đánh giá hiệu quả can thiệp dược lâm sàng lên việc sử dụng thuốc kháng viêm không steroid trên bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tiêu hoá và tim mạch tại khoa khám bệnh, bệnh viện đa khoa khu vực thủ đức

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH --- HÀ XUÂN TUẤN ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CAN THIỆP DƯỢC LÂM SÀNG LÊN VIỆC SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID TRÊN BỆNH N

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-

HÀ XUÂN TUẤN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CAN THIỆP DƯỢC LÂM SÀNG LÊN VIỆC SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID TRÊN BỆNH NHÂN CÓ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIÊU HOÁ VÀ

TIM MẠCH TẠI KHOA KHÁM BỆNH, BỆNH VIỆN

ĐA KHOA KHU VỰC THỦ ĐỨC

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành Phố Hồ Chí Minh – Năm 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-

HÀ XUÂN TUẤN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CAN THIỆP DƯỢC LÂM SÀNG LÊN VIỆC SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID TRÊN BỆNH NHÂN CÓ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIÊU HOÁ VÀ

TIM MẠCH TẠI KHOA KHÁM BỆNH, BỆNH VIỆN

ĐA KHOA KHU VỰC THỦ ĐỨC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 8720205

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN NGỌC KHÔI

Thành Phố Hồ Chí Minh – Năm 2020

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi

Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố

trong bất kỳ công trình nào khác

Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 19 tháng 10 năm 2020

Học viên

Hà Xuân Tuấn

TÓM TẮT ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CAN THIỆP DƯỢC LÂM SÀNG LÊN VIỆC SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID TRÊN BỆNH NHÂN CÓ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIÊU HOÁ VÀ

TIM MẠCH TẠI KHOA KHÁM BỆNH, BỆNH VIỆN

ĐA KHOA KHU VỰC THỦ ĐỨC

Hà Xuân Tuấn Thầy hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Ngọc Khôi

Mục tiêu: Khảo sát việc sử dụng NSAID trên bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá, tim

mạch và đánh giá hiệu quả can thiệp của dược sĩ lâm sàng nhằm cải thiện việc sử dụng NSAID trên các đối tượng này

Phương pháp: Cắt ngang mô tả so sánh 2 giai đoạn, giai đoạn 1 mẫu nghiên cứu

được lấy trong khoảng thời gian từ tháng 11/2019 đến tháng 01/2020 Giai đoạn 2

có sự can thiệp của dược sĩ và mẫu nghiên cứu được lấy trong khoảng thời gian từ tháng 04/2020 đến tháng 06/2020 Bệnh nhân được chia thành các mức nguy cơ tiêu hoá, tim mạch thấp, trung bình và cao dựa vào các yếu tố nguy cơ như tuổi, giới tính, các thuốc được sử dụng tương ứng với bệnh lý kèm theo

Kết quả: Khoảng một nửa số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có nguy cơ tiêu hoá

thấp (49,6%) Tỉ lệ bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá trung bình, cao lần lượt là 37,2%

và 13,2% Trong khi đó, sự phân bố bệnh nhân theo các mức nguy cơ tim mạch là tương đối đồng đều Tỉ lệ bệnh nhân có nguy cơ tim mạch thấp, trung bình, cao lần lượt là 32,4%, 33,2% và 34,4% Can thiệp dược lâm sàng đã làm giảm đáng kể việc

kê đơn NSAID ở những bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá cao, nguy cơ tim mạch cao

Kết luận: Việc kê đơn NSAID cho bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá và tim mạch vẫn

chưa được quan tâm đúng mức, dược sĩ lâm sàng có vai trò quan trọng trong việc giảm thiểu kê đơn NSAID ở những bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá cao và nguy cơ tim mạch cao

Từ khoá: NSAID, nguy cơ tiêu hoá, nguy cơ tim mạch, can thiệp, dược sĩ

ASSESSMENT OF CLINICAL PHARMACY INTERVENTIONS ON USE OF NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY AGENTS IN OUT-PATIENTS WITH GASTROINTESTINAL AND CARDIOVASCULAR RISK FACTORS

IN THU DUC GENERAL HOSPITAL

Ha Xuan Tuan Supervisor: Assoc Prof Ph.D Nguyen Ngoc Khoi

Objective: This study aimed to investigate the prescribing patterns of non-steroidal

anti-inflammatory agents (NSAIDs) in out-patients with gastrointestinal and cardiovascular risk factors and evaluate pharmacist’s role in improving the

appropriate prescription of NSAIDs on these patients

Method: A cross sectional study was conducted in 2 phases The first phase ranged

from 11/2019 to 01/2020 During the second phase from 4/2020 to 6/2020, pharmacist intervention was implemented In both phases, data on patient characterisitcs and drug use were collected Patients were categorized into low, medium and high gastrointestinal and cardiovascular risk groups based on risk factors such as: age, gender, medical condition and accordingly drug use

Results: Half of the patients had low gastrointestinal risk (49,6%) The percentage

of patients with medium, high gastrointestinal risk was 37,2% and 13,2% respectively Meanwhile, cardiovascular risks were relatively distributed between 3 categories The percentage of low, medium, high risk groups were 32,4%, 33,2 and 34,4% respectively Pharmacist intervention has significantly reduced the number of NSAID prescriptions in high gastrointestinal and cardiovascular risk patients

Conclusion: Prescribing NSAIDs to patients with gastrointestinal and

cardiovascular risks has not paid adequate attention, pharmacists have an important role in minimizing NSAID prescriptions in patients at high gastrointestinal risk, and high cardiovascular risk

Keywords: NSAIDs, gastrointestinal risk, cardiovascular risk, intervention,

pharmacist

MỤC LỤC

Trang

MỤC LỤC iv

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT viii

DANH MỤC CÁC BẢNG x

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ xi

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) 3

1.1.1 Cơ chế tác dụng của NSAID 3

1.1.2 Phân loại NSAID 4

1.1.3 Liều dùng 6

1.1.4 Dược động học của NSAID 6

1.1.5 Chỉ định của NSAID 7

1.2 Tác dụng bất lợi trên tim mạch của NSAID 7

1.2.1 Cơ chế 7

1.2.2 Nguy cơ huyết khối 8

1.2.3 Tăng huyết áp 9

1.2.4 Suy tim sung huyết 10

1.2.5 Yếu tố nguy cơ tim mạch 11

1.3 Tác dụng bất lợi trên tiêu hoá của NSAID 11

1.3.1 Cơ chế 12

1.3.2 Tổn thương đường tiêu hoá trên 12

1.3.3 Tổn thương đường tiêu hóa dưới 13

1.3.4 Yếu tố nguy cơ tiêu hoá 14

1.4 Chiến lược dự phòng loét dạ dày – tá tràng do NSAID 15

1.4.1 Thuốc ức chế chọn lọc COX-2 15

1.4.2 Thuốc đối kháng thụ thể histamin H2 16

1.4.3 Misoprostol 16

1.4.4 Thuốc ức chế bơm proton 16

1.5 Khuyến cáo sử dụng NSAID ở bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá, tim mạch 17

1.6 Tiêu chí đánh giá nguy cơ tiêu hoá và tim mạch 19

1.7 Tình hình nghiên cứu trên thế giới và trong nước 22

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng, phương pháp nghiên cứu 26

