BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CAO MINH HIẾU TIẾP TỤC XÂY DỰNG MƠ HÌNH MƠ PHỎNG IN SILICO Q TRÌNH HỊA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT ÍT TAN TRONG NƯỚC KHÓA ḶN TỚT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CAO MINH HIẾU MÃ SINH VIÊN: 1301144 TIẾP TỤC XÂY DỰNG MƠ HÌNH MƠ PHỎNG IN SILICO Q TRÌNH HỊA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT ÍT TAN TRONG NƯỚC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Trần Linh Nơi thực hiê ̣n: Bô ̣ môn bào chế HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, em xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Trần Linh người thầy tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ em q trình học tập, nghiên cứu hòan thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới TS Nguyễn Thạch Tùng toàn thể thầy cô giáo, DS Nguyễn Quốc Công anh chị kỹ thuật viên Bộ mơn Bào chế hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện để em hòan thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn ban giám hiê ̣u nhà trường, phòng đào tạo và các phòng ban liên quan nhà trường đã có nhiề u giúp đỡ thiế t thực về sở vật chấ t, trang thiế t bi ̣ và hóa chấ t thí nghiê ̣m quá trình em thực hiê ̣n đề tài Cuối em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè, người bên, giúp đỡ động viên em suốt năm học tập thực khóa luận Hà Nội, tháng năm 2018 Sinh viên Cao Minh Hiếu MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vai trò độ hòa tan mơ hình hóa q trình hòa tan dược chất từ dạng bào chế 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến q trình hòa tan in vitro dược chất 1.2.1 Kích thước tiểu phân 1.2.2 Hình dạng tiểu phân 1.2.3 Dạng đa hình .5 1.2.4 Hệ số khuếch tán 1.3 Tổng quan mơ hình hóa q trình hòa tan in vitro mơ hình động học… 1.3.1 Khái niệm .6 1.3.2 Một số mơ hình giải phóng dược chất từ dạng bào chế 1.4 Tổng quan mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (non - linear mixed effects model) mơ q trình hòa tan in vitro 1.4.1 Khái niệm mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (non - linear mixed effects model) 1.4.2 Mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính mơ q trình hòa tan in vitro…… 1.5 Tổng quan sử dụng mạng neuron nhân tạo mơ q trình hòa tan in vitro… 11 1.5.1 Neuron nhân tạo 11 1.5.2 Mạng neuron nhân tạo .12 1.5.3 Một số nghiên cứu sử dụng mạng neuron nhân tạo mơ q trình hòa tan in vitro .13 1.5.4 Một số lưu ý sử dụng mạng neuron nhân tạo 15 1.6 Phương pháp đánh giá độ phù hợp mơ hình 15 1.7 Một số thông tin dược chất sử dụng nghiên cứu 17 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên liệu thiết bị thí nghiệm 18 2.1.1 Nguyên liệu 18 2.1.3 Thiết bị .18 2.2 Phương pháp nghiên cứu 18 2.2.1 Chuẩn bị mẫu thử hòa tan 18 2.2.2 Xác định thơng số hóa lý dược chất thử hòa tan 19 2.2.3 Thu thập liệu thử hòa tan thực tế 21 2.2.4 Xây dựng mơ hình mơ q trình hòa tan in vitro dược chất 22 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26 3.1 Thẩm định độ tuyến tính phương pháp định lượng dược chất 26 3.1.1 Mẫu chứa dược chất đơn .26 3.1.2 Mẫu chứa dược chất tá dược 27 3.2 Xác định thơng số lý hóa dược chất 27 3.2.1 Xác định độ tan dược chất 37°C 27 3.2.2 Xác định phân