Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức
Trang 1
BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BO Y TE TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYEN THANH HIEN
ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG CỦA
KHÁNG SINH NHĨM CARBAPENEM TRÊN BỆNH NHÂN DIEU TRI TAI PHONG HƠI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN VIỆT ĐỨC
LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC
HA NOI 2012
Trang 2
BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYEN THANH HIEN
DANH GIA VIEC SU DUNG CUA KHANG SINH NHOM CARBAPENEM TREN BENH NHAN DIEU TRI TAI PHONG HOI
SUC TICH CUC BENH VIEN VIET DUC
LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC
CHUYEN NGANH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 60.73.05
Người hướng dẫn khoa học: 1 PGS.TS Nguyễn Quốc Kính
2 TS Nguyễn Hồng Anh
HÀ NỘI 2012
Trang 3LOI CAM ON
Em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới:
PGS.TS Nguyễn Quốc Kính TS Nguyễn Hồng Anh
Những người thấy đã trực tiếp hướng dẫn chỉ bảo tận tình, tạo mọi
điều kiện thuận lợi và động viên đề em hồn thành luận văn này
Tơi cũng xin chân thành cảm ơn các sinh viên Đỗ Thị Lan, Trần Mạnh
Thơng, Phan Sỹ Định đã giúp đỡ tơi trong quĩ trình thu thập số liệu
Xin cảm ơn tập thể các bác sĩ, điều dưỡng, kỹ thuật viên Phong Hoi strc
tích cực — Khoa gây mê hồi sức, Khoa Vì sinh, Khoa Huyết học - Bệnh viện
HN Việt Đức đã giúp đỡ tơi hết sức nhiệt tình trong quá trình thực hiện để tài Xin cam ơn tập thé cản bộ Khoa Dược — Bệnh viện HN Việt Đức — nơi tơi cơng tác đã tạo điều kiện cho tơi trong suốt những năm cơng tác vừa qua và cả trong quá trình thực hiện để tài
Cuối cùng xin bày tỏ lịng cảm ơn sâu sắc tới những người thân
Trang 4MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MUC CAC CHU VIET TAT DANH MUC CAC BANG
DANH MUC CAC HINH VE, DO THI
Trang
DAT VAN DE 1
Chuong1 TONG QUAN 3
1.1 Một số nét về tình hình đề kháng kháng sinh và đề kháng kháng 3
kháng sinh các đơn vị điêu trị tích cực
1.1.1 Đê kháng kháng sinh tại các đơn vị điều tri tích cực 3
1.1.2 Nguyên nhân gây gia tăng sự đề kháng kháng sinh và mộtsố s
giải pháp ‹
1.2 Thay đơi dược động học trên bệnh nhân hơi! sức tích cực §
1.2.1 Biến đổi dược động học trên bệnh nhân hồi sức tích cực 8 1.2.2 Thay đổi về thê tich phan bé (Vd) 8
1.2.3 Thay đổi về clearance (Cl) của thuốc 9
1.2.4 Thay đổi về thời gian bán thải t1/2 10 1.3 Kháng sinh Carbapenem 10 1.3.1 Cơ chế tác dụng 11 1.3.2 Dược động học 11 1.3.3 Phân bố 12 1.3.4 Chuyên hố ` 12 1.3.5 Vai trị của kháng sinh carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn 13 bệnh viện ;
1.4 Dược động học/Dược lực học (PK/PD) trong tơi ưu hố hiệu quá 14 điều trị của carbapenem
1.5 Một sơ nghiên cứu vê Dược động học/dược lực học của 16 carbapenem trên bệnh nhân hồi sức tích cực
Chương2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17
2.1 Đối tượng nghiên cứu 17
2.1.1 Nhĩm đối tượng của nghiên cứu hồi cứu- mục tiêu 1 17
Trang 5trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực tại Bệnh viện Hữu nghị Việt
Đức
2.2.2 Đánh giá hiệu quả phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài 3 giờ
