Bước đầu xây dựng mô hình phỏng in silico quá trình hòa tan của một ố dược chất ít tan trong nước thuộc nhóm chống viêm không steroid

Do đó, phép thử độ hòa tan thường được sử dụng để xác định quá trình giải phóng của dược chất từ các dạng bào chế này trong các môi trường gần giống môi trường sinh lý, để từ đó dự đoán

MÔ HÌNH MÔ PHỎNG IN SILICO

QUÁ TRÌNH HÒA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT ÍT TAN TRONG NƯỚC THUỘC NHÓM CHỐNG VIÊM

KHÔNG STEROID

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI 2017

MÔ HÌNH MÔ PHỎNG IN SILICO

QUÁ TRÌNH HÒA TAN CỦA

MỘT SỐ DƯỢC CHẤT ÍT TAN TRONG NƯỚC THUỘC NHÓM CHỐNG VIÊM

KHÔNG STEROID

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến:

TS Nguyễn Trần Linh

ThS Quản Duy Quang

là những người thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và động viên tôi trong suốt

quá trình nghiên cứu, giúp tôi vượt qua mọi khó khăn trong quá trình thực hiện khóa luận này

Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến tất cả thầy cô, anh chị kĩ thuật viên bộ môn Bào chế đã cố gắng tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong thời gian thực nghiệm tại đây

Tôi cũng xin cảm ơn các thầy cô trong Ban Giám hiệu, các phòng ban và cán bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà nội, những người đã dạy bảo tôi trong suốt 5 năm học tập tại trường

Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn trân trọng nhất đến gia đình, người thân, bạn bè

và những người đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và làm khóa luận

Hà nội, tháng 5 năm 2017

Sinh viên

Bùi Thị Phương Anh

MỤC LỤC Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình vẽ, đồ thị

1.1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Vai trò của độ hòa tan và sự cần thiết của mô hình hóa quá trình hòa tan 2

1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình hòa tan của dược chất 3

1.2.1 Đặc tính lý hóa của dược chất 3

1.2.2 Ảnh hưởng của môi trường hòa tan 4

1.2.3 Các phương trình mô tả động học quá trình hòa tan 5

1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan dược chất từ viên nén quy ước 8

1.3.1 Quá trình hòa tan của viên nén quy ước 8

1.3.2 Ảnh hưởng của công thức bào chế 9

1.3.3 Ảnh hưởng của quy trình bào chế 11

1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan viên nang 12

1.5 Mạng neuron nhân tạo (ANN) 13

1.5.1 Neuron nhân tạo 13

1.5.2 Mạng neuron nhân tạo 14

1.5.3 Một số ví dụ sử dụng mạng neuron nhân tạo để dự đoán tốc độ hòa tan 15

1.6 Một số thông tin của dược chất thử hòa tan thuộc nhóm NSAIDs sử dụng trong nghiên cứu 16

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Nguyên liệu và thiết bị thí nghiệm 18

2.1.1 Nguyên liệu 18

2.1.2 Thiết bị 18

2.2 Phương pháp nghiên cứu 19

2.2.1 Chuẩn bị các mẫu thử hòa tan 19

2.2.2 Xác định các đặc tính của tiểu phân dược chất thử hòa tan 19

2.2.3 Xác định các thông số cần thiết cho quá trình hòa tan viên nang 20

2.2.4 Xác định thể tích lỗ xốp của viên nén 21

2.2.5 Thu thập dữ liệu thử hòa tan thực tế 22

2.2.6 Xây dựng phương trình động học hòa tan cho nang chứa bột dược chất 24

2.2.7 Xây dựng phương trình động học hòa tan cho viên 26

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28

3.1 Xác định một số đặc tính tiểu phân dược chất 28

3.1.1 Xác định phân bố kích thước của các mẫu dược chất 28

3.1.2 Xác định hệ số khuếch tán 30

3.2 Xác định t lag của vỏ nang 31

3.3 Xác định thể tích lỗ xốp của các mẫu viên nén 32

3.4 Xác định bước sóng đo quang phù hợp 33

3.5 Kết quả hòa tan thực tế 34

3.5.1 Kết quả hòa tan nang chỉ chứa dược chất 34

3.5.2 Kết quả hòa tan nang chứa dược chất và tá dược 38

3.5.3 Kết quả hòa tan viên nén 42

3.6 Kết quả xây dựng mô hình 43

3.6.1 Kết quả xây dựng mô hình nang gelatin chỉ chứa dược chất 43

3.6.2 Kết quả xây dựng mô hình nang HPMC chỉ chứa dược chất 45

3.6.3 Kết quả xây dựng mô hình nang gelatin chứa dược chất và tá dược 46

3.6.4 Kết quả xây dựng mô hình cho các mẫu viên nén 49

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 53

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ANN Mạng neuron nhân tạo

(Artificial Neural Network)

BCS Hệ thống phân loại sinh dược học

(Biopharmaceutics Classification System)

DĐVN IV Dược điển Việt nam IV

FDA Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm Mỹ

(U.S Food and Drug Administration)

HPMC Hydroxypropyl methylcellulose

IVIVC Tương quan in vivo – in vitro

(In vivo – In vitro Correlation)

MSE Sai số bình phương trung bình

(Mean Squared Error)

MLP Mạng perceptron đa lớp

(MultiLayer Perceptron)

NSAIDs Nhóm thuốc giảm đau chống viêm không steroid

(Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs)

v/p vòng/phút

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Một số nghiên cứu dự đoán độ hòa tan bằng ANN 16

Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu 18

Bảng 2.2 Điều kiện thử hòa tan cho các mẫu nang gelatin chứa dược chất đơn 22

Bảng 2.3 Điều kiện thử hòa tan cho các mẫu nang gelatin chứa DC&TD 23

Bảng 2.4 Điều kiện thử hòa tan cho các mẫu viên nén 24

Bảng 3.1 Hệ số khuếch tán của các dược chất 30

Bảng 3.2 tlag trung bình của vỏ nang HPMC (n=3) 31

Bảng 3.3 tlag trung bình của vỏ nang gelatin (n=3) 31

Bảng 3.4 Thể tích lỗ xốp của viên nén theo lực dập 32

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Sơ đồ wagner 8

Hình 1.2 Các trường hợp liên quan giữa lực dập và tốc độ hòa tan 11

Hình 1.3 Neuron nhân tạo 13

Hình 1.4 Hàm chuyển logistic và binary step 14

Hình 2.1 Sơ đồ chương trình 25

Hình 3.1 Phân bố kích thước tiểu phân của các phân đoạn ibuprofen 28

Hình 3.1 Phân bố kích thước tiểu phân của các phân đoạn indomethacin 29

Hình 3.2 Phân bố kích thước tiểu phân của các phân đoạn piroxicam 29

Hình 3.4 Phổ hấp thụ của dung dịch chứa ibuprofen 33

Hình 3.5 Phổ hấp thụ của dung dịch chứa lactose 33

Hình 3.6 Phổ hấp thụ của dung dịch chứa indomethacin 33

Hình 3.7 Phổ hấp thụ của dung dịch chứa piroxicam 33

Hình 3.8 Phổ hấp thụ của dung dịch chứa vỏ nang gelatin 34

Hình 3.9 Phổ hấp thụ của dung dịch chứa vỏ nang HPMC 34

Hình 3.10 Kết quả hòa tan nang gelatin các phân đoạn ibuprofen 35

Hình 3.11 Kết quả hòa tan nang gelatin các phân đoạn piroxicam 35

Hình 3.12 Kết quả hòa tan nang gelatin các phân đoạn indomethacin 36

Hình 3.13 Kết quả hòa tan nang HPMC các phân đoạn ibuprofen 36

Hình 3.14 Kết quả hòa tan nang HPMC các phân đoạn indomethacin 37

Hình 3.15 Kết quả hòa tan nang HPMC các phân đoạn piroxicam 37

Hình 3.16 Kết quả hòa tan nang gelatin chứa tá dược của các phân đoạn ibuprofen 39