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.2 Thiết kế nghiên cứu 26

2.1.3 Can thiệp của dược sĩ lâm sàng 26

2.1.4 Cỡ mẫu 27

2.2 Phương pháp thu thập số liệu 27

2.3 Các bước tiến hành 29

2.4 Xử lý số liệu: 29

2.5 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 30

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu giai đoạn 1 31

3.1.1 Giới tính 31

3.1.2 Tuổi 31

3.1.3 Bệnh lý kê đơn NSAID 32

3.1.4 Bệnh kèm 33

3.2 Nguy cơ tiêu hoá, tim mạch của bệnh nhân trong nghiên cứu giai đoạn 1 33

3.2.1 Nguy cơ tiêu hoá 33

3.2.2 Nguy cơ tim mạch 34

3.2.3 Mối tương quan giữa nguy cơ tiêu hoá và tim mạch 35

3.3 Đặc điểm sử dụng NSAID trong mẫu nghiên cứu giai đoạn 1 36

3.3.1 Loại NSAID được kê đơn 36

3.3.2 Liều dùng 37

3.3.3 Thời gian kê đơn 38

3.3.4 Kê đơn NSAID theo nguy cơ tiêu hoá và tim mạch của bệnh nhân 39

3.3.5 Các yếu tố liên quan đến kê đơn NSAID 40

3.4 Đánh giá hiệu quả can thiệp của dược sĩ lâm sàng 42

3.4.1 So sánh đặc điểm chung của bệnh nhân giữa 2 giai đoạn nghiên cứu 42

3.4.2 So sánh nguy cơ tiêu hoá, tim mạch của bệnh nhân giữa 2 giai đoạn nghiên cứu 44

3.4.3 So sánh liều dùng, thời gian kê đơn NSAID giữa 2 giai đoạn nghiên cứu 45

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 48

4.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu giai đoạn 1 48

4.1.1 Giới tính 48

4.1.2 Tuổi 48

4.1.3 Bệnh lý kê đơn NSAID 48

4.1.4 Bệnh kèm 49

4.2 Nguy cơ tiêu hoá, tim mạch của bệnh nhân trong nghiên cứu giai đoạn 1 50

4.2.1 Nguy cơ tiêu hoá 50

4.2.2 Nguy cơ tim mạch 50

4.2.3 Mối tương quan giữa nguy cơ tiêu hoá và tim mạch 51

4.3 Đặc điểm sử dụng NSAID trong mẫu nghiên cứu giai đoạn 1 52

4.3.1 Loại NSAID được kê đơn 52

4.3.2 Liều dùng 53

4.3.3 Thời gian kê đơn 53

4.3.4 Kê đơn NSAID theo nguy cơ tiêu hoá và tim mạch của bệnh nhân 54

4.3.5 Các yếu tố liên quan đến kê đơn NSAID 54

4.4 Đánh giá hiệu quả can thiệp của dược sĩ lâm sàng 56

4.4.1 So sánh đặc điểm chung của bệnh nhân giữa 2 giai đoạn nghiên cứu 56

4.4.2 So sánh nguy cơ tiêu hoá, tim mạch của bệnh nhân giữa 2 giai đoạn nghiên cứu 58

4.4.3 So sánh liều dùng, thời gian kê đơn NSAID giữa 2 giai đoạn nghiên cứu 58

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 605.1 Kết luận 605.1.1 Khảo sát việc sử dụng NSAID trên bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá và tim mạch 605.1.2 Đánh giá hiệu quả can thiệp của dược sĩ lâm sàng nhằm cải thiện việc

sử dụng NSAID trên bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá và tim mạch 605.2 Kiến nghị 61TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

APAGE Asian Pacific Association of

Hội thấp khớp học châu Á - Thái Bình Dương

APSDE Asia-Pacific Society for

Mã giải phẫu - Điều trị - Hoá học

EMA European Medicines Agency Cơ quan quản lý Dược phẩm

Châu Âu H2RA Histamine-2 receptor

antagonist

Đối kháng thụ thể histamin H2

NHS National Health Service Dịch vụ y tế quốc gia

NSAID Non-steroidal

anti-inflammatory drug Thuốc kháng viêm không steroid OARSI Osteoarthritis Research

PGG2 Prostaglandin G2 Prostaglandin G2

PPI Proton pump inhibitor Thuốc ức chế bơm proton

SSRI Selective Serotonin Reuptake

Inhibitor

Thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc trên serotonin

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 Phân loại NSAID và độ chọn lọc COX-1/COX-2 của NSAID 4

Bảng 1.2 Liều dùng của một số NSAID 6

Bảng 1.3 Hướng dẫn sử dụng NSAID ở bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá, tim mạch 18

Bảng 1.4 Điểm nguy cơ tiêu hoá và tim mạch theo Deborah Layton và cộng sự 20

Bảng 1.5 Nguy cơ tiêu hoá và tim mạch theo Bộ Y tế 22

Bảng 1.7 Một số nghiên cứu về việc sử dụng NSAID ở bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá và tim mạch 23

Bảng 2.1 Nội dung nghiên cứu và phương pháp thu thập số liệu 28

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới tính 31

Bảng 3.2 Bệnh lý được kê đơn NSAID trong mẫu nghiên cứu 32

Bảng 3.3 Bệnh kèm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 33

Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo mức nguy cơ tiêu hoá trong mẫu nghiên cứu 34

Bảng 3.5 Phân bố bệnh nhân theo mức nguy cơ tim mạch trong mẫu nghiên cứu 35 Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân theo mức nguy cơ tiêu hoá và tim mạch 36

Bảng 3.7 Tần suất sử dụng của các NSAID 37

Bảng 3.8 Mối liên quan giữa liều dùng với liệu pháp NSAID 38

Bảng 3.9 Kê đơn NSAID theo nguy cơ tiêu hoá của bệnh nhân 39

Bảng 3.10 Kê đơn NSAID theo nguy cơ tim mạch của bệnh nhân 40

Bảng 3.11 Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố liên quan đến kê đơn NSAID 41

Bảng 3.12 So sánh đặc điểm chung của bệnh nhân giữa 2 giai đoạn nghiên cứu 43

Bảng 3.13 So sánh nguy cơ tiêu hoá, tim mạch giữa 2 giai đoạn nghiên cứu 45

Bảng 3.14 So sánh liều dùng, thời gian kê đơn NSAID giữa 2 giai đoạn nghiên cứu 46

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Trang

Hình 1.1 Cơ chế tác dụng kháng viêm, giảm đau của NSAID 4

Hình 1.2 Tác dụng đối kháng của thromboxan và prostacyclin trong mạch máu 7

Hình 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 31

Hình 3.2 Các yếu tố nguy cơ tiêu hoá của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 34

Hình 3.3 Các yếu tố nguy cơ tim mạch của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 35

Hình 3.4 Phân bố thời gian kê đơn NSAID trong mẫu nghiên cứu 39

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thuốc kháng viêm không steroid (Non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID) là một trong những nhóm thuốc được kê đơn rộng rãi nhất trên thế giới, đặc biệt trong các bệnh lý cơ xương khớp, với hơn 100 triệu đơn thuốc được kê đơn hàng năm chỉ tính riêng ở Hoa Kỳ [38] Ở Anh, ước tính mỗi năm có khoảng 50% bệnh nhân thoái hoá khớp được kê đơn NSAID uống, với mức chi phí lên đến 25,65 triệu bảng Anh [18]

Vai trò của NSAID ở những bệnh nhân bị bệnh cơ xương khớp là không thể phủ nhận, tuy nhiên việc sử dụng NSAID có liên quan đến nhiều biến cố bất lợi, đặc biệt

là các biến cố bất lợi trên tiêu hóa và tim mạch [19], [21], [48] Chi phí để điều trị các biến cố liên quan đến việc sử dụng NSAID cũng rất đáng kể, ước tính khoảng 44,8-98 triệu bảng mỗi năm tại Anh [18]

NSAID là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ra các biến cố tiêu hoá nghiêm trọng như loét, xuất huyết tiêu hoá hoặc thủng dạ dày [10], [22] Những biến cố bất lợi này được cho là dẫn đến việc nhập viện của hơn 100.000 người và 10.000 ca tử vong mỗi năm tại Hoa Kỳ [9], [43] Bên cạnh đó, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy NSAID có thể gây tăng huyết áp, làm tăng các biến cố bất lợi trên tim mạch như nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ ở cả những bệnh nhân có hoặc không có bệnh tim [12], [40], [60] Các biến cố bất lợi của NSAID đặc biệt gia tăng