meropenem thơng qua khả năng đạt chỉ số Dược động học/Dược
lực học (PK/PD) %T>MIC: trên bệnh nhân viêm phối thở máy
điều trị tại Phịng Hồi sức tích cực của Bệnh viện
Chuong3 KÉT QUÁ NGHIÊN CỨU
3.1 Kết quả khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm
2010 trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực
3.1.1, Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
3.1.2 Đặc điểm sử dụng kháng sinh trong mẫu nghiên cứu 3.1.3 Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem
3.1.4 Vị trí của kháng sinh carbapenem trong điều trị
3.1.5 Đánh giá việc sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm
3.1.6 Một số vi khuẩn là nguyên nhân gây việc sử dụng kháng sinh
carbapenem theo kinh nghiệm khơng phù hợp với kết quả kháng
sinh đồ
3.2 Đánh giá hiệu quả phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài 3 giờ
meropenem thong qua kha nang dat chỉ số Dược động học/Dược lực học (PK/PD) mục tiêu %T>MIC trên bệnh nhân viêm phổi
thở máy điều trị tại Phịng Hồi sức tích cực
3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 3.2.2 Đặc điểm sử dụng meropenem
3.2.3 Các thơng số Dược động học của meropenem trên bệnh nhân
3.2.4 Khá năng đạt chỉ số PK/PD mục tiêu của meropenem trong mau
nghiên cứu
3.2.5 Đánh giá chỉ số PK/PD trên các giá trị MIC giả định khác nhau
Chương4 BANLUAN
4.1 Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm 2010
trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực tại Bệnh viện Hữu nghị Việt
Đức
4.1.1 Đặc điểm của các chủng vi khuẩn phân lập và mức độ đề kháng
kháng sinh
4.1.2 VỀ việc sử dụng carbapenem tại phịng Hồi sức tích cực - Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức
4.1.3 Về sử dụng kháng sinh carbapenem trong điều trị kinh nghiệm
4.2 Đánh giá hiệu quả phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài 3 giờ
meropenem thơng qua khả năng đạt chỉ số Dược động học/Dược
lực học (PK/PD) mục tiêu %T>MIC trên bệnh nhân viêm phối
thở máy điều trị tại Phịng Hồi sức tích cực
Trang 6ADR AUC BN C3G C4G CLSI Crnax Cl, Clcvvn: DDD 000 DHP-1: DPQ ESBL EUCAST GMHS: GFR ICU IV MIC MRSA: MDRD PBP PK/PD: TK Tin Vd VK VAP WHO Xg qYh
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TAT
Phản ứng bât lợi của thuơc
Diện tích đưới đường cong nồng độ - thời gian Bệnh nhân
Cephalosporin thế hệ 3 Cephalosporin thế hệ 4
Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute) Néng d6 dinh của thuốc trong máu
Độ thanh thải tổng
Độ thanh thải qua lọc máu
Liều xác định hàng ngày tính trên 1000 ngày bệnh (Defined Daily Dose per 1000 patient — days) Dehydropeptidase-1
Dich phé quan
Beta-lactamase phố rộng
Ủy ban về thử nghiệm độ nhạy cảm của chân Âu
(The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Gây mê hồi sức
Tốc độ lọc cầu thận Đơn vị điều trị tích cực Tiêm tinh mach Ning độ ức chế tối thiêu Tu cau vang khang methicillin Modification of Diet in Renal Disease Protein lién két penicillin
Trang 7AMK AMC AMP TZP TOB
DANH MUC TEN KHANG SINH VIET TAT
Trang 8DANH MUC CAC BANG
Bang sé Tén bang Trang
Bảng L1 Tình hình vi khuẩn đề kháng kháng sinh phân lập được tại các ICU 4