bố kích thước tiểu phân .28 3.2.3 Xác định diện tích bề mặt riêng 31 3.2.4 Xác định hệ số khuếch tán dược chất 32 3.2.5 Xác định nhiệt độ nóng chảy dược chất 32 3.3 Kết thử hòa tan thực nghiệm 33 3.3.1 Mẫu chứa dược chất đơn 33 3.3.2 Mẫu bột chứa dược chất tá dược 35 3.4 Kết xây dựng mơ hình mơ q trình hòa tan in vitro 37 3.4.1 Kết xây dựng mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính 37 3.4.2 Kết xây dựng mơ hình dựa mạng ANN 42 3.4.3 Lựa chọn mơ hình tối ưu mơ q trình hòa tan in vitro 45 3.4.4 Thẩm định mơ hình tối ưu 46 3.4.5 Mơ liệu hòa tan in vitro .46 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 50 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ANN Mạng neuron nhân tạo (Artificial Neural Network) Avi Avicel Cs Độ tan CV Hệ số biến thiên (Coefficient of Variation) D Hệ số khuếch tán (Diffusion Coefficient) d10 Tham số kích thước tiểu phân giá trị phân vị 10% thể tích phân bố d50 Tham số kích thước tiểu phân giá trị phân vị 50% thể tích phân bố d90 Tham số kích thước tiểu phân giá trị phân vị 90% thể tích phân bố DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV DSC Quét nhiệt lượng vi sai (Differential Scanning Calorimetry) DV Độ hòa tan thực tế (biến phụ thuộc) (Dependent Value) GRNN Mạng neuron hồi quy tổng quát (Generalized Regression Neural Netwok) ICH Hội nghị hòa hợp Quốc tế (International Conference on Harmonisation) IPRED Độ hòa tan dự đốn theo thông số đặc trưng cho mẫu IVAR Biến độc lập (biến thời gian) (Independent Variate) IVIVC Tương quan in vitro – in vivo (In vitro – In vivo Correlation) Lac Lactose LL Logarit xác suất (Log Likelihood) Log P Logarit hệ số phân bố (Log Partition-Coefficient) MDT Thời gian hòa tan trung bình (Mean Dissolution Time) MLP Mạng perceptron đa lớp (Multilayer Perceptron) mp: Điểm nóng chảy (Melting Point) NLMEM Mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (Non - linear Mixed Effects Model) PRED Độ hòa tan dự đốn theo thơng số đặc trưng cho quần thể Q: Hàm lượng dược chất có mẫu thử SD Độ lệch chuẩn (Standard Deviation) SE Sai số chuẩn (Standard Error) SLP Mạng perceptron đơn lớp (Singlelayer Perceptron) Sw: Diện tích bề mặt riêng U.S.FDA Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm Mỹ (U.S Food and Drug Administration) WRES Phần dư có trọng số (Weighted Residual) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số mơ hình động học giải phóng dược chất từ dạng bào chế Bảng 1.2 Một số nghiên cứu sử dụng ANN mơ q trình hòa tan in vitro .14 Bảng 1.3 Đặc điểm dược chất sử dụng nghiên cứu .17 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu……………………………… 18 Bảng 2.2 Điều kiện thử hòa tan cho mẫu dược chất đơn .21 Bảng 2.3 Điều kiện thử hòa tan mẫu dược chất tá dược 22 Bảng 3.1 Đường chuẩn định lượng ibuprofen λ = 237 nm (n = 3)………………… 26 Bảng 3.2 Đường chuẩn định lượng natri diclofenac λ = 300 nm (n=3) .26 Bảng 3.3 Đường chuẩn định lượng l- tetrahydropalmatin λ = 290 nm (n=3) 27 Bảng 3.4 Độ tan dược chất môi trường 37°C (n = 3, TB ± SD) 28 Bảng 3.5 Tham số kích thước tiểu phân phân đoạn dược chất 30 Bảng 3.6 Diện tích bề mặt riêng phân đoạn dược chất (n=3, TB±SD) 31 Bảng 3.7 Hệ số khuếch tán dược chất .32 Bảng 3.8 Nhiệt độ nóng chảy dược chất 32 Bảng 3.9 Ảnh