ở những bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ [12], [46], [55], [58] Các hướng dẫn điều trị hiện tại khuyến nghị rằng nên tránh sử dụng NSAID nếu có thể ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao [14], [45], [52] hoặc bệnh nhân có đồng thời cả nguy cơ tiêu hoá cao và nguy cơ tim mạch cao [45] Tuy nhiên trên thực tế việc sử dụng NSAID ở bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá cao hoặc tim mạch cao là khá phổ biến, tỉ lệ này là 51,0% trong nghiên cứu của Angel Lanas và cộng sự [29] và 26,0% trong nghiên cứu của Võ Thái Nguyệt Cẩm và cộng sự [4] Khuyến nghị hiện tại vẫn là chỉ nên kê đơn NSAID sau khi đã đánh giá đầy đủ các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân để đạt được sự cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ khi sử dụng [20], [36]

Tại nhiều nước trên thế giới, hiệu quả của công tác dược lâm sàng (DLS) đã được

chứng minh qua nhiều nghiên cứu, can thiệp DLS được chứng minh cải thiện hiệu

quả điều trị [3] Đối với việc sử dụng NSAID, trong nghiên cứu của Viviane Khalil

và cộng sự dược sĩ là một trong những yếu tố ảnh hưởng đến việc kê đơn NSAID

[24] Trong khi đó tại Việt Nam vẫn chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả của hoạt

động DLS đối với việc sử dụng nhóm thuốc này Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài:

“Đánh giá hiệu quả can thiệp dược lâm sàng lên việc sử dụng thuốc kháng viêm

không steroid trên bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tiêu hoá và tim mạch tại

khoa khám bệnh, bệnh viện đa khoa khu vực Thủ Đức” với các mục tiêu nghiên

cứu sau:

1 Khảo sát việc sử dụng NSAID trên bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá và tim

mạch

2 Đánh giá hiệu quả can thiệp của dược sĩ lâm sàng nhằm cải thiện việc sử

dụng NSAID trên bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá và tim mạch

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Thuốc kháng viêm không steroid (NSAID)

NSAID là nhóm thuốc gồm nhiều dẫn chất có thành phần hoá học khác nhau nhưng

có cùng tác dụng kháng viêm, giảm đau, hạ sốt và không chứa nhân steroid Các NSAID chỉ có tác dụng làm giảm các triệu chứng viêm mà không loại trừ được nguyên nhân gây viêm, không làm thay đổi tiến triển của quá trình bệnh lý [2]

1.1.1 Cơ chế tác dụng của NSAID

Khi tổn thương, màng tế bào giải phóng phospholipid màng Dưới tác dụng của phospholipase A2, chất này chuyển thành acid arachidonic Sau đó một mặt dưới tác dụng của lipooxygenase (LOX), acid arachidonic tạo thành các leucotrien có tác dụng co khí quản [6], mặt khác dưới tác dụng của cyclo-oxygenase (COX), acid arachidonic chuyển thành các chất trung gian không ổn định PGG2 và PGH2, các chất này nhanh chóng được chuyển hóa thành các prostaglandin (PG) khác, prostacyclin và thromboxan A2 (TxA2) Tác dụng điều trị của NSAID chủ yếu do

ức chế tổng hợp PG thông qua ức chế COX (hình 1.1) Có hai dạng COX, COX-1 được biểu hiện cấu thành trong hầu hết các tế bào, là nguồn chủ yếu của các prostanoid có tác dụng điều hoà các chức phận sinh lý, ổn định nội môi, bảo vệ tế bào COX-2 được biểu hiện cấu thành trong một số ít mô, được cảm ứng bởi các cytokin và chất kích thích khối u COX-2 có vai trò quan trọng trong việc hình thành prostanoid của quá trình viêm và có thể trong ung thư Sự ức chế COX-2 là trung gian cho phần lớn các hoạt tính hạ sốt, giảm đau và kháng viêm của NSAID Các biến cố bất lợi của NSAID chủ yếu do ức chế COX-1 và COX-2 trong các mô,

ở đó các chất này đáp ứng các chức năng sinh lý như ở đường tiêu hóa, thận và hệ tim mạch [22]

Hình 1.1 Cơ chế tác dụng kháng viêm, giảm đau của NSAID [6]

1.1.2 Phân loại NSAID

Các NSAID có thể được phân loại dựa vào cấu trúc hoá học và khả năng ức chế COX-1, COX-2 của NSAID (bảng 1.1)

Bảng 1.1 Phân loại NSAID và độ chọn lọc COX-1/COX-2 của NSAID [54]

Nhóm hoá học Ức chế chọn lọc COX-1

và ức chế COX không chọn lọc

(fenamat)

Acid mefenamic Acid meclofenamic Acid flufenamic Acid tolfenamic

Este và amid của meclofenamat

Dẫn xuất acid acetic Aceclofenac

Diclofenac Ketorolac Indomethacin

Etodolac Lumiracoxib

Nabumeton Sulindac Tolmetin Dẫn xuất acid enolic

(oxicam)

Droxicam Isoxicam Lornoxicam Phenylbutazon Piroxicam Tenoxicam

Meloxicam

Dẫn xuất acid propionic Dexketoprofen

Dexibuprofen Fenoprofen Flurbiprofen Ibuprofen Ketoprofen Loxoprofen Naproxen Oxaproxin Thuốc ức chế chọn lọc

COX-2 (các thuốc nhóm

coxib)

Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib

1.1.3 Liều dùng

Liều dùng của một số NSAID được phân loại theo liều kháng viêm được khuyến cáo dựa trên liều xác định trong ngày của WHO, được trình bày trong bảng 1.2

Bảng 1.2 Liều dùng của một số NSAID (mg/ngày)

Tên thuốc Liều thấp Liều tiêu chuẩn

1.1.4 Dược động học của NSAID

Hầu hết NSAID là các acid yếu, có pKa từ 2 đến 5 Hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa do ít bị ion hóa ở dạ dày Gắn rất mạnh vào protein huyết tương, chủ yếu là albumin, có thuốc tới 99,7% (nhóm oxicam, diclofenac), do đó dễ đẩy các thuốc khác ra dạng tự do làm tăng độc tính của thuốc đó (sulfamid hạ đường huyết, thuốc kháng vitamin K ) NSAID dễ dàng thâm nhập vào các mô viêm, nồng độ thuốc trong bao hoạt dịch bằng khoảng 30-80% nồng độ huyết tương Khi dùng kéo dài sẽ vượt quá nồng độ huyết tương do đó tác dụng kháng viêm được duy trì NSAID bị giáng hóa ở gan (trừ acid salicylic), thải qua thận dưới dạng còn hoạt tính khi dùng với liều kháng viêm và liều độc Thời gian bán thải thay đổi từ 1-2 giờ (aspirin, nhóm propionic) đến vài ngày (pyrazol, oxicam) [6], [7]

1.1.5 Chỉ định của NSAID [2]

- Các bệnh viêm khớp: Thấp khớp cấp, viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp phản ứng, viêm khớp vảy nến, gút, viêm khớp tự phát thiếu niên

- Các bệnh hệ thống (lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì toàn thể, )

- Thoái hóa khớp (hư khớp), thoái hóa cột sống, đau cột sống cổ, đau vai gáy, đau thắt lưng cấp hoặc mạn tính, đau thần kinh toạ,

- Bệnh lý phần mềm do thấp: Viêm quanh khớp vai, viêm lồi cầu xương cánh tay, hội chứng De Quervain, hội chứng đường hầm cổ tay,