ang’ Hoa Kỳ từ năm 1998 — 2002 so với năm 2003
Bảng 3.1 Đặc điểm của mẫn nghiên cứu hồi cứu 24 Bảng 3.2 Đặc điểm vi khuẩn phân lập trong mẫn nghiên cứu hồi cứu 25 Bảng 3.3 Kháng sinh được sử dụng tại phịng Hồi sức tích cực 2§
Mức độ sử dụng của các nhĩm kháng sinh sử dụng tại phịng
Bảng 34 (tính theo DDDIøœ) 29
Bang 3.5 Tỷ lệ sử dụng kháng sinh carbapenem trong mẫu nghiên cứu 30 Bảng 3.6 Chế độ liều sử dụng của carbapenem trong mẫu nghiên cứu 30
Đánh giá hiệu chỉnh liều carbapenem trên bệnh nhân suy giảm chức
Bảng 3.7 năng thận theo khuyên cáo x Ạ Ks 31 Bảng 3.8 Vị trí của kháng sinh carbapenem trong điều trị 32
Một số vi khuẩn là nguyên nhân gây việc sử dụng kháng
Bảng 3.9 sinh carbapenem theo kinh nghiệm khơng phù hợp với kêt 33 qua khang sinh do
Bang 3.10 | Đặc điểm của mẫu nghiên cứu tiến cứu 35
Bảng 3.11 Đặc điểm sử dụng meropenem trong mẫu nghiên cứu 36 Bảng 3.12 Các thơng số Dược động học của meropenem trên bệnh nhân VAP 37
Các vị khuẩn phân lập được tại thời điêm bắt đầu điều trị và 5 ngày Bảng 3.13 sau điều trị, MIC và chỉ sơ PK/PD trên từng bệnh nhân 38
Trang 9DANH MỤC CÁC HÌNH VẾ, ĐỊ THỊ Hình số Tên hình Trang Hình 11 | Chiến lược quản lý kháng kháng sinh tai ICU 6
Hình 1.2 Khung cơ bản của kháng sinh Carbapenem 10 Hình 3.1 Tỷ lệ đề kháng của Acinetobacter spp, Pseudomonas aeruginosa 26 Hình 3.2 Ty lé dé khang ctia Klebsiella pneumoniae 27 Hinh 3.3 Đánh giá việc sử dụng carbapenem trong phác đồ kinh nghiệm 33
Ty lệ bệnh nhân dat chi số %T>MIC mục tiêu (>40%) tại cắc mức Hình 3.4 nhạy cảm: < 2 ug/ml theo EUCAST, < 4 ug/ml theo CLSI) MIC gia dinh 1; 2; 4; 8 và 16 ug/ml (break point xác định vi khuẩn 40
Trang 10ĐẶT VẤN ĐÈ
Hiện nay, tình trạng lạm dụng kháng sinh trong điều trị tại cộng đồng cũng như bệnh viện làm cho tỷ lệ vi khuân đề kháng kháng sinh ngày càng tăng cao Vi khuẩn đề kháng kháng sinh làm giảm hiệu quả điều trị của kháng sinh, kéo
đài thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị và tăng tỷ lệ bệnh nhân tử vong tại
bệnh viện [48] Vì vậy, đề kháng kháng sinh đang là vẫn đề được quan tâm hàng đầu tại các bệnh viện trên tồn thế giới Tại các đơn vị điều trị tích cực qCU), đề kháng kháng sinh đang ở tình trạng đáng báo động Kết quả nghiên cứu của
nhiều tác giả thực hiện tại các ICU khác nhau trên thế giới cho thấy tinh hình vi khuẩn đề kháng kháng sinh diễn biến phức tạp, các chủng vi khuẩn đề kháng
kháng sinh ngày càng đa dạng hơn Các vi khuẩn đa kháng kháng sinh đang là thử thách lớn đối với các nhà lâm sàng [21], [29], [32], [35] [48] Trước sự phức tạp và nguy hiểm của tình trạng đề kháng kháng sinh, các cơ sở điều trị cần cĩ chiến lược hữu hiệu giúp cho việc sử dụng kháng sinh hợp lý hơn [34]
Carbapenem là nhĩm kháng sinh cĩ hoạt phố rộng nhất hiện nay, tác dụng trên nhiều chủng vi khuẩn, kể cả chủng đã đề kháng với các kháng sinh B- lactam khác (vi khuẩn gram âm sinh ESBL) Hiện nay, kháng sinh carbapenem là lựa chọn cuối cùng trong điều trị các chủng vi khuẩn đa kháng và là lựa chọn ưu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm tại ICU [89] Tuy nhiên, cùng với việc sử dụng rộng rãi nhĩm kháng sinh carbapenem, vấn đề vi khuẩn đề kháng với nhĩm khang sinh nay tai ICU dang là mối lo ngại lớn Để kháng sinh carbapenem vẫn là kháng sinh hiệu quả tại các ICU, việc thiết lập các chiến lược nhằm sử dụng hợp lý, qua đĩ gĩp phần bảo vệ nhĩm kháng sinh carbapenem là