hưởng yếu tố dự đốn đến mơ hình cấu trúc 37 Bảng 3.10 Ảnh hưởng yếu tố dự đốn đến mơ hình sở 38 Bảng 3.11 Ảnh hưởng yếu tố dự đoán đến mơ hình NLMEM chứa yếu tố dự đốn .39 Bảng 3.12 Các tham số mơ hình NLMEM tối ưu 39 Bảng 3.13 Hệ số xác định R2 lần huấn luyện mạng 43 Bảng 3.14 Hệ số xác định R2 lần thẩm định chéo 44 Bảng 3.15 So sánh mơ hình NLMEM tối ưu mơ hình ANN lớp tối ưu .45 Bảng 3.16 Kết thẩm định mơ hình NLMEM tối ưu 46 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc neuron nhân tạo 12 Hình 1.2 Mơ hình mạng perceptron đa lớp 12 Hình 1.3 Mơ hình mạng phản hồi đa lớp 13 Hình 1.4 Một số hàm chuyển mạng neuron nhân tạo 13 Hình 1.5 Các trường hợp xảy huấn luyện mạng ANN 15 Hình 3.1 Phân bố kích thước tiểu phân phân đoạn ibuprofen……………….29 Hình 3.2 Phân bố kích thước tiểu phân phân đoạn natri diclofenac 29 Hình 3.3 Phân bố kích thước tiểu phân phân đoạn l-tetrahydropalmatin 30 Hình 3.4 Kết thử hòa tan phân đoạn ibuprofen (n = 3) 33 Hình 3.5 Kết thử hòa tan phân đoạn natri diclofenac (n = 3) 33 Hình 3.6 Kết hòa tan phân đoạn l-tetradydropalmatin (n = 3) 34 Hình 3.7 Kết thử hòa tan mẫu bột chứa ibuprofen [S] Avicel (n = 3) 35 Hình 3.8 Kết thử hòa tan mẫu bột chứa ibuprofen [S] lactose (n = 3) .35 Hình 3.9 Kết thử hòa tan mẫu bột chứa l-tetrahydropalmatin [S] Avicel (n = 3) 36 Hình 3.10 Kết thử hòa tan mẫu bột chứa l-tetrahydropalmatin [S] lactose (n = 3) 36 Hình 3.11 Biểu đồ biểu diễn độ hòa tan thực tế (DV) theo độ hòa tan dự đốn ước tính theo thơng số quần thể (PRED) theo thơng số mẫu (IPRED) 40 Hình 3.12 Biểu đồ biểu diễn tính khớp đường cong hòa tan dự đốn (IPRED ) độ hòa tan thực tế (DV ͦ ) 41 Hình 3.13 Biểu đồ biểu diễn mối quan hệ phần dư có trọng số (WRES) độ hòa tan dự đốn (PRED) 41 Hình 3.14 Biểu đồ biểu diễn mối quan hệ phần dư có trọng số (WRES) biến độc lập (thời gian – IVAR) 42 Hình 3.15 Cấu trúc mạng ANN lớp tối ưu 43 Hình 3.16 Phân bố kích thước tiểu phân phân đoạn ibuprofen dùng để mô .47 Hình 3.17 Độ hòa tan dự đốn phân đoạn ibuprofen so với thực tế 48 ĐẶT VẤN ĐỀ Phép thử độ hòa tan tiêu quan trọng thuốc dùng đường uống, đặc biệt viên nén viên nang Đối với số thuốc, khả hòa tan nguyên nhân gây cản trở hấp thu thuốc thể, dẫn đến giảm sinh khả dụng thuốc Do đó, phép thử độ hòa tan ngày áp dụng rộng rãi trước sau trình phát triển dược phẩm, đặc biệt thuốc chứng minh tương quan in vitro - in vivo (IVIVC) Chính vậy, việc xây dựng mơ hình mơ q trình hòa tan in vitro nhận nhiều quan tâm từ nhà nghiên cứu khắp giới Bên cạnh đó, với việc FDA khuyến khích áp dụng mơ hình quản lý chất lượng thiết kế (Quality by Design), nhu cầu xây dựng quy trình sản xuất ổn định, kiểm soát tiên lượng kết ngày lớn Trên giới, số phần mềm in silico dự đốn độ hòa tan in vitro DDDPlus áp dụng rộng rãi [42] Ở Việt Nam, nhà nghiên cứu dược phẩm bước tiếp cận với phương pháp in silico việc mơ q trình hòa tan in vitro số thuốc Một số nghiên cứu thực nhằm mục đích xây dựng mơ hình mơ q trình hòa tan số bột thuốc hỗn hợp cốm chứa hai thành phần [1], [2], [4] Tuy bước để tiếp cận với phương pháp in silico, số kết thu đầy hứa hẹn tiếp tục nghiên cứu sâu Do đó, đề tài “Tiếp tục xây dựng mơ hình mơ in silico q trình hòa tan số dược chất tan nước” thực với mục tiêu sau: Xây