1.2 Tác dụng bất lợi trên tim mạch của NSAID

1.2.1 Cơ chế

Mặc dù cơ chế chưa được hiểu rõ, nhưng có hai lý thuyết chính Thứ nhất, liên quan đến sự cân bằng tác động của COX-1 và COX-2 [40] TxA2 của tiểu cầu chủ yếu được sản xuất thông qua COX-1, có tác dụng thúc đẩy kết tập tiểu cầu, co mạch và tăng sinh cơ trơn COX-2 xúc tác cho quá trình tổng hợp prostacyclin (PGI2) ở các

tế bào nội mô, có tác dụng giãn mạch, ức chế kết tập tiểu cầu và tăng sinh cơ trơn [9], [10], [59] (hình 1.2) NSAID ức chế COX-2 gây ra sự mất cân bằng trong tuần hoàn của PGI2 và TxA2 có thể đưa đến nguy cơ huyết khối và co mạch [40], [59]

Hình 1.2 Tác dụng đối kháng của thromboxan và prostacyclin trong mạch máu [55] Thứ hai, sự suy giảm PG tại thận dẫn đến giảm lưu lượng máu thận, giảm tốc độ lọc cầu thận và tăng sản xuất aldosteron Những điều này dẫn đến giữ nước và tiến triển

tăng huyết áp, làm tăng các biến cố tim mạch [20], [22], [40]

1.2.2 Nguy cơ huyết khối

Từ đầu những năm 2000, kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đã cho thấy nguy cơ huyết khối tim mạch liên quan đến các NSAID ức chế

chọn lọc COX-2 [5], [47] Năm 2004, rofecoxib bị rút khỏi thị trường do có bằng

chứng về sự gia tăng nguy cơ các biến cố huyết khối tim mạch nghiêm trọng bao gồm nhồi máu cơ tim và đột quỵ [5], [23], [56] Các đánh giá của Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã xác nhận rằng NSAID có liên quan đến sự gia tăng nhẹ nguy cơ biến cố huyết khối, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc bệnh tim mạch hoặc có các yếu tố nguy cơ tim mạch và khi sử dụng liều cao [63]

Các bằng chứng hiện nay cho thấy, tất cả các NSAID đều có khả năng làm tăng nguy cơ biến cố huyết khối tim mạch (như nhồi máu cơ tim và đột quỵ) [5], [45],

[48], [57] Nguy cơ này có thể xuất hiện sớm trong vài tuần đầu dùng thuốc, có thể

tăng lên theo liều dùng và theo thời gian dùng thuốc [5], [60], [61] Việc sử dụng diclofenac liều cao (150 mg/ngày) và ibuprofen liều cao (2.400 mg/ngày) có thể làm tăng nguy cơ các biến cố tim mạch như nhồi máu cơ tim và đột quỵ, tương tự như

nguy cơ của thuốc ức chế chọn lọc COX-2 [56], [62], [63] Tuy nhiên điều này

không được quan sát thấy khi sử dụng ibuprofen liều ≤ 1.200 mg [56], [63] Naproxen có liên quan đến nguy cơ huyết khối thấp hơn thuốc ức chế chọn lọc COX-2 và các NSAID khác [56], [61]

Các tác dụng bất lợi trên tim mạch của NSAID có thể không chỉ phụ thuộc vào mức

độ chọn lọc COX-2 của NSAID Bằng chứng cho thấy diclofenac có nguy cơ huyết khối tim mạch tương tự như etoricoxib [12], [23], [33] Nguy cơ biến cố tim mạch với celecoxib đã được nghiên cứu trong các tổng quan hệ thống, phân tích gộp và các thử nghiệm lâm sàng Kết quả cho thấy nguy cơ biến cố tim mạch với celecoxib tương tự như các NSAID ức chế COX không chọn lọc [27], [32], [33], [45] Kết quả của thử nghiệm PRECISION cũng cho thấy celecoxib sử dụng ở mức liều trung bình có độ an toàn trên tim mạch không thua kém ibuprofen hoặc naproxen Tuy nhiên đa số bệnh nhân trong thử nghiệm PRECISON sử dụng celecoxib ở mức liều

200 mg Vì vậy, kết quả của nghiên cứu chỉ phản ánh độ an toàn của celecoxib ở mức liều trung bình mà không phải ở mức liều cao [38]

Gần đây Bally và cộng sự đã thực hiện một phân tích gộp của các nghiên cứu từ cơ

sở dữ liệu chăm sóc sức khỏe của Canada và châu Âu, nhằm xác định nguy cơ nhồi máu cơ tim cấp liên quan đến việc sử dụng NSAID Kết quả cho thấy tất cả các NSAID, bao gồm cả naproxen đều có liên quan đến việc tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim cấp Nguy cơ nhồi máu cơ tim với celecoxib tương đương với NSAID cổ điển

và thấp hơn so với rofecoxib Nguy cơ lớn nhất trong tháng đầu tiên sử dụng và với

liều cao hơn [13]

1.2.3 Tăng huyết áp

Các NSAID có thể gây tăng huyết áp hoặc đối kháng với tác dụng của thuốc hạ áp,

do đó có thể dẫn đến các biến cố bất lợi trên tim mạch như đột quỵ và nhồi máu cơ tim [10], [12], [43] Khoảng 5% người dùng NSAID thường xuyên có thể gia tăng huyết áp NSAID ít ảnh hưởng đến huyết áp ở người khỏe mạnh [22] Ở người bình thường NSAID gây ra sự tăng nhẹ không đáng kể, trung bình khoảng 1-2 mmHg Ở những người bị tăng huyết áp, sự gia tăng huyết áp có ý nghĩa thống kê, trung bình khoảng 3-5 mmHg [12] Tổng quan của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về điều trị chống tăng huyết áp đã chỉ ra rằng huyết áp tâm trương tăng 5-6 mmHg trong vài năm có thể liên quan đến việc tăng 67% tỷ lệ đột quỵ và tăng 15% tỷ lệ

bệnh mạch vành [12], [20]

Ảnh hưởng trên huyết áp của NSAID có thể phụ thuộc vào liều, thời gian sử dụng

và hiếm khi xảy ra khi dùng thuốc trong thời gian ngắn (khoảng vài ngày) Bằng chứng hiện tại cho thấy ngoại trừ aspirin liều thấp, ảnh hưởng trên huyết áp là phổ biến đối với hầu hết các NSAID đặc biệt là sau khi sử dụng kéo dài [43] Bệnh nhân tăng huyết áp và người cao tuổi là những đối tượng đặc biệt có nguy cơ Ở bệnh

nhân dùng NSAID kéo dài cần phải theo dõi huyết áp định kỳ [12]

Loại NSAID cũng có thể ảnh hưởng khác nhau đến sự gia tăng huyết áp, tuy nhiên cần có thêm nhiều nghiên cứu về vấn đề này Các bằng chứng hiện tại không nhất

quán đối với sự gia tăng huyết áp, các biến cố tim mạch giữa NSAID ức chế COX không chọn lọc và thuốc ức chế chọn lọc COX-2 [33], [44], [52] Trong nghiên cứu VIGOR, nhiều bệnh nhân bị tăng huyết áp với rofecoxib hơn naproxen Đối với rofecoxib, mức tăng huyết áp trung bình là 4,6/1,7 mmHg so với mức tăng 1,0/0,1 mmHg của naproxen [11] Kết quả thử nghiệm PRECISION-ABPM cho thấy, việc

sử dụng ibuprofen so với celecoxib có liên quan đến sự gia tăng đáng kể huyết áp tâm thu và tỷ lệ tăng huyết áp mới mắc [44] Kết quả này phù hợp với thử nghiệm PRECISION, tỷ lệ nhập viện do tăng huyết áp ở nhóm celecoxib thấp hơn đáng kể

so với nhóm ibuprofen, nhưng không có sự khác biệt đáng kể so với nhóm naproxen [38] Naproxen được dung nạp tốt hơn về mặt này so với các loại thuốc khác [43] Quá trình tăng huyết áp sau khi điều trị với NSAID vẫn chưa được xác định đầy đủ Hầu hết các nghiên cứu cho thấy sự gia tăng huyết áp có thể sau 4-8 tuần điều trị NSAID và ảnh hưởng vẫn tồn tại nếu bệnh nhân tiếp tục được điều trị Vì vậy nên kiểm tra huyết áp trước khi bắt đầu điều trị cũng như theo dõi chỉ số huyết áp trong suốt quá trình điều trị với NSAID [52]