rất cần thiết
Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã sử dụng Carbapenem từ năm 2003 nhưng qua gần 10 năm, chưa cĩ nghiên cứu nào được thực hiện đánh giá tình
Trang 11Bệnh viện cho thấy tình trạng giảm nhạy cảm của một số vi khuẩn với carbapenem ngày càng gia tăng do đĩ chiến lược lựa chọn, sử dụng hợp lý nhĩm khang sinh này trở thành yêu cầu hết sức cấp thiết Dé tổng kết đánh giá việc sử dụng đồng thời triển khai áp dụng biện pháp tối ưu chế độ liều của carbapenem theo nguyên tác Dược động học/Dược lực học (PK/PD) carbapenem trên bệnh nhân hồi sức ngoại khoa chúng tơi thực hiện đề tài: “Đánh giá việc sứ dụng của kháng sinh nhĩm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phịng hồi sức tích cực Bệnh viện Việt Đức” nhằm giải quyết các mục tiêu:
- Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm 2010 trên các bệnh
nhân Hỏi sức tích cực tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức
- Đánh giá hiệu quả phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài meropenem thơng qua
khả năng đạt chỉ số Dược động học/Dược lực học mục tiêu %T>MIC trên bệnh nhân viêm phổi thở máy điều trị tại Phịng Hồi sức tích cực của Bệnh
oA
Trang 12Chương 1- TONG QUAN
1.1 Một số nét về tình hình đề kháng kháng sinh và đề kháng kháng kháng sinh các đơn vị điều trị tích cực
1.1.1.Dé kháng khủng sinh tại các đơn vị điều trị tích cực
Mơ hình bệnh tật phức tạp làm cho hiện tượng đề kháng kháng sinh ở ICU ngày càng gia tăng Các ICU được xem như là “nhà máy” sản xuất ra các chủng
đề kháng kháng sinh [21] Các bệnh nhân điều trị tại ICU cĩ tỷ lệ nhiễm các vi
khuẩn đề kháng cao hơn nhiều so với bệnh nhân khơng điều trị tại ICU gây khĩ khăn lớn trong điều trị nhiễm khuẩn [34]
Nhiễm khuân bệnh viện trên bệnh nhân tại ICU thường gây ra bởi các vi khuan ty cau vang khang methicillin (MRSA), Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli va Klebsiella pneumoniae san xuat ESBL, Acinetobacter baumannii [29]
Theo dõi từ năm 2001 đến năm 2007, Meycr và cộng sự đã báo cáo sự gia tăng của tinh trang Escherichia coli va Klebsiella pneumoniae dé kháng
cephalosporin thé hé 3 tai ICU, tăng từ 1,1% đến 10,9% đối với Escherichia coli
và từ 3,0% đến 8% véi Klebsiella pneumoniae [72]
Theo một báo cáo khác [72], năm 2003: 59,5% số chủng Staphylococcus aureus phan lập được tại ICU là tụ cầu vàng kháng methicilin - MRSA Tại châu
Âu, theo báo cáo của EARSS (European Antimicrobial Resistant Surveillance
System), nam 2007, tỷ lệ Ä⁄Š⁄4 phân lập được trên các bệnh nhân điều trị tại ICU là hơn 60%
Dịch tế của vi khuẩn đề kháng kháng sinh diễn ra ngày càng nguy hiểm Khảo sát tình trạng vi khuẩn đề kháng kháng sinh phân lập được tại các ICU ở
Hoa Kỳ từ năm 1998 — 2002 so với năm 2003 cho thấy tỷ lệ vi khuân đề kháng
Trang 13Bang 1.1 Tình hình vi khuẩn đề kháng kháng sinh phân lập được tại các
