97 96,27 95,92 Cefaclor monohydrat [S]_Lactose pH 2,2 pH 3,2 pH 3,6 1:2 1:3 1:1 1:2 1:3 1:1 1:2 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 74,98 95,46 59,31 64,83 89,56 65,50 64,66 85,58 97,44 72,88 78,95 93,20 78,68 78,21 92,23 97,89 81,28 86,94 95,88 90,16 86,68 94,81 97,71 89,71 93,05 97,48 95,08 94,27 95,73 97,71 94,11 94,87 98,08 95,75 96,28 96,19 97,75 95,83 95,00 97,95 97,43 96,80 1:3 0,00 89,41 95,20 97,56 98,14 98,45 98,71 Cefaclor monohydrat [M]_Lactose pH 3,2 pH 3,6 1:3 1:1 1:2 1:3 1:1 1:2 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 67,76 50,59 74,44 54,23 42,57 69,27 78,90 76,97 88,79 66,90 64,94 83,79 85,48 89,98 96,46 77,39 83,87 91,65 91,56 93,87 99,09 85,05 93,02 94,60 94,56 95,45 99,36 91,22 97,70 95,38 95,55 96,45 99,27 95,45 99,00 95,59 1:3 0,00 53,68 66,36 77,65 85,44 90,55 94,55 Cefaclor monohydrat [L]_Lactose pH 2,2 pH 3,2 pH 3,6 1:2 1:3 1:1 1:2 1:3 1:1 1:2 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 88,63 94,99 76,05 82,42 94,99 63,97 83,16 95,29 97,92 91,99 90,82 97,92 86,21 92,10 96,84 98,79 94,88 94,54 98,79 93,90 96,83 97,60 98,79 96,11 97,45 98,79 97,39 98,60 97,42 98,61 96,69 97,93 98,61 98,48 98,69 97,96 98,61 96,64 97,67 98,61 99,79 98,86 1:3 0,00 92,16 98,40 99,69 100,54 100,76 100,76 Thời gian pH 2,2 (phút) 1:1 1:2 0,00 0,00 63,18 89,18 84,12 94,42 94,72 95,57 98,71 95,74 99,62 95,96 100,16 95,57 Thời gian (phút) 1:1 0,00 81,70 92,97 95,90 97,07 97,07 97,52 Cefaclor monohydrat [S]_Avicel PH 101 Thời gian pH 2,2 pH 3,2 pH 3,6 (phút) 1:1 1:2 1:3 1:1 1:2 1:3 1:1 1:2 1:3 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 89,22 93,12 93,71 91,31 93,89854 88,96 92,22 94,1246 95,39 96,05 95,94 96,14 99,20 96,19386 92,97 100,05 96,28996 97,65 96,91 97,03 96,92 99,83 96,79911 93,94 100,19 96,94558 97,95 Cefaclor monohydrat [M]_Avicel PH101 Thời gian pH 2,2 pH 3,2 pH 3,6 (phút) 1:1 1:2 1:3 1:1 1:2 1:3 1:1 1:2 1:3 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 94,94 93,88 93,77047 94,94 95,24 96,12 91,75 91,03422 93,47 97,51 97,33 97,00064 97,51 97,63 99,53 96,95 94,97455 95,80 97,47 97,35 97,5571 97,47 97,63 99,99 97,13 95,64321 96,70 Cefaclor monohydrat [L]_Avicel PH101 pH 2,2 pH 3,2 pH 3,6 1:1 1:2 1:3 1:1 1:2 1:3 1:1 1:2 1:3 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 91,52 90,62 96,24 93,49 93,90 96,34 92,06 94,82 96,28 98,07 95,15 99,47 97,20 97,96 98,81 96,36 96,05 99,19 98,21 95,33 99,74 98,29 98,45 99,12 96,97 95,87 99,55 1:25 1:25 pH 5,8 1:25 Dexamethason base [L]_Avicel PH101 pH 5,8 Dexamethason base [L]_lactose Acid