Hình 3.17 Kết quả hòa tan nang gelatin chứa tá dược của các phân đoạn indomethacin 40

Hình 3.18 Kết quả hòa tan nang gelatin chứa tá dược của các phân đoạn piroxicam 41

Hình 3.19 Kết quả hòa tan các mẫu viên piroxicam 42

Hình 3.20 Kết quả hòa tan các mẫu viên indomethacin 43

Hình 3.21a Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin chỉ chứa ba dược chất 44 Hình 3.21b Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin chỉ chứa ibuprofen 44 Hình 3.21c Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin chỉ chứa indomethacin 44 Hình 3.21d Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin chỉ chứa piroxicam 44 Hình 3.22a Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang HPMC chỉ chứa dược chất 45 Hình 3.22b Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang HPMC chỉ chứa ibuprofen……….45 Hình 3.22c Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang HPMC chỉ chứa indomethacin 46 Hình 3.22d Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang HPMC chỉ chứa piroxicam 46 Hình 3.23a Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin chứa ibuprofen và tá dược (pH 6,2) ………47 Hình 3.23b Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin chứa ibuprofen và tá dược (pH 5,8) ………47 Hình 3.24a Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin chứa indomethacin và tá dược (pH 6,8) ……… 47 Hình 3.24b Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin chứa indomethacin và tá dược (pH 7,2)……… 47 Hình 3.24c Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin chứa indomethacin và tá dược (pH 7,0)……… 48 Hình 3.25a Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin chứa piroxicam và tá dược (pH 6,8)………48

Hình 3.25b Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin chứa piroxicam và tá dược (pH 6,4) ………48 Hình 3.26a Tương quan giữa hệ số (f) thực tế và dự đoán của mạng dựa trên lực dập ………50 Hình 3.26b Tương quan giữa hệ số (f) thực tế và dự đoán của mạng dựa trên thể tích lỗ xốp……… 50 Hình 3.27a Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu viên nén dựa trên lực dập………51 Hình 3.27b Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu viên nén dựa trên thể tích lỗ xốp………51

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thuốc đường uống là nhóm thuốc được ưa chuộng nhất hiện nay vì tính tiện lợi và an toàn Trong số đó, các dạng thuốc rắn như viên nang, viên nén là những dạng bào chế phổ biến hơn cả Đối với hai loại chế phẩm này, hấp thu thuốc và tương đương sinh học của chúng ngoài phụ thuộc vào độ tan và tính thấm của dược chất thì còn phụ thuộc cả vào tốc độ giải phóng dược chất từ dạng bào chế ban đầu

Do đó, phép thử độ hòa tan thường được sử dụng để xác định quá trình giải phóng của dược chất từ các dạng bào chế này trong các môi trường gần giống môi trường

sinh lý, để từ đó dự đoán in vivo của một thuốc đường uống Ngoài ra, phép thử này

còn giúp định hướng việc xây dựng phát triển các công thức mới, theo dõi và đảm bảo chất lượng sản phẩm cũng như hiệu quả điều trị của thuốc sau một thời gian lưu hành trên thị trường

Hiện nay, các chương trình dự đoán tốc độ hòa tan của dược chất từ các dạng bào chế khác nhau xuất hiện ngày càng nhiều Bên cạnh đó, việc sử dụng các phần mềm trong các nghiên cứu sinh dược học ngày càng trở nên phổ biến với mục đích cắt giảm thời gian và các chi phí thực nghiệm Ví dụ, các phần mềm thương mại mô tả quá trình dược động học như IDEA, Stella, Gastroplusđã được chấp thuận và ứng dụng rộng rãi để dự đoán và mô phỏng quá trình hấp thu của các thuốc đường uống ở các pha khác nhau Gần đây, FDA khuyến khích áp dụng phương pháp quản lý chất lượng bằng thiết kế (Quality by design) nhằm dễ dàng xác định các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sản xuất [9] Để tiếp cận với phương

pháp nghiên cứu mới này chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Bước đầu xây

dựng mô hình mô phỏng in silico quá trình hòa tan của một số dược chất ít tan

trong nước thuộc nhóm chống viêm không steroid” với các mục tiêu:

1 Đánh giá ảnh hưởng của vỏ nang và lực dập đến quá trình hòa tan của một số dược chất ít tan thuộc nhóm NSAIDs từ dạng viên nén và viên nang cứng

2 Bước đầu xây dựng mô hình mô phỏng quá trình hòa tan của một số dược chất

ít tan thuộc nhóm NSAIDs từ dạng viên nén và viên nang cứng

1

2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Vai trò của độ hòa tan và sự cần thiết của mô hình hóa quá trình hòa tan

Chỉ tiêu độ hòa tan cùng với chỉ tiêu hàm lượng là hai thông số quan trọng nhất đối với dạng thuốc rắn dùng đường uống Độ hòa tan đại diện cho quá trình giải phóng dược chất của dạng bào chế, có ảnh hưởng rất lớn mức độ và tốc độ hấp thu thuốc Ở giai đoạn đầu của nghiên cứu phát triển dược phẩm (nghiên cứu tiền công thức), dược chất ở các dạng khác nhau được thử hòa tan để sàng lọc, đánh giá đặc tính lý hóa, từ đó lựa chọn ra loại kết tinh phù hợp Dữ liệu này tiếp tục là cơ sở

để thiết kế công thức bào chế sơ bộ cho thử nghiệm tiền lâm sàng, lâm sàng pha I, đồng thời có thể giúp gợi ý về những tác dụng không mong muốn có thể xảy ra Trong các giai đoạn sau, phép thử độ hòa tan được dùng để giám sát quá trình sản xuất, tiêu chuẩn kiểm nghiệm và đánh giá độ ổn định, lặp lại giữa các lô mẻ Đối với các dược chất ít tan, dữ liệu độ hòa tan có thể cung cấp các thông tin cần thiết nhằm xây dựng công thức phù hợp Ngoài ra, trong một số trường hợp, chúng còn

được sử dụng để ngoại suy trực tiếp các thông số in vivo của thuốc nhờ có tương

quan IVIVC và đóng vai trò là chỉ tiêu thay thế đánh giá tương đương sinh học trong trường hợp được miễn thử (biowaiver)