ICU Hoa Kỳ từ năm 1998 — 2002 so với năm 2003 - Tỷ lệ % đề | Tỷ lệ % đề Chênh Vi khuan/Khang sinh khang nam khang nam lệch (%) 1998-2002 2003 ` Enterococci/Vancomycin 25,4 28,5 12,2 S.aureus/Methicillin 53,6 59,5 11 K.pneumoniae/Cephalosporin thé hé 3 14 20,6 47,1 P aeruginosa/Imipenem 18,3 21,1 15,3 P.aeruginosa/Flouroquinolon - 27 29,5 9,3 P.aeruginosa/Cephalosporin thé hé 3 26,6 31,9 19.9
Tại Việt nam, theo báo cáo hoạt động theo dõi sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh thường gặp ở Việt Nam 6 tháng đầu năm 2006 - ASTS, trong những năm gần đây, tác nhân gây nhiễm khuẩn thay đổi tuỳ theo bệnh viện nhưng chủ yếu là các vi khuân gram âm Các vi khuân Gram âm thường gặp nhất là E.coli; K pneumoniae; A.baumanii va P.aeruginosa, trong đĩ nhiều chủng đã sinh men ESBL đặc biệt là ở các đơn vị điều trị tích cực - ICU [16]
Theo kết quả của nghiên cứu MIDAS giai đoạn 2 — 2009 tại 10 trung
tâm với 999 chủng vi khuẩn thu thập trong 5 tháng, tỷ lệ tiết men ESBL của các vi khuẩn họ trực khuẩn đường ruột Ererobacteriaceace tất cao: Klebsiella là 66%; E.coli 1a 64%; va Enterobacter la 46% [15] Su gia tang ty lệ vi khuẩn sinh ESBL trên nhiều vi khuẩn vốn nhạy cảm trude day nhu: K pneumoniae, E.coli; Enterobacter lam cho khả năng điều trị những vi khuẩn này của cephalosporin thế hệ 3; 4 hay các kháng sinh nhĩm quinolon và aminoglycosid
bị thu hẹp Vì vậy, carbapenem là giải pháp điều trị cho các vi khuẩn Gram âm
sinh ESBL và vi khuân đa kháng [25]; [93]
Cũng theo kết quá của nghiên cứu MIDAS - 2009, một số vi khuẩn thuộc
họ trực khuẩn Gram âm đường ruột cũng đã bắt đầu đề kháng với carbapenem,
Trang 14kháng với imipenem; tỷ lệ đề kháng imipenem của E.coli la 1,6%; của Enterobacter là 5,9% Với meropenem tỷ lệ kháng thấp hơn, tỷ lệ kháng lần lượt với 3 vi khuẩn trén 1a 1%; 0,5%; 0% Cac vi khuan Salmonella, Proteus spp va Citrobacter spp van cịn nhạy cảm tốt với carbapenem [15]
Nhĩm vì khuẩn khơng thuộc họ Emterobacteriaceae cũng đã xuất hiện các chủng kháng với imipenem Hai chủng vi khuẩn thường gặp tại các đơn vị điều trị tích eye 1a Acinetobacter baumanii và P.aeruginosa cĩ mức độ đề kháng khá cao với imipenem; tỷ lệ đề kháng tương ứng là 56,3% và 19,3% Tỷ lệ kháng với meropenem thấp hơn, tương ứng là 48,8% và 14,5% [15]
Theo nghiên cứu của Đồn Mai Phương và cộng sự thực hiện tại các ICU
của bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Việt Tiệp và bệnh viện Hữu nghị Việt Nam — Thuy Dién Uéng Bi trong nim 2007 va 2008, Acinetobacter spp., Pseudomonas
spp đã đề kháng imipenem với tỷ lệ tương ứng là 70% và 44% [42]
Như vậy qua nhiều nghiên cứu của các tác giả trong và ngồi nước cho thay tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gram âm tại ICU ngày càng nghiêm trọng
1.1.2 Nguyên nhân gây gia tăng sự đề kháng kháng sinh và một số giải pháp Các đơn vị điều trị tích cực trên tồn thế giới đang phải đối đầu với hiện
tượng tăng nhanh của tình trạng đề kháng kháng sinh Cả vi khuẩn gram âm và gram đương đề kháng với kháng sinh đều là những nguyên nhân quan trọng gây
nhiễm khuân tại bệnh viện Đặc biệt một số loại vi khuẩn đã đề kháng ở mức độ