hydrocloric 0,1N pH 5,8 Acid hydrocloric 0,1N pH 5,8 Thời gian (phút) Acid hydrocloric 0,1N Dexamethason Dexamethason base base [S]_Avicel [S]_lactose PH101 Acid hydrocloric 0,1N Thời gian (phút) 1:25 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 79,70 80,19 58,94 60,67 81,97 76,66 59,55 58,36 88,21 88,98 72,23 72,49 83,13 81,00 73,41 71,95 90,29 89,89 78,89 78,51 84,46 81,63 79,78 78,96 91,46 91,14 83,26 83,03 85,09 82,76 84,47 83,44 92,76 92,04 85,86 86,69 87,28 87,21 88,26 88,21 89,32 89,26 PHỤ LỤC VI TRỊ SỐ -2LL CỦA CÁC MÔ HÌNH ANN LỚP ❖ Mơ hình neuron lớp ẩn Hàm kích hoạt 1H 1L 1G -2LL Huấn luyện 821,62 895,6 815,96 -2LL Thẩm định 194,82 208,34 199,12 ❖ Mơ hình neuron tron lớp ẩn Hàm kích hoạt 2H 2L 2G 1H, 1L 1H, 1G 1L, 1G -2LL -2LL Huấn Thẩm luyện định 754,2 164,4 906,84 208,02 687,26 193,9 782,32 191,1 732,02 172,74 791,28 175,94 ❖ Mô hình neuron lớp ẩn Hàm kích hoạt 3H 3L 3G 2G, 1L 2G, 1H 2L, 1G 2L, 1H 2H, 1G 2H, 1L 1G, 1H, 1L -2LL -2LL Huấn Thẩm luyện định 688,3 176,178 897,16 220,5 700,58 166,34 702,7 160,08 704,08 158,12 783,92 192,732 783,08 191,192 681,12 185,8 676,12 189,86 712,96 162,48 ❖ Mơ hình neuron lớp ẩn Hàm kích hoạt 4H 4L 4G 3H, 1L 3H, 1G 3L, 1H 3L, 1G 3G, 1L 3G, 1H 2H, 1L, 1G 2L, 1H, 1G 2G, 1H, 1L -2LL -2LL Huấn Thẩm luyện định 668,54 181,378 902,14 215,42 720,92 155,76 675,26 183,26 686,78 170,42 767,7 204,74 781,24 190,82 697,46 159,26 692,76 158,16 699,88 154,616 701,28 158,22 706,06 171,22 ❖ Mô hình neuron lớp ẩn Hàm kích hoạt 5H 4H/1L 4H/1G 3H/1L/1G 2H/2L/1G 2H/1L/2G 1H/2G/2L 5G 4G/1L 4G/1H 3G/1L/1H 5L 4L/1H 4L/1G 3L/1H/1G Huấn luyện 700,7 701,3 666,28 668,76 686,56 672,54 671,06 669,06 695,62 697,78 685,52 900,96 770,4 790,32 710,1 Thẩm định 150,68 153,46 184,78 184,66 171,28 180,56 180,96 181,9 155,78 151,56 169,54 215,6 202,04 177,6 160,48 ... HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ TRANG MÃ SINH VIÊN: 1501507 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH MƠ HÌNH IN SILICO MƠ PHỎNG Q TRÌNH HỊA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT TỪ THUỐC CỐM THÀNH PHẦN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ... tan dược chất tan nước thuộc nhóm cephalosporin - Xây dựng mơ hình in silico mơ q trình hịa tan số dược chất nhóm cephalosporin - Tiếp tục xây dựng mơ hình mơ in silico q trình hịa tan số dược chất. .. VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Thẩm định độ tuyến tính phương pháp định lượng dược chất 24 3 .2 Xác định thơng số lý hóa dược chất 25 3 .2. 1 Xác định độ tan dược chất 37°C 25 3 .2. 2 Xác định