dựng mơ hình dự đốn độ hòa tan in vitro bột dược chất đơn hỗn hợp bột hai thành phần chứa dược chất - tá dược số dược chất tan nước dựa mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM) mơ hình mạng neuron nhân tạo (ANN) Thẩm định mơ hình tối ưu xây dựng Sử dụng mơ hình thẩm định để mơ liệu hòa tan biết thông số đầu vào l-Tetrahydropalmatin d (µm) 1,45 1,65 1,88 2,13 2,42 2,75 3,12 3,55 4,03 4,58 5,21 5,92 6,72 7,64 8,68 9,86 11,2 12,7 14,5 16,4 18,7 % 0,07 0,08 0,1 0,11 0,12 0,12 0,13 0,14 0,15 0,16 0,19 0,22 0,27 0,34 0,44 0,56 0,72 0,9 1,1 1,32 1,54 [S] d (µm) 21,2 24,1 27,4 31,1 35,3 40,1 45,6 51,8 58,9 66,9 76 86,4 98,1 111 127 144 163 186 211 240 272 % 1,77 1,99 2,22 2,47 2,76 3,13 3,6 4,18 4,85 5,58 6,3 6,91 7,3 7,39 7,12 6,49 5,56 4,43 3,25 2,14 1,22 d (µm) 1,13 1,28 1,45 1,65 1,88 2,13 2,42 2,75 3,12 3,55 4,03 4,58 5,21 5,92 6,72 7,64 8,68 9,86 11,2 12,7 14,5 [M] % d (µm) 0,06 16,4 0,08 18,7 0,09 21,2 0,1 24,1 0,11 27,4 0,12 31,1 0,13 35,3 0,15 40,1 0,17 45,6 0,2 51,8 0,24 58,9 0,31 66,9 0,4 76 0,51 86,4 0,66 98,1 0,82 111 0,98 127 1,13 144 1,25 163 1,31 186 1,31 211 % 1,26 1,19 1,16 1,26 1,57 2,15 3,05 4,23 5,59 6,97 8,16 8,97 9,23 8,89 7,98 6,63 5,07 3,52 2,17 0,82 l-Tetrahydropalmatin d (µm) 3,55 4,03 4,58 5,21 5,92 6,72 7,64 8,68 9,86 11,2 12,7 14,5 16,4 18,7 21,2 24,1 27,4 31,1 35,3 40,1 45,6 % 0,07 0,08 0,09 0,1 0,11 0,12 0,13 0,14 0,16 0,18 0,2 0,22 0,25 0,29 0,34 0,4 0,48 0,56 0,64 0,71 0,74 [L] d (µm) 51,8 58,9 66,9 76 86,4 98,1 111 127 144 163 186 211 240 272 310 352 400 454 516 586 666 % 0,74 0,72 0,69 0,7 0,82 1,12 1,68 2,55 3,72 5,14 6,66 8,09 9,2 9,81 9,78 9,1 7,9 6,35 4,71 3,07 1,43 d (µm) 5,92 6,72 7,64 8,68 9,86 11,2 12,7 14,5 16,4 18,7 21,2 24,1 27,4 31,1 35,3 40,1 45,6 51,8 58,9 66,9 76 [H] % d (µm) 0,07 86,4 0,09 98,1 0,11 111 0,12 127 0,13 144 0,14 163 0,15 186 0,15 211 0,15 240 0,16 272 0,15 310 0,15 352 0,16 400 0,17 454 0,18 516 0,21 586 0,24 666 0,27 756 0,28 859 0,28 976 0,24 1110 % 0,18 0,11 0 0 0,03 0,33 1,26 3,07 5,72 8,88 11,9 14,1 14,9 13,9 11,3 7,44 3,17 PHỤ LỤC III PHỔ QUÉT NHIỆT LƯỢNG VI SAI DSC Figure: Crucible:Al 100 µl Experiment:Ibuprofen 17/05/2018 Procedure: 30-400 oC 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Atmosphere:Ar Mass (mg): 14.12 HeatFlow/mW Exo -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 -55 Peak :89.3599 °C Onset Point :84.5486 °C Enthalpy /J/g : 142.1592 (Endothermic effect) -60 -65 50 75 100 125 150 175 200 Furnace temperature /°C Phụ lục III.1 Phổ quét nhiệt lượng vi sai ibuprofen Figure: Experiment: Natridiclofencic Crucible:Al 100 µl 18/05/2018 Procedure: 30-400 oC 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Atmosphere:Ar Mass (mg): 13.87 HeatFlow/mW Exo 30 Peak :281.5071 °C 20 10 Peak :199.9811 °C Onset Point :180.5789 °C Enthalpy /J/g : -9.4640 (Exothermic effect) Peak :288.0285 °C Onset Point :282.5063 °C Enthalpy /J/g : 149.4985 (Endothermic effect) -10 Peak :65.5233 °C Onset Point :48.1732 °C Enthalpy /J/g : 50.4152 (Endothermic effect) 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 Furnace temperature /°C Phụ lục III.2 Phổ quét nhiệt lượng vi sai natri diclofenac Figure: Crucible:Al 100 µl Experiment:Rotundin 17/05/2018 Procedure: 30-400 