cao với nhiều loại kháng sinh khác nhau như Ä⁄S⁄4, Enferococcus ƒuecium, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp va vi khuan gram 4m sinh ESBL [35] Các nguyên nhân chủ yêu gây ra tăng dé kháng kháng sinh ở ICU là: [48],
[47]
- _ Sử dụng với tần suất cao và tràn lan các kháng sinh cĩ hoạt phố rộng
Trang 15- _ Thiếu thốn cán bộ y tế tại ICU (gây tăng sự nhiễm chéo vi khuẩn từ bệnh nhân này sang bệnh nhân khác)
- _ Trong ICU, các bệnh nhân chủ yếu ở tình trạng bệnh nặng, cấp hoặc mạn
tính, cần điều trị lâu dài tại bệnh viện mà bệnh viện là nơi cư trú của nhiều
loại vi khuân đề kháng kháng sinh nguy hiểm
Ngồi ra các biện pháp can thiệp (đặt nội khí quản và catheter tính mạch ) cũng là yếu tố nguy cơ thúc đây gia tăng đề kháng kháng sinh Việc sử dụng các dụng cụ can thiệp trong thời gian dài cĩ thể dẫn tới hình thành các đạng biođlm của vi khuẩn ký sinh trên bề mặt của các đụng cụ can thiệp này, do khả năng đề kháng kháng sinh của dạng này rất cao nên chúng gây nhiều khĩ khăn trong điều trị Việc kiểm sốt nhiễm khuẩn khơng hiệu quả và sử dụng kéo dài kháng sinh cũng là yếu tố quan trọng thúc đây sự gia tăng của tình trạng đề kháng kháng sinh tại ICU [48]
Các chiến lược giám tình trạng đề kháng kháng sinh tại ICU
Đề ngăn chặn tình trạng đề kháng kháng sinh ở ICU một số tác giả đã đề xuất chiến lược quản lý sử dụng kháng sinh như sau: [34], [48] - - Su dung KS theo chu
Tơi ưu hĩa dieu tri kỳ, hạn chê lạm dụng Rút ngắn thời gian thơng qua PK/PD KS điều tri bing KS
= I I Chuong trinh quan a Điều trì sị Catt ak gs thy of ; i giam
ideline diéu tri lý sử dụng KS tại
a ICU thang
r
Trang 16- Sử dụng các hướng dẫn và quy trình chính thức như hướng dẫn trong sử
dụng kháng sinh theo kinh nghiệm Sử dụng kháng sinh phù hợp, đúng lúc, đúng liều, chỉ định kháng sinh phơ rộng ngay từ đầu, sau đĩ chuyển sang sử dụng kháng sinh phơ hẹp hơn sau khi cĩ kết quả cấy vi sinh
- Kiểm sốt tình trạng lạm dụng kháng sinh: đặc biệt đối với các kháng sinh phơ rộng như kháng sinh carbapenem, cephalosporin thế hệ 3, thế hệ 4, vancomycin
- Chú trọng cấy vỉ sinh tìm vi khuẩn và làm kháng sinh đồ: cấy vi sinh và
làm kháng sinh đồ nhằm xác định mơ hình dịch tễ ở từng đơn vị điều trị Từ đĩ
giúp cho việc sử dụng kháng sinh ban đầu cĩ hiệu quả hơn
- Sử dụng liệu pháp phối hợp kháng sinh: với trường hợp sử dụng kháng sinh trong điều trị kinh nghiệm chống lại các tác nhân gây bệnh cĩ nguy cơ đề kháng cao nhu Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Klebsiella pneumoniae
thì liệu pháp phối hợp kháng sinh được khuyến khích cho đến khi cĩ kết quả
kháng sinh đồ
- Sử dụng kháng sinh theo chu kỳ: đây là một trong những chiến dịch quan trọng được đưa ra nhằm làm giảm sự gia tăng của tình trạng đề kháng kháng sinh Sử dụng theo chu kỳ cĩ nghĩa là đến một giai đoạn nào đĩ một nhĩm kháng sinh hay một loại kháng sinh cụ thể sẽ được ngừng sử dụng và chỉ được sử dụng
lại một thời gian sau đĩ Điều này nhằm làm giảm tình trạng đề kháng với các
loại kháng sinh đĩ
- Rút ngắn số ngày điều trị kháng sinh: sử dụng kéo dài kháng sinh đối với các bệnh nhân ICU là một trong những yếu tố nguy cơ cao dẫn đến nhiễm các vi khuẩn kháng kháng sinh Do vậy cần sử dụng kháng sinh với số ngày cần thiết, ngắn nhất để giảm thiểu tình trạng đề kháng kháng sinh