Tác dụng đối kháng với các thuốc hạ áp của NSAID được thể hiện rõ rệt ở những bệnh nhân đang sử dụng thuốc ức chế men chuyển angiotensin hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin hơn so với các thuốc khác [52]

1.2.4 Suy tim sung huyết

NSAID gây giữ muối và nước có thể làm trầm trọng thêm tình trạng suy tim Mối liên quan giữa việc sử dụng NSAID và suy tim trầm trọng đã được công nhận từ lâu Tuy nhiên dữ liệu về vấn đề này là tương đối hạn chế Một tổng quan hệ thống

và phân tích gộp của các nghiên cứu quan sát được thực hiện bởi Ungprasert và cộng sự nhằm so sánh nguy cơ suy tim trầm trọng ở những bệnh nhân bị suy tim có dùng NSAID so với người không sử dụng NSAID Kết quả cho thấy việc sử dụng NSAID có liên quan đến tăng nguy cơ suy tim trầm trọng ở những bệnh nhân mắc suy tim trước đó Nguy cơ vượt mức khoảng 40% đối với NSAID cổ điển và celecoxib Nguy cơ cao nhất được quan sát thấy ở người dùng rofecoxib [53]

Ngoài ra sử dụng NSAID cũng có thể là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với suy tim mới khởi phát, đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim [10] Các nghiên cứu quan sát đã cho thấy nguy cơ gia tăng suy tim sung huyết khi sử dụng NSAID, đặc biệt là ở người lớn tuổi đang dùng thuốc lợi tiểu [10], [12] Trong một nghiên cứu bệnh chứng, mối liên quan giữa việc sử dụng NSAID và nhập viện do suy tim sung huyết ở bệnh nhân lớn tuổi đã được phân tích Kết quả cho thấy việc sử dụng NSAID (trừ aspirin liều thấp) trong tuần trước khi nhập viện có liên quan đến tăng gấp đôi khả năng nhập viện vì suy tim sung huyết Nguy cơ thậm chí còn cao hơn ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim [12]

1.2.5 Yếu tố nguy cơ tim mạch

Trong một phân tích từ cơ sở dữ liệu của cơ quan bảo hiểm y tế quốc gia Đài Loan gồm 16.326 bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên đã sử dụng etodolac, nabumeton, ibuprofen, naproxen hoặc celecoxib trong ít nhất 180 ngày, kết quả cho thấy tỷ lệ các biến cố tim mạch cao hơn ở người dùng kéo dài có tiền sử bệnh tim mạch Không có sự khác biệt giữa NSAID ức chế COX không chọn lọc và celecoxib Tiền

sử bệnh tim mạch, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, đái tháo đường, suy tim sung

huyết và bệnh thận mạn tính có ảnh hưởng đáng kể đến các biến cố tim mạch [12] 1.3 Tác dụng bất lợi trên tiêu hoá của NSAID

Tất cả các NSAID đều có liên quan đến biến cố bất lợi trên tiêu hoá [48], có thể bao gồm các triệu chứng từ nhẹ như khó tiêu, buồn nôn và tiêu chảy, đến các biến cố nghiêm trọng hơn như ăn mòn dạ dày, loét, xuất huyết tiêu hoá hoặc thủng dạ dày [12], [22], [56] Các biến chứng nghiêm trọng xảy ra với tỷ lệ hàng năm 1-2% ở người dùng NSAID thường xuyên [22] Nhiều bệnh nhân xuất hiện biến cố bất lợi nghiêm trọng ở đường tiêu hóa trên khi điều trị với NSAID, nhưng không có triệu chứng trước khi được chẩn đoán [22], [43] Một phân tích gộp cho thấy người dùng NSAID có nguy cơ xuất hiện các biến cố bất lợi nghiêm trọng trên tiêu hoá cao gấp

3 lần so với người không sử dụng [12] Những ảnh hưởng nghiêm trọng này dẫn đến việc nhập viện của hơn 100.000 người và 10.000 ca tử vong mỗi năm tại Hoa

Kỳ [9], [43] Ngoài loét dạ dày NSAID cũng có thể gây tổn thương đường tiêu hóa dưới, ước tính có hơn một nửa số người dùng NSAID kéo dài có bằng chứng nội soi

về tổn thương niêm mạc ruột non [57]

1.3.1 Cơ chế

Tổn thương niêm mạc dạ dày do NSAID gây ra chủ yếu do ức chế COX-1 trong niêm mạc Sự ức chế COX-1 dẫn đến ức chế tổng hợp các PG bảo vệ tế bào niêm mạc, đặc biệt là PGI2 và PGE2 dẫn đến làm giảm bài tiết bicarbonat, giảm lưu lượng máu niêm mạc, giảm hình thành chất nhầy bảo vệ, giảm tăng sinh của niêm mạc dạ dày để chống lại tổn thương Ngoài ra tổn thương tại chỗ đối với niêm mạc tiêu hoá có thể xảy ra đối với NSAID nhưng có vai trò nhỏ hơn ức chế COX-1 [22],

[43], [58] Hầu hết NSAID là các acid hữu cơ tan trong lipid, trong môi trường acid

dạ dày NSAID tồn tại ở dạng không ion hóa và dễ dàng khuếch tán qua niêm mạc

dạ dày vào tế bào biểu mô, ở đó pH nội bào cao hơn gây ra sự ion hóa thuốc Quá trình này được gọi là bẫy ion, làm tăng nồng độ nội bào của thuốc và gây tổn thương niêm mạc [16], [22], [57] Mặt khác ức chế tiểu cầu bởi NSAID làm tăng khả năng xuất huyết khi tổn thương niêm mạc đã xảy ra [22]

1.3.2 Tổn thương đường tiêu hoá trên

NSAID có liên quan đến việc tăng nguy cơ biến cố bất lợi trên tiêu hoá, khó tiêu là triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân dùng NSAID, nguy cơ khó tiêu thay đổi tùy theo từng bệnh nhân và NSAID sử dụng [12], [52] Các biến cố nghiêm trọng bao gồm loét dạ dày - tá tràng, thủng và xuất huyết dạ dày có thể xảy ra khi điều trị [46]

Dữ liệu dịch tễ học cho thấy khoảng 50% bệnh nhân dùng NSAID thường xuyên bị

ăn mòn dạ dày và 15-30% bị loét phát hiện qua nội soi Tuy nhiên sự liên quan lâm sàng của các biểu hiện này rất khác nhau và tỷ lệ mắc các biến cố tiêu hoá có ý nghĩa lâm sàng do NSAID gây ra thấp hơn nhiều Trên thực tế các biến cố đường tiêu hóa trên có thể xảy ra ở 3,0-4,5% bệnh nhân dùng NSAID và các biến chứng nghiêm trọng (xuất huyết hoặc thủng dạ dày) xảy ra ở khoảng 1,5% bệnh nhân [12]