oC 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Atmosphere:Ar Mass (mg): 14.73 HeatFlow/mW 20 Exo 15 10 -5 -10 Peak :95.7229 °C Peak :115.7299 °C Onset Point :61.8602 °C Enthalpy /J/g : 116.3076 (Endothermic effect) (91.8301 + 24.4775) -15 -20 -25 -30 -35 Peak :156.3007 °C Onset Point :150.9920 °C Enthalpy /J/g : 85.7734 (Endothermic effect) -40 -45 50 75 100 125 150 175 200 Furnace temperature /°C Phụ lục III.3 Phổ quét nhiệt lượng vi sai l-tetrahydropalmatin PHỤ LỤC IV ĐỘ HÒA TAN CỦA CÁC MẪU BỘT DƯỢC CHẤT ĐƠN Thời gian (phút) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 70 80 90 100 110 120 pH 6,8 0,0 57,1 78,1 84,6 88,1 90,9 92,2 93,5 94,3 94,8 96,1 96,3 96,5 96,6 96,7 97,1 98,2 98,2 98,6 [S] pH 6,4 0,0 39,7 67,3 80,2 83,9 86,2 88,0 88,8 89,7 90,6 91,2 91,8 92,6 92,6 93,0 94,2 94,4 95,4 94,5 pH 5,8 0,0 11,2 28,1 41,2 51,5 60,0 67,5 73,0 77,7 80,5 82,7 83,9 84,6 85,8 88,0 88,5 89,1 90,0 89,5 Ibuprofen [M] pH pH pH 6,8 6,4 5,8 0,0 0,0 0,0 48,5 32,6 8,9 68,8 61,0 24,2 76,5 73,0 37,4 81,4 77,7 47,8 84,7 80,7 56,2 87,7 82,3 63,3 89,8 84,3 68,3 90,9 85,8 72,6 92,1 87,5 75,6 93,3 88,0 77,7 94,2 89,3 79,6 94,7 90,1 80,6 95,7 91,1 82,4 96,0 92,0 84,5 96,6 93,5 86,1 96,9 94,5 86,5 97,6 95,2 87,3 97,7 95,1 87,9 pH 6,8 0,0 46,0 69,3 76,1 79,8 85,1 87,3 90,3 92,0 93,0 94,5 95,5 95,7 96,2 96,2 97,6 97,5 97,9 98,1 [L] pH 6,4 0,0 30,6 58,6 70,9 75,6 79,3 81,7 83,9 85,3 87,0 88,2 89,0 90,0 91,7 92,2 94,2 94,6 94,8 94,5 pH 5,8 0,0 6,8 17,8 29,7 40,7 51,1 58,4 63,2 67,2 69,8 71,8 73,3 74,6 76,6 79,3 80,5 81,7 83,2 84,0 Thời gian (phút) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 70 80 90 100 110 120 pH 6,8 0,0 87,4 99,3 99,9 100,3 100,1 100,1 100,2 100,4 100,2 100,4 100,8 100,8 100,6 100,8 100,8 101,1 101,1 101,3 [S] pH 6,4 0,0 88,0 96,4 96,3 96,4 96,6 96,5 96,7 96,6 96,6 96,6 96,8 96,5 96,8 96,8 97,0 96,8 96,7 96,5 pH 5,8 0,0 82,9 96,6 97,8 97,5 97,6 98,1 97,8 97,9 97,9 98,1 98,3 98,1 98,2 98,1 98,1 98,3 98,4 98,0 Natri diclofenac [M] pH pH pH 6,8 6,4 5,8 0,0 0,0 0,0 87,1 86,0 77,1 99,3 96,4 95,7 100,2 96,8 96,9 100,2 96,8 97,1 100,1 96,8 97,4 100,1 96,7 98,0 100,3 96,7 97,7 100,2 96,6 97,5 100,4 96,9 98,0 100,5 97,0 98,4 100,3 97,1 99,2 100,6 96,8 98,8 100,5 96,9 99,6 100,6 97,1 99,1 100,6 97,2 99,6 100,3 97,2 99,4 100,7 97,8 99,7 100,8 97,9 100 pH 6,8 0,0 87,8 99,3 100,1 100,0 100,1 100,0 100,3 100,4 100,2 100,3 100,5 100,7 100,4 100,5 100,8 100,6 100,8 101,0 [L] pH 6,4 0,0 83,7 94,9 96,2 96,3 96,4 96,5 96,6 96,5 96,5 96,5 96,6 96,6 96,6 96,5 96,6 96,4 96,7 96,7 pH 5,8 0,0 77,5 93 96,2 97,1 97,3 97,7 97,7 97,7 97,8 98 98,1 98,4 98,4 98,1 98,5 98,4 98,5 98,6 Thời gian (phút) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 70 80 90 100 110 120 pH 2,2 0,0 89,6 92,1 92,0 92,3 91,9 91,9 91,9 91,9 91,9 91,6 91,7 92,0 91,6 91,5 91,5 91,7 91,3 91,6 pH 3,6 0,0 35,8 56,1 71,3 80,4 85,4 87,9 88,7 89,3 89,4 89,3 89,3 89,2 89,6 89,4 89,3 89,7 89,8 89,5 [S] pH 4,5 0,0 11,7 23,8 34,2 43,4 51,4 58,4 64,2 69,7 74,0 77,4 80,4 83,0 86,2 88,2 89,7 90,4 91,2 91,3 pH 2,2 0,0 84,1 94,9 94,6 94,8 94,3 94,2 94,4 94,3 94,4 94,4 94,4 94,2 94,0 94,1 94,0 94,1 94,1 93,9 l-Tetrahydropalamtin [M] pH pH pH pH 3,6 4,5 2,2 3,6 0,0 0,0 0,0 0,0 18,5 6,9 66,6 13,0 34,9 15,1 