- Tối ưu hĩa điều trị thơng qua chỉ số dược động học/dược lực học: sử dụng
Trang 17dược động học và dược lực học (PK/PD) Tùy vào từng loại kháng sinh, đối với
kháng sinh phụ thuộc thời gian (penicillin, carbapenem, monobactam, glycopeptid ), thời gian nồng độ kháng sinh trong máu trên nồng độ ức chế tối
thiểu đối với vi khuân gây bệnh (T>MIC) sẽ ảnh hưởng tới hiệu quả diệt khuẩn của kháng sinh Đối với kháng sinh phụ thuộc nồng độ (aminosid ) thì cần chú
ý tới tỷ lệ Cm„/ MIC hoặc AUC/MIC vì nồng độ thuốc trong máu sẽ quyết định hiệu quả của kháng sinh
1.2 Thay đổi dược động học trên bệnh nhân hồi sức tích cực:
1.2.1 Biến đổi dược động học trên bệnh nhân hồi sức tích cực:
Bệnh nhân hồi sức tích cực là các bệnh nhân thường xuyên cĩ sự thay đơi về sinh lý, những thay đổi này cĩ thê ảnh hưởng tới được động học của thuốc
được sử dụng Dược động học thay đổi cĩ thể do rối loạn chức năng sinh lý đặc
biệt là chức năng gan thận nhung cũng cĩ thể đo tương tác thuốc hoặc các liệu pháp can thiệp khi điều trị
Nhiễm trùng nặng và đa chấn thương là hai trong số các yếu tố đe doạ quan trọng nhất ở bệnh nhân hồi sức tích cực Nhiễm khuân nặng mà đa phần là nhiễm khuẩn bệnh viện rất thường gặp ở bệnh nhân hồi sức tích cực và thường liên quan đến thời gian nằm viện
Trong nhiễm khuân nặng hoặc shock nhiễm khuẩn, sự thay đơi một phần hoặc hồn tồn của các chức năng sinh lý cĩ thê dẫn tới thay đổi các thơng số dược động học và đo đĩ số lượng, liều dùng của thuốc cũng thay đổi [36]
1.2.2 Thay đổi về thể tích phân bố (VẢ):
Thể tích phân bố (Vd) biểu thị một thể tích cần phải cĩ để lượng thuốc
được đưa vào cơ thê phân bố ở nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương,
nĩ khơng phải là thể tích sinh lý thực Vd phụ thuộc vào nhiều yếu tố như đặc tính thân dầu hay thân nước của thuốc, ái lực của thuốc với mơ, tỉ lệ gắn protein
Trang 18Bệnh nhiễm khuẩn trên bệnh nhân nặng thường rất phúc tạp Nội độc tố
của vi khuẩn hoặc nắm cĩ thê kích thích sản sinh các chất trung gian ảnh hưởng đến màng trong của mạch máu gây co hoặc giãn mạch, tơn thương màng, và tăng tính thắm mao mạch, thốt dịch từ trong lịng mạch ra khoảng kẽ, lam tang Vd của các thuốc thân nước, giảm nồng độ thuốc trong huyết tương Trong suy tim, lưu lượng máu đến cơ quan giảm; hiện tượng thốt dịch và phù làm tăng thể tích dịch ngoại bào và do đĩ cĩ thê làm tăng Vd của thuốc Các trường hợp bỏng nặng và dẫn lưu hậu phẫu cũng gây thốt nước khỏi lịng mạch, giảm protein làm
ting Vd cua thuốc Các thuốc thân dầu cĩ Vd lớn, nên ít thay đổi hơn khi tăng thể tích dich ngoại bào [73] [79] [88]
1.2.3 Thay đổi về clearance (Cl) của thuốc:
Clearance biéu thi kha năng của cơ quan cĩ chức năng thải trừ thuốc của
cơ thể (thường là gan, thận) lọc sạch thuốc ra khỏi huyết tương khi máu tuần
hoan qua co quan do [1]
Gan và thận là hai cơ quan chính ảnh hưởng đến CI của thuốc Bệnh nhân
hồi sức tích cực đa phần đều giảm chức năng thận làm giảm mức lọc cầu thận do