Trong khi đó, nghiên cứu và phát triển thuốc được biết đến là quá trình rất

tốn kém về thời gian và tiền bạc Triển khai in silico, theo tính toán của

PricewaterhouseCooper, được kì vọng sẽ giúp đẩy nhanh tốc độ nghiên cứu và có thể cắt giảm tới phân nửa chi phí Hiện tại, các phần mềm hỗ trợ thiết kế công thức thuốc (computer-aided drug design – CADD) đang ngày càng trở nên mạnh mẽ và bao quát được nhiều nội dung hơn chẳng hạn như xác định và đánh giá đích tác dụng, dự đoán các thông số dược động học ADME, dự đoán độc tính và độ an toàn,

dự đoán tương tác thuốc và sàng lọc ảo Chỉ tiêu độ hòa tan lại đóng một vai trò vô

cùng quan trọng trong xây dựng công thức và dự đoán in vivo của các dạng bào chế

khác nhau Do đó, cần một công cụ để có thể giúp các nhà nghiên cứu tiết kiệm thời

3

gian, chi phí đầu tư vào quá trình này Mô hình hòa tan có thể được coi là ứng dụng

in silico tiềm năng trong việc giải quyết vấn đề trên

1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình hòa tan của dược chất

Nhìn chung, các yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của dược chất bao gồm các yếu tố liên quan đến đặc tính lý hóa của bản thân dược chất và các yếu tố thuộc

về môi trường Ảnh hưởng này có thể được số hóa trong một số phương trình mô tả động học của quá trình hòa tan

1.2.1 Đặc tính lý hóa của dược chất

 Kích thước tiểu phân

Kích thước tiểu phân có ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ hòa tan, nhất là đối với các dược chất ít tan (ví dụ, nhóm BCS II) Thông thường, với cùng một mẫu, kích thước tiểu phân càng nhỏ thì diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường càng lớn và

bề dày lớp khuếch tán càng nhỏ, dẫn đến tốc độ hòa tan càng nhanh Ví dụ, ảnh hưởng của kích thước tiểu phân đến quá trình hòa tan của bốn dược chất ít tan trong nước bao gồm hydroclorothiazid, aceclofenac, ibuprofen và một dược chất khác được khảo sát bằng cách so sánh dữ liệu hòa tan của bốn nhóm dược chất kích thước khác nhau (< 45 µm, 45~150 µm, 150~250 µm, và 250~600 µm) Kết quả thực tế cho thấy đối với cả bốn dược chất thì tốc độ hòa tan đều tăng khi kích thước giảm dần và quá trình hòa tan gần như xảy ra ngay lập tức nếu dược chất nhỏ hơn

50 µm [2] Tuy nhiên, các tiểu phân mịn có thể làm giảm tốc độ hòa tan so với các tiểu phân kích thước lớn hơn do chúng dễ dàng kết tập với nhau trong môi trường hòa tan khi năng lượng bề mặt tăng và liên kết giữa các tiểu phân này bền hơn, dẫn đến cản trở việc thấm dung môi [4]

 Dạng đa hình

Các dạng đa hình khác nhau thường có cấu trúc khác nhau, dẫn đến các đặc tính nhiệt động và đặc tính lý hóa khác nhau, bao gồm điểm chảy, tỷ trọng , tính ổn định,… đặc biệt là độ tan bão hòa và tốc độ hòa tan rất khác nhau Dạng đa hình được phân loại theo hai cách: dạng khan và dạng solvat, dạng kết tinh và dạng vô định hình

4

Xét theo cách phân loại đầu tiên, theo một số nghiên cứu, dược chất tồn tại dưới dạng thù hình kém ổn định (ví dụ, dạng meta) sẽ có tốc độ hòa tan cao hơn so với các dạng ổn định nhiệt động, nhưng chúng dễ dàng chuyển hóa thành các dạng

ổn định trong một thời gian ngắn [15] Sự xuất hiện của tá dược, các chất hóa học hoặc sử dụng các kỹ thuật bào chế có thể tạo ra hoặc làm gia tăng sự chuyển hóa giữa các dạng thù hình này Ví dụ, cephalexin và steroid bị chuyển dạng thù hình trong quá trình dập viên [12] Xét theo cách phân loại thứ hai, dạng khan và các dạng hydrat có tốc độ hòa tan rất khác nhau và các dạng này có thể dễ dàng chuyển hóa lẫn nhau tùy thuộc vào nhiệt độ và độ ẩm của môi trường bảo quản, sự có mặt của các tá dược hoặc khi sử dụng các kỹ thuật bào chế Ví dụ, dạng monohydrate của natri naproxen được tạo thành bằng phương pháp nghiền khi không sử dụng khí nitrogen Khi nghiền có mặt khí nitrogen thì xuất hiện các dạng hydrat hóa nhiều hơn [16] Đối với một số dược chất, dạng khan có thể chuyển thành dạng hydrat tại

bề mặt tiếp xúc giữa hai pha rắn lỏng trong quá trình hòa tan, dẫn đến sự thay đổi tốc độ hòa tan và tương đương sinh học [15]

1.2.2 Ảnh hưởng của môi trường hòa tan

 Nhiệt độ:

Nhiệt độ tăng sẽ làm tốc độ hòa tan tăng theo vì bản chất của quá trình hòa tan

là một quá trình nhiệt động học Năng lượng tự do Gibbs càng nhỏ thì càng dễ xảy

ra Mà nhiệt độ càng tăng thì ∆G càng giảm (do ∆G = ∆H-T.∆S, trong đó ∆G là năng lượng tự do Gibbs, ∆H là enthalpy, ∆S là entropy, T là nhiệt độ tuyệt đối của hệ) Tuy nhiên, nhiệt độ trong các thử nghiệm hòa tan thường duy trì ở mức 37 ± 0,50C nên yếu tố này gần như giữ nguyên

5

hòa tan của một số dược chất dạng acid yếu hoặc base yếu do làm thay đổi độ tan của chúng Ví dụ, ketoconazol, cinnarizin hòa tan nhanh và nhiều hơn trong môi trường acid; còn aspirin, sulfonamid thì ngược lại Trong điều kiện sinh lý, pH đường tiêu hóa không hằng định mà tăng dần từ vùng acid ở dạ dày đến hơi kiềm ở vùng ruột già Do vậy, nó có ảnh hưởng đáng kể đến sự hòa tan của thuốc Việc sử dụng dạng muối hoặc các hệ đệm trong viên nén và viên nang là một giải pháp thường dùng để tăng tốc độ hòa tan của acid/base yếu trong điều kiện pH không thuận lợi[12]

Ảnh hưởng của yếu tố này đến độ tan của dược chất được xét đến trong phương trình Henderson-Hasselbach:

 Acid yếu:

 Baser yếu:

Trong đó S i là độ tan nội tại của các dược chất (độ tan ở dạng không ion hóa)

S s là độ tan dược chất tại các pH khác nhau

Bên cạnh đó, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng vị trí của khối thuốc trong bình thử hòa tan cũng có ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ hòa tan dược chất Do các vị trí khác nhau sẽ chịu tác động lực khuấy khác nhau và có tốc độ dòng chảy khác nhau