92,8 24,7 47,6 21,7 95,9 33,6 57,7 27,8 95,5 41,1 66,2 33,1 95,2 48,0 73,1 38,4 95,0 54,2 78,5 43,0 95,2 59,7 83,0 47,4 95,1 64,9 86,1 52,4 94,9 69,4 88,2 55,1 95,0 73,1 90,0 58,5 95,0 76,6 90,6 61,7 95,0 79,6 91,8 67,1 94,8 85,1 92,1 71,9 94,8 88,0 91,8 76,0 94,8 90,0 91,9 79,5 94,7 91,5 92,5 82,5 94,7 92,4 92,2 85,1 94,6 92,2 [L] pH 4,5 0,0 4,9 10,7 15,4 19,8 23,8 27,9 31,5 35,2 38,4 41,4 44,6 47,4 52,6 57,2 61,6 65,5 69,2 72,4 pH 2,2 0,0 39,2 66,1 83,6 93,0 94,2 94,1 94,4 94,2 94,5 94,2 94,2 94,5 94,2 94,2 94,0 93,8 94,0 93,9 [H] pH 3,6 0,0 5,9 12,5 18,3 23,5 28,5 33,5 37,6 41,8 46,0 49,4 53,0 56,2 62,3 67,5 72,1 76,1 79,9 82,6 pH 4,5 0,0 2,1 4,7 7,2 9,8 12,0 14,4 16,6 19,0 21,2 23,2 25,3 27,4 31,2 34,9 38,4 41,6 44,7 47,3 PHỤ LỤC V ĐỘ HÒA TAN CỦA CÁC MẪU CỐM CHỨA DƯỢC CHẤT & TÁ DƯỢC Thời gian (phút) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 70 80 90 100 110 120 Ibuprofen [S]: Cellulose vi tinh thể pH 5,8 pH 6,4 pH 6,8 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 1:03 1:01 1:02 0 0 0 0 11,7 16,4 19,3 41,8 42,0 46,3 63,1 65,2 26,3 32,3 35,5 70,4 68,6 69,8 82,0 85,5 37,0 43,3 45,1 80,6 82,7 79,7 86,6 89,4 44,9 51,2 52,1 87,0 87,4 82,7 88,4 91,9 51,5 57,8 57,6 90,7 90,3 85,2 90,8 93,7 57,0 63,1 62,0 92,4 92,3 87,2 91,7 94,8 61,9 67,2 65,4 94,0 94,0 88,9 92,8 96,7 65,6 70,4 68,4 96,0 95,3 90,5 93,5 96,4 68,0 72,5 70,5 97,2 96,0 91,7 94,2 97,0 69,4 73,7 71,8 97,2 96,9 92,9 93,4 96,9 71,0 75,1 72,8 97,3 97,3 93,9 94,5 97,3 72,3 76,2 74,4 98,0 97,7 94,5 94,7 97,9 74,5 78,3 76,1 98,6 98,9 95,8 95,7 98,4 76,0 79,4 76,9 98,1 98,9 96,5 95,3 98,4 77,3 80,7 78,5 98,4 99,1 97,5 95,3 98,1 78,7 81,1 79,0 98,2 99,0 97,8 96,1 98,8 79,8 82,6 80,1 98,6 99,4 97,9 96,5 99,0 80,6 83,8 81,2 99,2 100,1 98,9 96,0 98,1 1:03 66,0 83,9 86,5 89,4 91,0 92,6 94,5 94,8 95,5 95,0 96,0 97,0 96,3 96,6 96,6 96,2 97,2 97,1 Thời gian (phút) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 70 80 90 100 110 120 1:1 0,0 9,1 18,9 26,4 33,9 41,3 46,4 52,7 56,1 60,6 62,7 64,5 66,4 67,8 70,4 71,3 72,3 75,6 76,8 pH 5,8 1:2 0,0 8,0 17,5 26,5 34,9 42,7 47,9 55,0 59,5 63,6 66,8 69,1 70,4 72,2 73,6 74,5 76,0 76,4 77,6 1:3 0,0 10,4 19,6 27,4 34,4 41,2 46,9 52,6 56,6 60,0 62,6 64,3 65,5 67,2 69,5 70,4 72,0 73,1 74,7 Ibuprofen [S]: Lactose pH 6,4 1:1 1:2 1:3 0,0 0,0 0,0 40,3 42,9 40,1 68,1 70,5 67,8 81,0 82,9 80,4 85,5 86,9 84,3 88,1 88,9 86,7 90,0 90,4 88,5 91,4 91,7 90,0 92,5 92,3 91,1 94,2 93,5 92,3 94,5 94,2 92,9 94,9 94,1 92,9 95,4 94,7 93,7 95,7 94,9 94,1 96,0 95,3 94,7 96,5 95,8 95,1 96,8 95,6 95,2 96,8 96,0 95,5 96,4 95,3 94,9 1:1 0,0 58,1 81,4 84,2 86,6 89,1 91,8 93,2 93,9 94,3 94,7 95,4 95,9 95,6 95,8 95,9 96,1 96,2 96,1 pH 6,8 1:2 0,0 58,2 82,7 88,0 90,2 92,4 94,6 94,5 95,0 95,1 95,8 96,0 96,2 96,0 95,6 96,2 96,4 96,3 96,0 1:3 0,0 62,1 84,0 88,8 90,4 93,0 94,7 95,4 95,2 95,8 96,0 96,8 96,7 96,8 96,8 97,0 96,8 96,8 96,6 Thời gian (phút) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 70 80 90 100 110 120 1:1 0,0 81,7 92,6 92,2 91,9 91,8 91,9 91,8 92,1 91,5 91,7 91,5 91,5 91,2 91,4 91,2 91,4 91,7 91,5 l-tetrahydropalmatin [S]: Cenllulose vi tinh thể pH 2,2 pH 3,6 pH 4,5 1:2 1:3 1:1 1:2 1:3 1:1 1:2 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 86,0 86,3 28,2 33,4 