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng NSAID cổ điển làm tăng nguy cơ loét dạ dày và

biến chứng đường tiêu hóa trên khoảng 4 lần [57] Mặt khác có sự khác nhau giữa

các NSAID ức chế COX không chọn lọc đối với nguy cơ biến cố bất lợi nghiêm trọng ở đường tiêu hoá trên Piroxicam, ketoprofen, ketorolac và trometamol có liên quan đến nguy cơ cao nhất; indometacin, diclofenac và naproxen có liên quan đến nguy cơ trung bình và ibuprofen với nguy cơ thấp nhất (mặc dù ibuprofen liều cao

có liên quan đến nguy cơ trung bình) Các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 có liên quan đến nguy cơ biến cố bất lợi nghiêm trọng ở đường tiêu hoá trên thấp hơn so với các NSAID ức chế COX không chọn lọc [11], [12], [43], [48]

Bằng chứng hiện nay cho thấy, celecoxib có liên quan đến các biến cố trên toàn đường tiêu hoá thấp hơn so với NSAID ức chế COX không chọn lọc [11], [17], [49], [50] Lợi ích do celecoxib cung cấp cao hơn ở những bệnh nhân không dùng aspirin [11] Ngoài ra, các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng celecoxib an toàn với đường tiêu hóa trên như NSAID ức chế COX không chọn lọc cộng với PPI [35], [45] Ở những bệnh nhân có sử dụng aspirin liều thấp và có tiền sử xuất huyết tiêu hóa trên, celecoxib kết hợp với PPI cho thấy vượt trội hơn naproxen kết hợp với PPI trong việc ngăn ngừa xuất huyết tiêu hóa trên tái phát [17]

1.3.3 Tổn thương đường tiêu hóa dưới

Ngoài tổn thương đường tiêu hóa trên, NSAID cũng có thể gây tổn thương đường tiêu hóa dưới ở mức độ tương tự hoặc thậm chí lớn hơn [43], [57] NSAID gây ra tổn thương ruột non và đại tràng với một loạt các biểu hiện, từ tổn thương niêm mạc thầm lặng trên lâm sàng đến các biến chứng nặng như loét, xuất huyết, tắc hoặc

thủng ruột [12], [46], [57] Các tổn thương niêm mạc được gọi chung là bệnh lý ruột

do NSAID, có thể dẫn đến tăng tính thấm của ruột, viêm và mất máu mạn tính [12], [46], [57] Hầu hết bệnh nhân không có triệu chứng mặc dù một số ít điều trị lâu dài

có các triệu chứng như đặc điểm của bệnh Crohn Các tổn thương niêm mạc ruột không biến chứng thường gặp hơn, đặc biệt là khi NSAID được sử dụng trong thời gian dài Tổn thương ruột nghiêm trọng như xuất huyết và thủng ruột là biến chứng

rất hiếm gặp của liệu pháp NSAID Tỷ lệ của xuất huyết và thủng ruột lần lượt là

khoảng 7 và 10 trong số 100.000 bệnh nhân [12]

Các nghiên cứu nội soi về tổn thương ruột do NSAID gây ra cho thấy NSAID có thể gây tổn thương niêm mạc ở 75% và loét ruột ở 40% bệnh nhân Tổn thương niêm mạc ruột nhẹ hơn ở những bệnh nhân dùng aspirin liều thấp Ăn mòn và loét đại tràng cũng đã được quan sát thấy ở người dùng NSAID trong các nghiên cứu

nội soi đại tràng [57]

Về bản chất, các tác nhân ức chế chọn lọc COX-2 an toàn đối với đường tiêu hoá trên hơn so với NSAID ức chế COX không chọn lọc Tuy nhiên khả năng dung nạp

ở đường tiêu hoá dưới của NSAID ức chế chọn lọc COX-2 ít được chứng minh và khác nhau giữa các thuốc Mặc dù thử nghiệm VIGOR và CONDOR cho thấy, nguy

cơ biến cố nghiêm trọng ở đường tiêu hóa dưới giảm đáng kể khi sử dụng celecoxib

và rofecoxib so với NSAID ức chế COX không chọn lọc, nhưng điều này không được xác nhận đối với etoricoxib trong chương trình MEDAL [23], [35], [45] Khác với tổn thương đường tiêu hoá trên, các biến cố bất lợi do NSAID gây ra ở đường tiêu hóa dưới không được ngăn chặn bởi thuốc ức chế bơm proton (PPI) Điều này có thể do bệnh lý ruột gây ra bởi NSAID không phải là hiện tượng phụ thuộc pH [35], [45]

Các nghiên cứu nội soi đã chứng minh rằng, ở người tình nguyện khoẻ mạnh tổn thương niêm mạc ruột non do celecoxib thấp hơn so với NSAID ức chế COX không chọn lọc kết hợp PPI [45]

1.3.4 Yếu tố nguy cơ tiêu hoá

Tất cả các NSAID có thể làm tăng nguy cơ biến cố tiêu hoá, đặc biệt ở những bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ Các yếu tố nguy cơ này bao gồm số lượng, loại, liều NSAID được sử dụng, thời gian sử dụng NSAID và các thuốc kê đơn đồng thời như thuốc kháng tiểu cầu (bao gồm cả aspirin), thuốc chống đông máu, corticosteroid hoặc điều trị bằng thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc trên serotonin (SSRI) [46], [55],

[56], [58] Các yếu tố nguy cơ không do thuốc bao gồm tuổi, tiền sử loét dạ dày

hoặc xuất huyết tiêu hoá, khó tiêu đặc biệt nếu điều trị bằng thuốc kháng tiết kéo

dài, ngoài ra tình trạng nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori và các bệnh kèm theo

cũng đóng vai trò quan trọng [46]

1.4 Chiến lược dự phòng loét dạ dày – tá tràng do NSAID

Tổn thương tiêu hoá do NSAID gây ra có thể được cải thiện bằng cách sử dụng NSAID với liều thấp nhất có hiệu quả, trong thời gian ngắn nhất có thể [2] Việc sử dụng thuốc ức chế chọn lọc COX-2 hoặc kết hợp NSAID với một tác nhân bảo vệ

dạ dày bao gồm thuốc đối kháng thụ thể histamin H2 (H2RA), misoprostol và PPI

đã được chứng minh làm giảm nguy cơ loét dạ dày và biến chứng tiêu hoá liên quan đến NSAID [46], [57]

1.4.1 Thuốc ức chế chọn lọc COX-2

Thuốc ức chế chọn lọc COX-2 có liên quan đến các biến cố bất lợi trên tiêu hoá thấp hơn đáng kể so với NSAID ức chế COX không chọn lọc [22], [45], [49], [50] Ảnh hưởng trên tiêu hoá của thuốc ức chế chọn lọc COX-2 so với điều trị kết hợp NSAID ức chế COX không chọn lọc với PPI đã được nghiên cứu Bằng chứng cho thấy celecoxib khác biệt không đáng kể so với liệu pháp kết hợp NSAID ức chế COX không chọn lọc với PPI trong việc ngăn ngừa biến chứng loét xuất huyết tái phát ở những bệnh nhân có tiền sử loét xuất huyết dạ dày do NSAID Tuy nhiên không có điều trị nào có thể loại bỏ hoàn toàn nguy cơ xuất huyết tái phát ở những bệnh nhân có nguy cơ cao [12]

Mặt khác lợi ích trên tiêu hoá của thuốc ức chế chọn lọc COX-2 so với NSAID ức chế COX không chọn lọc vẫn được quan sát thấy ở bệnh nhân dùng đồng thời với aspirin Người dùng đồng thời thuốc ức chế chọn lọc COX-2 và aspirin bị loét dạ dày và các biến chứng liên quan ít hơn so với những người dùng NSAID ức chế COX không chọn lọc và aspirin Lợi ích này được ủng hộ bởi các nghiên cứu dịch

tễ học lớn, cho thấy aspirin với celecoxib hoặc rofecoxib làm giảm các biến cố bất lợi trên tiêu hoá khoảng 50% so với NSAID ức chế COX không chọn lọc [57]