Ví dụ, khi tốc độ vòng là 50 vòng/phút, tốc độ tại vùng có bán kính 12 mm kể từ vị trí trung tâm của đáy bình có vận tốc dòng chảy là 0,8 x 10-3 m/s Tuy nhiên, vận tốc dòng chảy trong toàn bộ bình thử hòa tan biến động từ 0,8 x 10-3 tới 79,6 x 10-3m/s Do đó, vị trí khối thuốc trong bình cũng là một yếu tố dẫn đến sự thay đổi trong kết quả hòa tan [3], [5], [6]

1.2.3 Các phương trình mô tả động học quá trình hòa tan

1.2.3.1 Phương trình động học cổ điển

Phương trình Nerst-Brunner mô tả tốc độ hòa tan dựa vào định luật Fick như sau [7]:

6

trong đó: D là hệ số khuếch tán

h là bề dày lớp khuếch tán

V là thể tích môi trường

Phương trình trên còn có thể được viết thành:

trong đó Mu là lượng dược chất chưa hòa tan

Giả thiết rằng các tiểu phân là hình cầu thì diện tích của các tiểu phân được

tính theo công thức sau(với r là bán kính tiểu phân):

pt(3)

Mặt khác, số lượng tiểu phân được tính dựa vào khối lượng dược chất chưa

hòa tan:

pt(4) Trong đó N là số lượng các tiểu phân ,

r là bán kính tiểu phân,

là khối lượng riêng

Do đó, có thể thay thế phương trình (4) vào phương trình (3) để thu được công

thức tính diện tích tiểu phân: pt(5)

Phương trình (5) được thay thế vào phương trình Nernst-Brunner để cho ra

phương trình tính tốc độ hòa tan như sau:

pt(6)

Trong đó Md là lượng thuốc đã hòa tan

γ là hằng số định chuẩn

1.2.3.2 Phương trình chuyển khối

Quá trình hòa tan, cả in vitro lẫn in vivo, đều diễn ra trong môi trường có sự

khuấy trộn Do vậy cần đánh giá ảnh hưởng của yếu tố này lên quá trình hòa tan

7

Quá trình hòa tan khi có khuấy trộn (quá trình chuyển khối) lúc này diễn ra không chỉ nhờ quá trình khuếch tán (diffusion) mà còn nhờ vào quá trình đối lưu (convection) [8], [21]

Phương trình chuyển khối

Phương trình chuyển khối tổng quát được viết như sau:

pt(7)

trong đó: k m là hệ số chuyển khối

Hệ số chuyển khối được tính là tỉ số giữa hệ số khuếch tán (D) với yếu tố cản

trờ quá trình chuyển khối Theo phương trình của Brunner (pt(1)), yếu tố cản trở

quá trình chuyển khối chính là bề dày lớp khuếch tán (h), lớp khuếch tán càng dày thì cản trờ chuyển khối càng lớn:

pt(11)

Phương trình trên gọi là phương trình Ranz-Marshall

1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan dược chất từ viên nén quy ước

1.3.1 Quá trình hòa tan của viên nén quy ước

Hình 1.1 Sơ đồ wagner

Để giải phóng vào môi trường thì mỗi viên nén trải qua hai giai đoạn, rã và hòa tan Rã là quá trình bẻ nhỏ khối thuốc dưới tác dụng của tá dược rã Hòa tan là quá trình các phân tử rắn hòa tan vào trong môi trường chất lỏng Quá trình hòa tan đáng lẽ cần phải xảy ra sau khi viên được rã hoàn toàn nhưng trên thực tế, chúng xảy ra cùng lúc Khi cho viên vào môi trường chất lỏng, dung môi nhanh chóng xâm nhập vào trong lòng viên qua hệ thống lỗ xốp Dưới tác dụng của tá dược rã ngoài, trong lòng viên xuất hiện một áp suất lớn để chia nhỏ các tiểu phân trong

9

khối thành hạt hoặc các đám lớn Sau đó, dưới tác dụng của tá dược rã trong, các hạt này tiếp tục rã thành tiểu phân mịn Quá trình hòa tan của các tiểu phân mịn này đều tuân theo thuyết lớp khuếch tán như sau

Thuyết lớp khuếch tán cho rằng quá trình hòa tan của một thuốc bất kỳ thường bao gồm hai giai đoạn :

 Giai đoạn 1: các phân tử thuốc đi từ khối thuốc ra môi trường xung quanh, hình thành lên một lớp bão hòa chất tan nằm ngay sát bề mặt khối thuốc

 Giai đoạn 2: các phân tử thuốc tiếp tục đi từ lớp bão hòa này ra bên ngoài dung dịch (nơi có nồng độ thuốc thấp hơn)

Theo thuyết này, phản ứng chuyển pha rắn – lỏng được coi diễn ra gần như tức thời, tạo thành lớp màng bao bão hòa.Tốc độ hòa tan chỉ phụ thuộc chủ yếu vào

sự khuếch tán từ lớp bão hòa ra môi trường bên ngoài do chênh lệch gradient nồng

độ

1.3.2 Ảnh hưởng của công thức bào chế

Phần này sẽ chỉ phân tích ảnh hưởng của các yếu tố đến viên nén quy ước, không xét viên nén bao, viên nén điều chỉnh giải phóng

Tá dược độn: Loại và hàm lượng tá dược độn trong công thức đều có thể

ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan của thuốc do tá dược độn chiếm tỷ lệ cao nhất trong

viên, cải thiện tính chất cơ lý của dược chất (tăng độ trơn chảy, chịu nén,…) và trong nhiều công thức còn quyết định cơ chế giải phóng của viên Ví dụ, viên nén acid acetylsalicylic (dược chất ít tan) khi dùng lần lượt Emcompress /Avicel PH 101/ Compactrol/ Emdex /Fast-Flow lactose làm tá dược độn thì nhận thấy loại nào

càng thân nước thì cho tốc độ hòa tan càng nhanh [10]

Tuy nhiên cần lưu ý rằng một số loại tá dược độn có thể tạo liên kết với dược chất, ví dụ các muối chứa ion calci có thể kết hợp với tetracyclin tạo thành phức không tan, làm giảm độ hòa tan dược chất và sinh khả dụng

Tá dược rã: Quá trình rã của viên nén có ảnh hưởng mạnh mẽ đến tốc độ

hòa tan dược chất trong công thức do nó làm tăng diện tích tiếp xúc của tiểu phân

10

dược chất với môi trường xung quanh và quyết định đến sự tiếp xúc của dược chất với dung môi nhanh hay chậm Thông thường các tá dược siêu rã như croscarmellose, crospovidon sẽ làm tăng tốc độ hòa tan nhiều hơn so với tá dược rã thường như Avicel Có thể mô tả ảnh hưởng của tá dược rã đến tốc độ hòa tan của viên nén nhờ vào hệ số rã, một hệ số kinh nghiệm được xét đến trong phương trình dưới đây:

DE pt (12)

kdis, i : hằng số rã tối đa của các thành phần rã khác nhau(i)