36,6 15,5 20,1 92,3 89,6 47,7 51,6 56,2 26,0 27,2 92,3 92,2 63,6 64,3 67,8 33,7 33,4 91,8 91,7 71,6 73,4 75,3 40,2 39,0 92,0 91,5 78,8 80,0 81,0 45,8 44,2 91,9 91,4 83,7 83,9 84,4 50,9 48,9 92,2 91,7 86,6 86,4 86,7 55,2 53,0 92,4 92,2 88,9 88,3 88,3 59,1 56,5 91,7 91,4 89,6 89,1 88,5 63,7 61,1 91,8 91,5 90,3 89,7 88,9 66,8 64,6 91,5 91,5 90,7 90,1 89,2 69,8 67,6 91,4 91,2 90,7 90,4 89,1 72,3 70,4 91,2 90,6 90,7 90,5 89,4 77,0 75,4 91,4 91,1 90,4 90,5 89,0 80,7 79,5 91,4 90,8 90,3 90,8 89,4 83,4 82,4 91,4 90,9 90,5 91,2 90,0 85,7 84,8 91,4 91,0 90,7 91,3 89,9 87,9 87,1 91,1 90,8 91,0 91,7 90,2 89,6 88,8 1:3 0,0 18,5 28,7 35,5 41,2 46,2 50,6 54,2 57,7 61,5 64,3 67,0 69,4 73,9 77,4 80,4 82,9 85,1 87,2 Thời gian (phút) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 70 80 90 100 110 120 1:1 0,0 92,8 96,1 95,8 95,9 95,7 95,4 95,5 95,5 95,3 94,9 95,6 95,6 95,1 95,3 95,8 95,0 95,2 95,3 pH 2,2 1:2 0,0 90,6 94,3 94,4 94,4 94,1 94,3 94,3 94,3 94,0 93,8 94,4 94,4 94,1 94,0 94,5 94,1 94,0 94,1 l-tetrahydropalmatin [S]:Lactose pH 3,6 pH 4,5 1:3 1:1 1:2 1:3 1:1 1:2 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 88,9 25,6 29,0 37,4 13,3 16,2 94,5 49,0 50,7 58,1 26,3 28,8 94,1 64,4 65,1 70,1 36,5 38,3 94,6 75,4 75,3 78,3 45,2 46,6 94,0 82,8 82,1 83,6 53,0 54,0 93,7 87,9 86,8 87,2 59,9 60,5 93,8 90,9 89,8 89,7 65,6 65,5 94,3 93,3 92,1 91,6 70,6 70,2 93,8 94,5 93,1 91,9 75,0 74,1 93,7 95,5 94,1 92,9 78,9 77,6 94,4 97,0 95,5 93,9 81,7 80,2 94,2 97,0 95,8 94,8 84,5 82,9 94,0 97,3 96,3 94,6 88,7 86,5 93,8 97,7 96,4 94,7 91,6 89,3 94,3 97,7 96,9 94,9 93,3 90,9 93,7 97,9 96,9 94,9 94,3 92,0 93,7 97,9 97,2 95,2 95,5 93,1 93,9 97,8 97,4 95,4 96,5 94,1 1:3 0,0 21,5 35,7 45,2 52,7 59,4 65,3 69,8 73,6 77,1 80,0 82,3 84,2 87,4 89,8 90,9 91,8 92,6 93,7 Phụ lục VI KHẢO SÁT CÁC MƠ HÌNH ANN LỚP ❖ Mơ hình neuron lớp ẩn STT Mơ hình 1H 1L 1G Huấn luyện -2LL SD 2446,844 9,937 2643,444 7,563 2421,82 18,783 Thẩm định -2LL SD 626,192 8,499 668,900 4,268 620,520 9,219 ❖ Mơ hình neuron lớp ẩn STT 10 Huấn luyện -2LL SD 3H 2165,948 16,027 2H/1L 2154,624 20,725 2H/1G 2108,328 22,266 1H/2L 2288,936 23,570 1H/1L/1G 2186,152 27,713 1H/2G 2109,464 5,106 3L 2655,404 12,450 2L/1G 2203,348 26,723 1L/2G 2118,724 32,898 3G 2056,500 17,731 Mơ hình Thẩm định -2LL SD 521,108 10,809 508,168 11,759 498,972 13,926 553,456 3,068 517,192 7,543 526,240 8,230 593,804 15,755 553,536 2,737 508,996 23,042 503,568 17,596 Lưu ý: Kí hiệu H: hàm tanH, L: hàm linear, G: hàm Gauss ❖ Mơ hình neuron lớp ẩn STT Mơ hình 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 5H/1G 6G 5H/1L 4H/1L/1G 2H/4G 3H/1L/2G 4H/2G 2H/2L/2G 3H/3G 3L/3G 1L/5G 3H/2L/1G 1H/4L/1G 3H/3L 2H/1L/3G 1H/2L/3G 1H/5G 1H/3L/2G 2H/3L/1G 6H 2L/4G 4L/2G 2H/4L 1H/1L/4G 4H/2L 5L/1G 1H/5L 6L Huấn luyện -2LL SD 1893,042 27,564 1909,280 20,627 1872,524 45,447 1901,424 43,859 2015,524 20,369 1941,472 45,191 1873,732 23,731 1833,528 23,031 1855,004 65,197 1901,640 58,465 1884,524 56,065 1769,960 54,005 1904,832 58,752 2090,044 61,920 1989,048 41,356 1832,360 10,526 1821,380 41,815 1825,348 63,492 1919,232 35,196 2013,048 57,455 1907,764 50,933 1758,824 69,780 1993,912 63,760 2212,852 41,572 1879,384 94,276 2031,132 35,245 2163,604 26,375 2260,188 18,697 