Sự kết hợp giữa thuốc ức chế chọn lọc COX-2 và PPI hoặc misoprostol có thể mang lại sự bảo vệ tốt nhất cho đường tiêu hóa đối với bệnh nhân có nguy cơ rất cao, mặc

dù phương pháp này vẫn cần được chứng minh trong các thử nghiệm tiến cứu [57]

1.4.2 Thuốc đối kháng thụ thể histamin H2

Thuốc kháng thụ thể histamin H2 (H2RA) có thể làm giảm nguy cơ loét dạ dày ở người dùng NSAID [15] Kết quả phân tích gộp của 14 thử nghiệm cho thấy H2RA

có tác dụng giảm nguy cơ loét tá tràng ở liều thông thường và giảm nguy cơ loét dạ dày khi dùng ở liều cao [52] Trong một phân tích gộp khác, điều trị dự phòng với famotidin giúp làm giảm 44% các vết loét tiêu hoá trên ở người dùng ibuprofen và

có hiệu quả tương đương ở những bệnh nhân sử dụng aspirin liều thấp [15]

1.4.3 Misoprostol

Phối hợp misoprostol và NSAID làm giảm đáng kể tần suất loét dạ dày do NSAID gây ra ở bệnh nhân thoái hoá khớp Misoprostol cũng làm giảm các biến chứng nghiêm trọng ở đường tiêu hóa trên (thủng, tắc nghẽn đường tiêu hóa và có thể là xuất huyết tiêu hoá) khoảng 40% so với placebo ở bệnh nhân lớn tuổi bị viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng NSAID [12]

Misoprostol vượt trội so với H2RA trong việc giảm loét dạ dày, tỷ lệ loét dạ dày phát hiện qua nội soi ở người dùng NSAID và misoprostol thấp hơn so với người dùng ranitidin [57] Mặc dù misoprostol hiệu quả trong dự phòng loét dạ dày nhưng

có tới 30% bệnh nhân dùng misoprostol bị rối loạn tiêu hóa, làm hạn chế việc sử dụng trên lâm sàng Các nghiên cứu nội soi cho thấy, liều misoprostol thấp hơn (400-600 µg mỗi ngày) có thể ngăn ngừa loét dạ dày do NSAID với ít tác dụng có hại hơn, nhưng liều misoprostol thấp như vậy không thể ngăn ngừa biến chứng loét

dạ dày ở bệnh nhân có nguy cơ cao [57]

1.4.4 Thuốc ức chế bơm proton

Nguy cơ loét dạ dày ở người dùng NSAID kéo dài có thể giảm đáng kể bởi PPI

[12], [23], [42], [57] Các nghiên cứu về omeprazol đã cung cấp bằng chứng về hiệu

quả điều trị dự phòng tiến triển loét, ăn mòn dạ dày hoặc triệu chứng khó tiêu do

NSAID gây ra ở bệnh nhân có nguy cơ thấp và cao [12] Trong một nghiên cứu bệnh chứng, liệu pháp PPI có liên quan đến việc giảm đáng kể nguy cơ xuất huyết tiêu hoá trên Esomeprazol có hiệu quả trong việc ngăn ngừa loét dạ dày tái phát ở

cả người dùng NSAID dương tính và âm tính với H pylori [52] Các PPI khác cũng

có hiệu quả tương tự trong việc ngăn ngừa loét dạ dày liên quan đến NSAID [57] Bằng chứng chỉ ra rằng ở những bệnh nhân bị loét hoặc có nhiều vết ăn mòn ở dạ dày - tá tràng mà cần tiếp tục điều trị với NSAID, omeprazol mang lại lợi ích lớn hơn ranitidin nhưng không phải so với misoprostol Tuy nhiên misoprostol có thể kém hiệu quả trong việc chữa lành vết loét tá tràng và cũng không dung nạp tốt như omeprazol Liều omeprazol trên 20 mg hàng ngày không mang lại bất kỳ lợi thế nào trên lâm sàng Trong liệu pháp duy trì ở những bệnh nhân dùng NSAID, omeprazol

20 mg uống hàng ngày sẽ ngăn ngừa tổn thương dạ dày - tá tràng hiệu quả hơn so với ranitidin hoặc misoprostol [12]

Thực tế là PPI có thể làm giảm nhưng không loại trừ hoàn toàn nguy cơ biến chứng loét dạ dày do NSAID gây ra Hơn nữa trong khi PPI có thể làm giảm loét dạ dày và các biến chứng liên quan ở bệnh nhân dùng NSAID, việc sử dụng PPI không thể ngăn ngừa tổn thương đường tiêu hoá dưới do NSAID gây ra, thậm chí có thể làm

trầm trọng thêm tổn thương ruột do sự phá vỡ hệ sinh thái vi khuẩn ở ruột non [57] 1.5 Khuyến cáo sử dụng NSAID ở bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá, tim mạch

Các hướng dẫn điều trị hiện nay khuyến nghị, NSAID chỉ nên được kê đơn sau khi

đã đánh giá các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân, bao gồm tiền sử bệnh tiêu hoá và tim mạch, đồng thời theo dõi liên tục các yếu tố nguy cơ này trong suốt quá trình điều trị [20], [36] Trong bất cứ trường hợp nào, việc cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ sẽ

là một cách tiếp cận hợp lý khi sử dụng NSAID [30], [41], [52]

Một số hướng dẫn điều trị khuyến nghị NSAID tại chỗ nên được xem xét trước NSAID uống do hiệu quả giảm đau và sự an toàn của dạng bào chế này, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao [14], [25], [26], [36]

Khi NSAID uống được lựa chọn, các hướng dẫn điều trị hiện nay đều khuyến nghị rằng, nên sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả, trong khoảng thời gian ngắn nhất có thể để giảm thiểu các biến cố bất lợi do NSAID gây ra [25], [30], [37], [41], [52] Một số hướng dẫn sử dụng NSAID ở bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá và tim mạch được tóm tắt trong bảng 1.3

Bảng 1.3 Hướng dẫn sử dụng NSAID ở bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá, tim mạch

cơ tim mạch cao Nếu việc sử dụng NSAID là bắt buộc, xem xét naproxen hoặc celecoxib

Nguy cơ loét tiêu hoá trung bình: NSAID ức chế COX không chọn lọc kết hợp PPI hoặc đơn trị liệu thuốc ức chế chọn lọc COX-2 Nguy cơ tiêu hoá cao: Ưu tiên thuốc ức chế chọn lọc COX-2 kết hợp với PPI

Người có bệnh tiêu hoá kèm theo,

ưu tiên lựa chọn thuốc ức chế chọn lọc COX-2 hoặc NSAID ức chế COX không chọn lọc kết hợp với PPI

Nguy cơ tiêu hoá thấp:

- Nguy cơ tim mạch thấp: Xem xét NSAID ức chế COX không chọn lọc

- Nguy cơ tim mạch cao: Naproxen hoặc celecoxib liều thấp (200 mg/ngày)

Nguy cơ tiêu hoá cao:

- Nguy cơ tim mạch thấp: Thuốc ức chế chọn lọc COX-2 hoặc NSAID ức chế COX không chọn lọc kết hợp với PPI

- Nguy cơ tim mạch cao: Tránh dùng NSAID nếu có thể, nếu bắt buộc sử dụng NSAID: Xem xét naproxen hoặc celecoxib liều thấp kết hợp với PPI

- Nguy cơ thấp: Xem xét NSAID cổ điển

- Nguy cơ vừa (³ 65 tuổi, cần dùng NSAID liều cao kéo dài, không có tiền sử hoặc biến chứng loét tiêu hoá): Celecoxib liều thấp kết hợp PPI hoặc misoprostol hoặc thuốc H2RA liều cao

- Nguy cơ cao:

§ Cao tuổi, gầy yếu hoặc tăng huyết áp, có bệnh lý gan, thận kèm theo: Tránh dùng NSAID nếu có thể