Mnd,i : : khối lượng của tá dược rã i mà chưa kịp rã

Mu,i : khối lượng của tá dược rã i đã rã nhưng chưa hòa tan

Nếu không có tá dược rã thì DE = 1

Tá dược dính và tạo hạt: Các tá dược dính tạo tính gắn kết cho các tiểu

phân trong khối thuốc, giúp đảm bảo độ bền cơ học của viên nhưng có ảnh hưởng đến quá trình rã của viên (thường là kéo dài thời gian rã của viên) và do đó gây ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan Đặc biệt, loại và lượng tá dược dính có ảnh hưởng quyết định đến quá trình giải phóng dược chất Ví dụ, viên nén ritonavir khi tạo hạt bằng

hồ tinh bột cho tốc độ hòa tan nhanh hơn so với dùng PVP hay HPMC làm tá dược dính (các tá dược dính được thêm vào viên với nồng độ như nhau) [19]

Tá dược trơn: Các tá dược trơn đa phần là loại khó tan nên chúng sẽ tạo ra

lớp màng phim kị nước xung quanh chế phẩm làm giảm khả năng thấm ướt nên làm chậm hòa tan Tuy nhiên, vẫn có số ít loại làm tăng độ tan bão hòa của dược chất nên sẽ ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ hòa tan của viên, ví dụ natri lauryl sulfat Ngoài ra, khi xét đến tương tác dược chất tá dược, cần mô tả ảnh hưởng của một số chất làm tăng độ tan như chất diện hoạt Ảnh hưởng của các yếu tố này cũng

có thể được mô tả bởi phương trình dưới đây

Chất làm tăng độ tan (chất trợ tan): Một số chất có thể làm tăng tốc độ hòa

tan của dược chất do làm tăng độ tan bão hòa của chúng, ví dụ: chất diện hoạt Ảnh hưởng này có thể mô tả bởi phương trình sau:

S=S(pH)* (1+ kSE,i CD,i) pt(13)

11

Trong đó, S là độ tan của dược chất

S(pH) là độ tan của dược chất tại pH đó khi không có mặt chất làm tăng độ tan

k SE,i là hằng số rã tối ưu cho chất trợ tan i th

C D là nồng độ hòa tan của chất trợ tan i th

1.3.3 Ảnh hưởng của quy trình bào chế

Đối với viên nén, lực nén là thông số quan trọng nhất vì nó ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ rã của viên và tốc độ rã quyết định tốc độ hòa tan của viên Mối quan hệ giữa lực dập và tốc độ hòa tan có thể được chia thành bốn trường hợp như sau :

Trường hợp I Trường hợp II

Trường hợp III Trường hợp IV

Hình 1.2 Các trường hợp liên quan giữa lực dập và tốc độ hòa tan

Trong trường hợp I, lực dập tăng thì tốc độ hòa tan giảm Ngược lại, xét trường hợp II, lực dập tăng thì tốc độ hòa tan tăng Còn trong trường hợp III, lực dập tăng thì tốc độ hòa tan tăng nhưng chỉ tăng đến một ngưỡng nào đó, sau đó tốc

độ hòa tan sẽ giảm Cuối cùng, xét trường hợp IV, lực dập tăng thì tốc độ hòa tan giảm nhưng chỉ giảm đến một giá trị tới hạn, sau đó sẽ tăng Trong thực tế, tốc độ hòa tan viên thường tuân theo quy luật của trường hợp IV Khi lực nén càng cao thì khoảng cách giữa các tiểu phân càng giảm, độ xốp càng giảm, lực liên kết giữa các

12

tiểu phân càng tăng, dẫn đến độ cứng của viên tăng và thời gian rã tăng Do đó tốc

độ hòa tan giảm Tuy nhiên, khi lực nén lớn quá thì sẽ làm các tiểu phân dược chất

bị biến dạng, gãy vỡ, thậm chí là biến tính nên làm tăng tốc độ hòa tan

Phương trình kinh nghiệm liên quan đến tốc độ rã của viên được đưa ra như sau:

Mn pt(14) Mnd là lượng thành phần chưa rã

1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan viên nang

Viên nang gồm hai thành phần chính, vỏ nang và phần thuốc bên trong nang Như vậy, các yếu tố bao gồm các tá dược trong công thức, lực dập, độ xốp,…đều có ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan dược chất Tuy nhiên, trong phạm vi đề tài chỉ xem xét viên nang đóng thuốc bột nên chỉ nghiên cứu đến ảnh hưởng của tá dược và vỏ nang Do đó, phần này sẽ chỉ xét thêm ảnh hưởng của vỏ nang đến tốc độ hòa tan dược chất từ viên nang

Quá trình hòa tan viên nang diễn ra gồm hai giai đoạn chính, hòa tan vỏ nang và hòa tan phần thuốc bên trong nang Trong thực tế, khi vỏ nang bắt đầu đứt gãy thì môi trường mới bắt đầu xâm nhập vào phần bên trong nang để hòa tan dược chất và tá dược Do đó cần xác định được thời gian để vỏ nang bắt đầu đứt gãy (tlag) Một số yếu tố ảnh hưởng đến tlag bao gồm dược chất, tá dược, điều kiện bảo quản Khi tiếp xúc với các dược chất hút ẩm hoặc trong điều kiện bảo quản ở nơi có nhiệt độ cao, độ ẩm thấp thì vỏ gelatin thường trở nên dai hơn, dẫn đến kéo dài thời gian rã của vỏ nang Bên cạnh đó, các dược chất nhóm aldehyd có thể tạo liên kết chéo với vỏ nang gelatin, làm vỏ nang rã lâu hơn và làm giảm tốc độ hòa tan của

13

viên Một số chất màu có khả năng tạo liên kết thân nước và liên kết hydro với gelatin làm tăng thời gian rã của gelatin, như màu FD&C Red No.3 và FD&C Red No.40 Các loại đường như glucose, aldose có chứa nhóm aldehyd có thể tạo ra nhóm imin để liên kết chéo với vỏ nang theo phản ứng ngưng tụ Một số nghiên cứu cũng cho thấy khi tiếp xúc với nguồn phát xạ UV-VIS cường độ cao, vỏ nang gelatin sẽ bị thay đổi, dẫn đến tăng thời gian rã [14] Đối với vỏ nang HPMC, pH môi trường hay sự có mặt của các ion cũng kéo dài thời gian rã của vỏ nang Trong môi trường đệm phosphat, thời gian rã của vỏ nang HPMC cao hơn nhiều so với môi trường dịch vị [23]

1.5 Mạng neuron nhân tạo (ANN)

Mối quan hệ giữa độ hòa tan và các yếu tố trong quy trình sản xuất là khá phức tạp và đôi khi các phương trình toán học thông thường không thể phân tích được các mối liên hệ này Do đó, mạng neuron nhân tạo (Artificial Neural Network – ANN) thường được sử dụng để nghiên cứu các ảnh hưởng phức tạp trên Ưu điểm lớn nhất của ANN là khả năng nhận dạng và khái quát hóa tương quan giữa các tập hợp dữ liệu, đặc biệt là những tương quan phi tuyến