Lưu ý: Kí hiệu H: hàm tanH, L: hàm linear, G: hàm Gauss Thẩm định -2LL SD 384,086 14,201 401,172 4,884 402,464 18,330 407,400 25,276 423,244 28,638 429,312 36,487 441,760 27,283 443,464 16,446 454,892 33,649 462,424 27,899 467,200 33,791 467,248 47,334 467,772 28,660 467,956 35,631 468,172 32,997 468,696 24,233 470,008 50,836 474,416 28,766 478,060 40,073 482,660 33,876 486,532 20,360 488,276 35,960 503,320 22,843 504,388 34,932 512,860 29,479 516,152 36,184 538,852 25,287 562,988 16,706 PHỤ LỤC VII PHÂN BỐ KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN IBUPROFEN (DỮ LIỆU MƠ PHỎNG) Ibuprofen [S’] d (µm) % d (µm) % 1,28 1,45 1,65 1,88 2,13 2,42 2,75 3,12 3,55 4,03 4,58 5,21 5,92 6,72 7,64 8,68 9,86 11,2 12,7 14,5 16,4 18,7 21,2 24,1 27,4 0 0 0 0 0 0 0 0,0 0,1 0,2 0,2 0,3 0,3 0,2 0,1 0,0 09 31,1 35,3 40,1 45,6 51,8 58,9 66,9 76,0 86,4 98,1 111 127 144 163 186 211 240 272 310 352 400 454 516 586 666 0,09 0,32 0,83 1,70 2,98 4,63 6,53 8,45 10,1 11,2 11,5 11,0 9,73 7,8 5,61 3,52 1,82 0,13 0 0 0 Ibuprofen [M’] d d (µm % (µm % ) ) 1,28 31,1 0,25 1,45 35,3 0,38 1,65 40,1 0,57 1,88 45,6 0,85 2,13 51,8 1,24 2,42 58,9 1,76 2,75 66,9 2,40 3,12 76,0 3,18 3,55 86,4 4,06 4,03 98,1 5,02 4,58 111 6,01 5,21 127 6,95 5,92 144 7,77 6,72 163 8,37 7,64 186 8,68 8,68 211 8,62 9,86 0,07 240 8,16 11,2 0,09 272 7,31 12,7 0,10 310 6,14 14,5 0,10 352 4,78 16,4 0,11 400 3,40 18,7 0,11 454 2,16 21,2 0,12 516 0,92 24,1 0,14 586 27,4 0,18 666 Ibuprofen [L’] d d % (µm (µm) ) 1,28 31,1 1,45 35,3 1,65 40,1 1,88 45,6 2,13 51,8 2,42 58,9 2,75 66,9 3,12 76,0 3,55 86,4 4,03 98,1 4,58 111 5,21 127 5,92 144 6,72 163 7,64 186 8,68 211 9,86 240 11,2 272 12,7 310 14,5 352 16,4 400 18,7 0,07 454 21,2 0,11 516 24,1 0,16 586 27,4 0,24 666 % 0,33 0,42 0,49 0,53 0,52 0,47 0,42 0,42 0,56 0,92 1,59 2,62 4,00 5,64 7,39 9,01 10,2 10,8 10,7 9,90 8,39 6,48 4,47 2,46 0,46 PHỤ LỤC VIII DỮ LIỆU HỊA TAN THỰC TẾ VÀ DỰ ĐỐN TRONG THÍ NGHIỆM MƠ PHỎNG Thời gian 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Ibuprofen [S'] Dự Thực tế đoán 0,00 0,00 79,22 79,67 94,61 94,16 94,94 95,78 95,67 96,68 95,96 97,31 99,39 97,69 96,41 97,95 95,01 98,23 96,05 98,43 98,63 98,51 89,13 98,58 100,07 98,61 Ibuprofen [M'] Dự Thực tế đoán 0,00 0,00 68,64 70,68 84,21 90,61 89,98 93,85 92,85 94,89 94,54 95,58 95,63 96,75 96,38 97,38 96,94 97,69 97,36 98,11 97,68 98,43 97,94 98,56 98,16 98,62 Ibuprofen [L'] Dự Thực tế đoán 0,00 0,00 62,37 65,58 83,93 88,12 91,09 95,24 94,27 95,81 95,97 96,08 96,99 96,22 97,65 96,25 98,11 96,47 98,44 96,73 98,68 96,85 98,87 96,93 99,02 97,11 ...BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CAO MINH HIẾU MÃ SINH VIÊN: 1301144 TIẾP TỤC XÂY DỰNG MƠ HÌNH MƠ PHỎNG IN SILICO Q TRÌNH HỊA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT ÍT TAN TRONG NƯỚC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP... Tuy bước để tiếp cận với phương pháp in silico, số kết thu đầy hứa hẹn tiếp tục nghiên cứu sâu Do đó, đề tài Tiếp tục xây dựng mơ hình mơ in silico q trình hòa tan số dược chất tan nước thực... nhà nghiên cứu dược phẩm bước tiếp cận với phương pháp in silico việc mơ q trình hòa tan in vitro số thuốc Một số nghiên cứu thực nhằm mục đích xây dựng mơ hình mơ q trình hòa tan số bột thuốc