§ Có tiền sử biến chứng loét tiêu hoá hoặc có nhiều yếu tố nguy

cơ tiêu hoá: Dùng NSAID liều ngắt quãng

§ Tiền sử bệnh tim mạch: Dùng NSAID liều thấp và loại có thời gian bán huỷ ngắn

§ Tiền sử suy tim: Dùng NSAID khi thực sự cần thiết

§ Nguy cơ tiêu hoá > nguy cơ tim mạch: Celecoxib liều thấp kết hợp PPI hoặc misoprostol

§ Nguy cơ tim mạch > nguy cơ tiêu hoá: Naproxen kết hợp PPI hoặc misoprostol

1.6 Tiêu chí đánh giá nguy cơ tiêu hoá và tim mạch

- Theo Deborah Layton và cộng sự [31], nguy cơ tiêu hoá và tim mạch được xác định dựa trên các yếu tố nguy cơ như: tuổi, giới tính, các thuốc được sử dụng tương ứng với bệnh lý kèm theo của bệnh nhân (bảng 1.4)

Bảng 1.4 Điểm nguy cơ tiêu hoá và tim mạch theo Deborah Layton và cộng sự [31]

Điểm nguy

cơ tim mạch

Corticosteroid ³ 1 thuốc có mã ATC sau: H02a, H02b 1 0

Aspirin liều

cao (> 300

mg/ngày)

³ 1 thuốc có mã ATC sau: N02ba01 1 0

Phân tầng nguy cơ tiêu hoá và tim mạch:

- 0 điểm: Nguy cơ thấp

- 1 điểm: Nguy cơ trung bình

- ³ 2 điểm: Nguy cơ cao

- Theo hướng dẫn sử dụng thuốc chống viêm không steroid của Bộ Y tế (2016) [2], nguy cơ tiêu hoá và tim mạch của bệnh nhân mắc bệnh khớp được trình bày trong bảng 1.5

Bảng 1.5 Nguy cơ tiêu hoá và tim mạch theo Bộ Y tế [2]

Mức nguy cơ Yếu tố nguy cơ

Nguy cơ thấp < 65 tuổi, không có nguy cơ tim mạch, không dùng

NSAID liều cao và kéo dài, không dùng đồng thời với aspirin, corticosteroid hoặc thuốc chống đông

Nguy cơ vừa - ≥ 65 tuổi, dùng NSAIDs liều cao và kéo dài, không có

tiền sử hoặc biến chứng loét đường tiêu hóa

- Nguy cơ tim mạch thấp, dùng aspirin liều thấp

Nguy cơ cao - Người cao tuổi, gầy yếu hoặc tăng huyết áp, có bệnh lý

- Tiền sử suy tim

1.7 Tình hình nghiên cứu trên thế giới và trong nước

Một số nghiên cứu trên thế giới và trong nước về việc sử dụng NSAID trên bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá và tim mạch được tóm tắt trong bảng 1.7

Bảng 1.6 Một số nghiên cứu về việc sử dụng NSAID ở bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá và tim mạch

Cỡ mẫu

Cắt ngang

mô tả

300 Bệnh nhân trên 18 tuổi, được kê đơn ít nhất một NSAID

- Tỉ lệ bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá thấp, trung bình, cao được kê đơn NSAID lần lượt là 55%, 38% và 6%

- NSAID ức chế COX không chọn lọc kết hợp thuốc bảo vệ dạ dày được kê đơn nhiều hơn ở bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá trung bình so với nguy cơ tiêu hoá thấp (OR = 5,04; khoảng tin cậy 95%: 1,72-15,54) Lee và cộng

- Tỉ lệ bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá cao hoặc rất cao là 45%

- NSAID ức chế chọn lọc COX-2 được kê đơn phổ biến hơn cho bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá cao/rất cao (51%)

Cắt ngang

mô tả

17.105 Bệnh nhân

trên 18 tuổi, bị thoái hoá khớp

- Tỉ lệ bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá thấp, trung bình, cao được kê đơn NSAID lần lượt

là 6,7%, 31,1% và 62,2%

Cắt ngang

mô tả

3.293 Bệnh nhân

trên 18 tuổi bị thoái hoá khớp cần dùng NSAID

- Tỉ lệ bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá cao và nguy cơ tim mạch cao được kê đơn NSAID lần lượt là 22,3% và 44,2%

- Tỉ lệ bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá cao hoặc nguy cơ tim mạch cao là 51%

- Tỉ lệ bệnh nhân có đồng thời cả nguy cơ tiêu hoá cao và nguy cơ tim mạch cao là 15,5% Deborah

Đoàn hệ hồi cứu

53.043 Bệnh nhân từ

18 tuổi trở lên,

có chỉ định NSAID

- Tỉ lệ bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá thấp, trung bình, cao được kê đơn NSAID lần lượt

- Điểm số nguy cơ tiêu hoá và tim mạch có mối tương quan trung bình (R = 0,48-0,62)

cơ loét dạ dày và tim mạch

Cắt ngang

mô tả

498 Bệnh nhân điều trị ngoại trú từ 18 tuổi trở lên, được chỉ định NSAID

- Tỉ lệ bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá thấp, trung bình, cao được kê đơn NSAID lần lượt

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng, phương pháp nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Đơn thuốc của bệnh nhân đến khám tại khoa khám bệnh, bệnh viện đa khoa khu vực Thủ Đức

Tiêu chuẩn chọn mẫu

- Bệnh nhân > 18 tuổi

- Đơn thuốc được kê đơn ít nhất 1 NSAID uống không phải aspirin

- Giai đoạn 1: Các đơn thuốc được chọn ngẫu nhiên trong thời gian từ tháng 11/2019 đến tháng 01/2020

- Giai đoạn 2: Các đơn thuốc được chọn ngẫu nhiên trong thời gian từ tháng 04/2020 đến tháng 06/2020

Tiêu chuẩn loại trừ

Đơn thuốc không hợp lệ (thiếu thông tin về bệnh nhân, chẩn đoán và thuốc điều trị)

2.1.2 Thiết kế nghiên cứu

Cắt ngang mô tả so sánh 2 giai đoạn

2.1.3 Can thiệp của dược sĩ lâm sàng

Can thiệp của dược sĩ lâm sàng nhằm cải thiện việc sử dụng NSAID cho bệnh nhân

có nguy cơ tiêu hoá và tim mạch được thực hiện trong giai đoạn 2 bao gồm:

- Báo cáo chuyên đề về sử dụng hợp lý NSAID cho bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá và tim mạch trong buổi sinh hoạt khoa học kỹ thuật bệnh viện với đối tượng tham gia là bác sĩ điều trị

- Cung cấp các thông tin liên quan đến việc sử dụng NSAID ở bệnh nhân có nguy

cơ tiêu hoá và tim mạch tới các bác sĩ điều trị dưới dạng bản tin thông tin thuốc

- Trực tiếp kiểm tra đơn thuốc trước khi cấp phát thuốc cho bệnh nhân, khi phát hiện các vấn đề liên quan đến việc sử dụng NSAID như chống chỉ định, kê đơn

NSAID cho bệnh nhân có nguy cơ tiêu hoá cao, nguy cơ tim mạch cao sẽ trao đổi trực tiếp với bác sĩ kê đơn thông qua phần mềm nhắn tin được cài đặt sẵn trên máy tính của bác sĩ Sau khi thống nhất ý kiến với bác sĩ kê đơn đơn thuốc mới được chuyển đến bộ phận cấp phát để cấp phát thuốc cho bệnh nhân

Theo công thức tính được n = 210

Cỡ mẫu thực tế cho mỗi giai đoạn nghiên cứu là: n = 250

2.2 Phương pháp thu thập số liệu

Nội dung nghiên cứu và phương pháp tiến hành thu thập số liệu được mô tả chi tiết trong bảng 2.1