1.5.1 Neuron nhân tạo

Hình 1.3 Neuron nhân tạo

Cấu tạo và cách thức hoạt động của neuron nhân tạo cũng tương tự như neuron

sinh học Giả sử một neuron có n biến đầu vào, mỗi biến có trọng số (w i) khác nhau, tổng tín hiệu mà nó thu được sẽ bằng:

14

Chênh lệch giữa giá trị này và ngưỡng giới hạn (t) của neuron là cơ sở để hàm chuyển (f) (activation function) tính toán kết quả đầu ra:

1.5.2 Mạng neuron nhân tạo

Các đơn vị neuron tập hợp và liên kết nhau tạo thành mạng lưới neuron Mỗi mạng neuron được xác định bởi ba yếu tố [11]:

Cấu trúc liên kết mạng

 Mạng tĩnh : Trong mạng tĩnh, thông tin chỉ lan truyền theo một hướng duy nhất từ lớp nhập đến lớp xuất Loại mạng tĩnh đơn giản và phổ biến nhất là mạng perceptron đa lớp

 Mạng động : Trong mạng động, tín hiệu xuất ra từ một số nút có thể quay vòng hoặc phản hồi ngược trở lại để trở thành đầu vào cho các nút trước đó

 Hàm chuyển

Hàm chuyển đóng vai trò xử lý, biến điệu tín hiệu Nhờ vậy mà mạng neuron có thể biểu diễn, mô tả được nhiều tương quan phi tuyến phức tạp Có rất nhiều kiểu hàm chuyển, tuy nhiên phần lớn thường sử dụng các hàm như logistic (soft step) và binary step (heavy step) (hình 1.4) [11]

Hình 1.4 Hàm chuyển logistic và binary step

 Phương pháp học/huấn luyện mạng

15

Huấn luyện mạng neuron là quá trình biến đổi trọng số của các nút để mạng

có thể xuất ra kết quả phù hợp với những mục tiêu đặt ra Các phương pháp huấn luyện mạng bao gồm: học có giám sát, học không giám sát, học tăng cường

1.5.3 Một số ví dụ sử dụng mạng neuron nhân tạo để dự đoán tốc độ hòa tan

Mạng neuron nhân tạo đã được ứng dụng khá nhiều trong việc mô phỏng và

dự đoán quá trình hòa tan của dược chất Sau đây xin trình bày một số các nghiên cứu đã được tiến hành ở nhiều dạng bào chế khác nhau, đặc biệt là các nghiên cứu

mô phỏng tốc độ hòa tan của các dạng phức tạp

-Phần trăm tăng khối lượng sau bao

Độ hòa tan

in vitro

Svetlana Ibrić

[17]

Dự đoán độ hòa tan của viên Aspirin giải phóng kéo dài

- thời gian hòa tan

NSAIDs là nhóm dược chất phổ biến và bao gồm nhiều dược chất khác nhau

như ibuprofen, paracetamol, piroxicam,…Đặc tính chung của nhóm là tính acid

Độ tan trong nước: 21 mg/l (25◦C) [24]

Tan tốt trong các alcol và dung môi hữu cơ

pKa= 4,91 LogP=3,97

Hợp chất thường tồn tại ở dạng đồng phân racemic (R,S)-(±)-ibuprofen[24]

 Indomethacin

Độ tan trong nước: 0.937 mg/l (25◦C) [24]

Tan tốt trong etanol, ether, aceton

pKa=4,5 LogP=4,27 Indomethacin tồn tại ở nhiều dạng đồng phân khác nhau Theo một số nghiên cứu, dạng vô định hình có thể chuyển thành các dạng tinh thể (gồm dạng ε, ζ, η) khi indomethacin tiếp xúc với môi trường pH khác nhau (1,2;4,5;6,8) Khi nhiệt độ và

pH tăng thì quá trình này diễn ra với tốc độ cao hơn [20]

 Piroxicam

Độ tan trong nước:23 mg/L (at 22 °C) [24]

Tan ít trong các alcol, tan được trong metylenclorid

pKa = 6,3 LogP = 3,06 Piroxicam tồn tại ở ba dạng thù hình là I,II,III và các dạng hydrat khác Sự có mặt của các tá dược và thành phần dược chất khác trong công thức có thể thúc đẩy

sự chuyển dạng của piroxicam Ví dụ, hỗn hợp đồng kết tủa cimetidin và piroxicam được khảo sát với tỷ lệ thành phần khác nhau và đem hòa tan trong các môi trường đệm khác nhau Kết quả cho thấy ở tỷ lệ cimetidin/piroxicam ở mức 1:10, 1:5, 1:4,

và 1:2, piroxicam sẽ chuyển thành dạng I Còn khi tỷ lệ này 52:1 thì piroxicam sẽ chuyển thành dạng vô định hình [22]

18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên liệu và thiết bị thí nghiệm

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu

1 Piroxicam Trung Quốc Nhà sản xuất

2 Ibuprofen Trung Quốc Nhà sản xuất

3 Indomethacin Trung Quốc Nhà sản xuất

4 Lactose Trung Quốc Nhà sản xuất

5 Cellulose vi tinh thể Trung Quốc Nhà sản xuất

6 Kali dihydrophosphat Trung Quốc Nhà sản xuất

7 Dikali hydrophosphat Trung Quốc Nhà sản xuất

8 Natri hydroxyd Trung Quốc Nhà sản xuất

9 Nước cất Việt nam DĐVN IV

10 Vỏ nang gelatin cỡ số 0

màu đỏ Trung Quốc Nhà sản xuất

11 Vỏ nang HPMC

cỡ số 0

Trung Quốc Nhà sản xuất

12 Ethanol Trung Quốc Nhà sản xuất

2.1.2 Thiết bị

- Máy thử hòa tan tự động

- Máy đo kích thước tiểu phân MasterSizer (Model 3000) – Malvern (Anh)

- Máy đo khí hấp phụ Automated BET Sorptometer – Porous Material Inc (Mỹ)

- Máy đo quang SP3000 nano – Optima (Nhật)

19

- Máy đo pH Mettler Toledo (Thụy Sĩ)

- Máy nghiền bột (Đức) và bộ rây các loại

- Cân phân tích, cân kỹ thuật và các dụng cụ thủy tinh khác

- Máy dập viên nén thủy lực và máy đóng nang

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Chuẩn bị các mẫu thử hòa tan

a Nang chứa bột dược chất đơn

Nghiền, rây lần lượt ibuprofen, indomethacin và piroxicam riêng rẽ qua các

cỡ rây thích hợp (rây 250μm, 200μm, 100μm, 75μm) để thu lấy ít nhất ba phân

đoạn có phân bố kích thước tiểu phân khác nhau (được kí hiệu [S], [M], [L] theo

giá trị d50 tăng dần)

Sau đó các mẫu dược chất này được đóng vào hai loại nang (nang gelatin và

nang HPMC) với khối lượng yêu cầu

b Nang chứa hỗn hợp bột dược chất và tá dược

Với mỗi phân đoạn kích thước khác nhau của các dược chất (chuẩn bị ở mục

2.2.1.a), nang chứa hỗn hợp dược chất và tá dược được chuẩn bị như sau:

- Trộn đều dược chất với lactose (tá dược tan) hoặc cellulose vi tinh thể (tá dược

không tan) theo các tỉ lệ 1:0,5 và 1:1

- Đóng vào nang gelatin theo khối lượng yêu cầu đề thử hòa tan (nang HPMC chỉ

khác nang gelatin ở tlag nên không tiến hành nghiên cứu)

c Viên nén

- Các phân đoạn [S] của piroxicam và indomethacin được đem trộn đều với

cellulose vi tinh thể theo các tỷ lệ 1:1, 1:2, 1:3

- Dập viên bằng máy dập viên thủy lực với ba cỡ lực 0,5 tấn; 1 tấn; 1,5 tấn

2.2.2 Xác định các đặc tính của tiểu phân dược chất thử hòa tan

20

b Xác định phân bố kích thước tiểu phân

Sử dụng thiết bị đo phân bố kích thước tiểu phân bằng nhiễu xạ laser Master Sizer:

- Chọn môi trường phân tán là nước, tạo dung dịch bão hòa trước khi thêm mẫu

- Lắc đều phân đoạn cần xác định kích thước và thêm dần vào cốc đo đến khi độ che phủ ánh sáng (obscuration) của hỗn dịch trong cốc đạt 10-20%

- Đo 5 lần, lấy kết quả trung bình và xuất ra đồ thị phân bố kích thước tiểu phân Trong đó, kết quả được trình bày dưới dạng các ngăn và và mỗi ngăn được xem

như chỉ chứa các tiểu phân đồng nhất về kích thước

c Xác định hệ số khuếch tán

Ước tính hệ số khuếch tán theo hai phương pháp:

- Phương trình của Wilke-Chang:

trong đó:

A là chất tan/B là dung môi

D A,B là hệ số khuếch tán (cm 2 /s)

V A là thể tích trung bình mol (mL/mol)

Ψ B là hằng số tương tác giữa các phân tử dung môi (Ψ B = 2,6 nếu dung môi là nước)

MW B là khối lượng phân

tử

T là nhiệt độ tuyệt đối

( o K)

η B là độ nhớt (cP)

- Phương trình Adeef: Dmono (cm2/s, 37oC) = 9,9 x 10-5 MW-0,453

trong đó: MW là khối lượng phân tử

2.2.3 Xác định các thông số cần thiết cho quá trình hòa tan viên nang

a Xác định thời gian t lag của vỏ nang

Để xác định tlag của hai loại vỏ nang thì cần chuẩn bị các mẫu nang chứa bột màu (bột berberin) đem đi thử hòa tan tại các điều kiện như điều kiện thử hòa tan của nang chứa dược chất Khi vỏ nang bắt đầu đứt gãy, dung môi sẽ đi vào trong nang và hòa tan bột màu, dẫn đến sự thay đổi màu sắc dung môi Do đó, thông số

21

tlag của từng loại vỏ nang trong từng điều kiện thử hòa tan được xác định Quy trình tiến hành như sau:

- Chuẩn bị các môi trường thử hòa tan như yêu cầu

- Thả các nang chứa berberin vào môi trường và bấm giờ từ khi bắt đầu thử hòa tan đến khi quan sát bột berberin lan ra môi trường xung quanh (thời gian này tương ứng với thời gian để vỏ nang bắt đầu đứt gãy)

- Quét phổ các mẫu trên

- Căn cứ trên phổ quét được, lựa chọn bước sóng định lượng phù hợp sao cho ảnh hưởng của vỏ nang là thấp nhất và giá trị độ hấp thụ của dược chất nằm trong khoảng 0,2-0,8

2.2.4 Xác định thể tích lỗ xốp của viên nén

Xác định thể tích lỗ xốp của các mẫu viên nén bằng thiết bị PMI Automated

BET Sorptometer (sử dụng nitrogen tinh khiết làm khí hấp phụ)

- Chuẩn bị các mẫu viên như mục 2.2.1.c

- Xác định khối lượng viên trước khi đo

- Tiến hành đo thể tích lỗ xốp của viên theo chương trình cài đặt trên máy BET Kết quả xuất ra bao gồm phân bố kích thước lỗ xốp, đường kính lỗ xốp trung bình, thể tích lỗ xốp

22

2.2.5 Thu thập dữ liệu thử hòa tan thực tế

a Thử hòa tan nang chứa bột dược chất đơn

Thử hòa tan các mẫu nang gelatin và nang HPMC chứa bột dược chất đơn (chuẩn bị ở mục 2.2.1.a) bằng máy thử hòa tan hút mẫu tự động Vankel (VK 7010)

- Thiết bị cánh khuấy

- Thời gian thử hòa tan: 120 phút Tần suất lấy mẫu nang gelatin:

 2 phút/lần trong 20 phút đầu tiên

 5 phút/lần trong 40 phút tiếp theo

 10 phút/lần trong 60 phút cuối

- Thời gian thử hòa tan: 120 phút Tần suất lấy mẫu nang HPMC:

 2 phút/lần trong 30 phút đầu tiên

 5 phút/lần trong 30 phút tiếp theo

Bảng 2.2 Điều kiện thử hòa tan cho các mẫu nang gelatin chứa dƣợc chất đơn

Ibuprofen Indomethacin Piroxicam

23

b Thử hòa tan mẫu nang chứa hỗn hợp dược chất & tá dược

Thử hòa tan các mẫu nang gelatin chứa dược chất & tá dược (chuẩn bị ở mục 2.2.1.b) bằng máy thử hòa tan hút mẫu tự động Vankel (VK 7010)

- Thiết bị cánh khuấy

- Thời gian thử hòa tan: 120 phút Tần suất lấy mẫu:

 2 phút/lần trong 20 phút đầu tiên

 5 phút/lần trong 40 phút tiếp theo

 10 phút/lần trong 60 phút cuối

- Điều kiện thử chi tiết cho từng mẫu được mô tả trong bảng 2.3

- Chuẩn bị một mẫu nang không chứa dược chất hòa tan cùng các nang chứa dược chất tại từng điều kiện thử nghiệm nhằm loại trừ ảnh hưởng của vỏ nang đến mật độ quang của dược chất

Bảng 2.3 Điều kiện thử hòa tan cho các mẫu nang gelatin chứa DC&TD

Ibuprofen Indomethacin Piroxicam

c Thử hòa tan các mẫu viên

Thử hòa tan các mẫu viên (chuẩn bị ở mục 2.2.1.1.c) bằng máy thử hòa tan

hút mẫu tự động Vankel (VK 7010)

-Thiết bị cánh khuấy

24

-Thời gian thử hòa tan: 180 phút Tần suất lấy mẫu:

 2 phút/lần trong 30 phút đầu tiên

 5 phút/lần trong 30 phút tiếp theo

 10 phút/lần trong 120 phút cuối

- Điều kiện thử chi tiết cho từng mẫu được mô tả trong bảng 2.4

Bảng 2.4 Điều kiện thử hòa tan cho các mẫu viên nén

Indomethacin Piroxicam Khối lượng mẫu thử 50 mg 50 mg

Môi trường hòa tan

2.2.6 Xây dựng phương trình động học hòa tan cho nang chứa bột dược chất

Trên cơ sở phương trình Ranz-Marshall, thiết lập công thức tính hệ số Sherwood cho tiểu phân trong ngăn i, tại thời điểm t như sau:

hay

trong đó:

D là hệ số khuếch tán

d i,t là đường kính của các tiểu phân trong ngăn i, tại thời điểm t

ν là độ nhớt động học của môi trường (νnước = 0,6959.10-6 m2/s)

u là tốc độ tuyệt đối của dòng chảy

25

u ≈ 0,05 m/s tại 50 v/p

u ≈ 0,1 m/s tại 100 v/p

k c là hệ số cần tối ưu hóa

Sử dụng MATLAB và bằng phương pháp đệ quy, xác định độ hòa tan theo phương trình chuyển khối như hình 2.1 Nhập các dữ liệu hòa tan thực tế thu được

từ mục 2.2.5.a; 2.2.5.b và ước lượng hệ số kC bằng phương pháp bình phương tối thiểu

Hình 2.1 Sơ đồ chương trình

Tại thời điểm t:

- Nồng độ hòa tan Ctlag

- Các tiểu phân trong ngăn i

 Khối lượng: mi,t

 Đường kính tiểu phân: di,t

 Diện tích bề mặt: Si,t

 Số lượng tiểu phân trong ngăn i:

Ni

 Giá trị hệ số Sherwood: Shi,t

Tại thời điểm t+dt:

26

2.2.7.Xây dựng phương trình động học hòa tan cho viên

a Dựa vào mô hình Nernst-Brunner

Mô hình dự đoán tốc độ hòa tan dược chất từ viên nén xuất phát từ phương trình sau:

Cs là độ tan bão hòa của dược chất

M là khối lượng dược chất ban đầu

Bán kính tiểu phân tại các thời điểm t được tính theo công thức:

rt ═ r0

Trong đó, r 0 là bán kính tiểu phân dược chất tại thời điểm ban đầu,

r t là bán kính tiểu phân dược chất tại thời điểm t,

M là khối lượng dược chất ban đầu,

Mu là khối lượng dược chất chưa hòa tan tại thời điểm t

Trong mô hình này, bề dày lớp khuếch tán là một hằng số Sử dụng MATLAB

và bằng phương pháp đệ quy, nhập dữ liệu hòa tan hỗn hợp bột thuốc của dược chất

và tá dược ở cùng tỷ lệ, pH, tốc độ vòng Dùng phương pháp bình phương tối thiểu

để ước tính ra h và γ

Xét lực dập như một hàm cản trở (f) Dưới tác dụng của lực dập thì bề dày lớp khuếch tán h là không đổi Sử dụng MATLAB và bằng phương pháp đệ quy như

phương trình động học hòa tan cho nang, ước tính ra hệ số γ' cho mẫu có lực dập

 Giả thiết rằng γ'= γ.f, trong đó f được khai triển dưới dạng phương trình:

f = a*lực dập + b*thời gian + c*lực dập*thời gian

f = a*Vxốp + b*thời gian + c*V xốp *thời gian

Vậy hàm f cản trở cho từng cỡ lực dập được xác định

b Xây dựng mạng neuron nhân tạo để dự đoán hệ số cản trở hòa tan

27

Tỉ số giữa độ hòa tan của mẫu viên và độ hòa tan tối đa của mẫu bột dược chất

tá dược cùng tỷ lệ tại cùng thời điểm, trong cùng điều kiện thử (pH môi trường, tốc

độ cánh khuấy) được gọi là hệ số cản trở hòa tan (f)

Dựa vào kết quả thí nghiệm ở mục 2.2.6.c, xác định và gán hệ số (f) cho từng

cỡ lực dập trong toàn bộ khoảng thời gian khảo sát Sau đó, trên cơ sở dữ liệu thu được, thiết lập mạng neuron nhân tạo để dự đoán giá trị này

Thiết lập hai loại mạng perceptron đa lớp khác nhau để mô tả tốc độ hòa tan viên như sau:

 Thiết lập mạng perceptron theo thể tích lỗ xốp

 Lớp nhập (5 lớp): mức tỉ lệ hàm lượng tá dược/dược chất, thời gian hòa tan, tốc độ khuấy trộn, tỉ số giữa độ hòa tan tối đa/độ tan bão hòa của dược chất trong mẫu thử, thể tích lỗ xốp của viên

 Lớp ẩn: 1 lớp Ước lượng số neuron trong lớp ẩn (Nh) trong khoảng:

N i là số neuron đầu vào,

N o là số neuron đầu ra

N s là số cặp dữ liệu sẵn có để huấn luyện

α là hệ số tùy chọn trong khoảng 2 đến 10

 Lớp xuất (1 neuron): hệ số cản trở hòa tan (f)

 Hàm chuyển: logistic

 Thiết lập mạng perceptron theo các mức lực dập

Tương tự như mạng perceptron theo thể tích lỗ xốp, nhưng sử dụng dữ liệu lớp nhập là lực dập thay vì thể tích lỗ xốp của viên

3.1.1 Xác định phân bố kích thước của các mẫu dược chất

Xác định phân bố kích thước theo thể tích của các phân đoạn dược chất bằng phương pháp nhiễu xạ laser Các mẫu dược chất đem đo theo phương pháp trình

bày trong mục 2.2.2.b Kết quả được thể hiện ở hình 3.1, 3.2 và 3.3 (số liệu chi tiết

xin xem phụ lục I )

Hình 3.1.Phân bố kích thước tiểu phân của các phân đoạn ibuprofen (n=5)

29

0 2 4 6

Hình 3.2.Phân bố kích thước tiểu phân của các phân đoạn indomethacin (n=5)

0 2 4 6

30

Các mẫu dược chất trong thí nghiệm tiến hành có khoảng phân bố kích thước khá rộng, đặc biệt là piroxicam Tuy nhiên để xây dựng mô hình chuẩn xác thì các mẫu dược chất tốt nhất nên có khoảng phân bố kich thước hẹp để đảm bảo tính đại diện và tránh hiện tượng phân lớp khi trộn cùng tá dược

3.1.2 Xác định hệ số khuếch tán

Ước lượng hệ số khuếch tán dựa trên công thức của Wilke-Chang và công thức Adeef [13] Trong đó, thể tích trung bình mol của mỗi dược chất được tính bằng khối lượng phân tử (MW) chia cho tỉ trọng riêng (d)

Bảng 3.1 Hệ số khuếch tán của các dược chất

Dung môi Dược chất

Thể tích trung bình mol (mL/mol)

Hệ số khuếch tán theo phương trình Wilke- Chang (cm 2 /s)

Hệ số khuếch tán theo phương trình Adeef (cm 2 /s)

211,99 9,126.10-6 8,75 10-6

Nhận xét:

Hệ số khuếch tán được ước tính theo hai công thức khác nhau nhưng cho hai kết quả khá tương đồng Tuy rằng các phương trình ước tính hệ số khuếch tán là