đĩ làm giảm Cl của thuốc thải trừ qua thận Với bệnh nhân suy gan hoặc viêm gan, khả năng tổng hợp protein giảm, hoạt tính enzym gan giảm, giảm khả năng chuyển hĩa của gan do đĩ thường làm giảm Cl qua gan của thuốc chuyền hĩa nhiều ở gan Trên bệnh nhân suy tim, lưu lượng máu tới gan, thận giảm do đĩ
cũng cĩ thể làm giảm CI của thuốc [1] [73]
Trang 19Các bằng chứng khác cho thay rang, trén bénh nhan nang Cl cĩ thể cao hơn thậm
chí khi nồng độ creatinin trong máu bình thường Kết quả là Cl của những thuốc thải trừ qua thận tăng [79] [8S]
1.2.4 Thay đổi về thời gian bán thải t1/2:
Ty là thời gian cần thiết để lượng thuốc trong máu giảm đi một nửa phụ
thuộc vao Vd va Cl Do dé khi Cl tang làm giảm tị¿¿, ngược lại, khi Vd tăng làm
tăng t;; Nhìn chung, các bệnh nhân hồi sức tích cực với tình trạng đa bệnh lý
nặng thường dẫn đến sự tăng Vd và giảm Cl, do đĩ thường làm tăng tị¿ của thuốc
1.3 Kháng sinh carbapenem
Carbapenem (hình1.2) thuộc nhĩm kháng sinh beta-lactam bán tổng hợp, cau trúc phân tử khác các kháng sinh penicillin là cĩ một nguyên tử carbon thay thế cho nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vịng thiazolidin và cĩ liên kết đơi giữa C-2 và C-3 Ngồi ra cấu trúc của carbapenem cịn khác với các cephalosporin và các penicillin ở chỗ carbapenem cĩ nhĩm ethylhydroxyl liên kết với vịng betalactam cịn ở cephalosporin và penicillin thì là nhĩm acylamino [8] [26], [31] Hình 1.2 là khung cơ bản cơng thức hĩa học của ba kháng sinh nhĩm carbapenem (imipenem, meropenem, ertapenem) [65]
COOH
Trang 201.3.1 Cơ chế tác dụng:
Tất cả các kháng sinh betalactam bao gồm cả các carbapenem cĩ tác dụng
diệt khuẩn thơng qua cơ chế gắn với các protein lién két penicillin (PBP), thực
hiện acyl hĩa các D-alanin transpeptidase, ức chế giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn (giai đoạn tạo liên kết ngang giữa các peptidoglican) Quá trình sinh tổng hợp vách tế bảo bị ngưng lại, vi khuân khơng
cĩ vách che chở sẽ bị tiêu điệt [2], [26] Imipenem gắn ưu tiên hơn với PBP2,
sau đĩ đến PBP1a; PBPIb, cĩ ái lực yếu với PBP3 Meropenem va ertapenem liên kết mạnh với PBP2, tiếp theo là PBP3, tuy nhiên hai kháng sinh này cũng cĩ ái lực mạnh với PBP1a và PBPIb Trên vi khuẩn gram âm, carbapenem nhanh chĩng đạt được tác dụng diệt khuẩn do cĩ ái lực cao với PBP1a, PBP1b và PBP2 hơn là với PBP3 [26] Hiệu lực của kháng sinh carbapenem trên vi khuẩn gram âm được cho là do: [§]
- Thuốc khơng bị betalactamase thủy phân
- Cĩ ái lực cao với các PBP thiết yếu trên thành tế bào
- Thấm tốt qua lớp màng ngồi do kích thước nhỏ và bản chất lưỡng tính của phân tử
Carbapenem cĩ nhĩm 6-transhydroxycthyl ở mạch nhánh, do đĩ cĩ khả năng kháng lại sự phân hủy của betalactamase kế cả AmpC cephalosporinase được sinh ra bởi các ching Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas va cac betalactamase phơ rộng (ESBL) thường thấy trén Escherichia coli, Klebsiella spp [8]
1.3.2 Dược động học:
Các kháng sinh carbapenem hiện cĩ đều khơng hấp thu qua đường uống
nên được sử dụng ở dạng tiêm truyền.[10]; [91];[92]
Trang 214-6h giảm xuống cịn 0,5mg/1 - với liều 500mg và 2mgi1 với liều 1000mg [19] Với meropenem cĩ Cmax tương ứng là 26mg/I và 50-60mg/l Diện tích dưới đường cong AUC của imipenem là 42,4mg.h/1 - với liều 500mg và 186mgmg.h/I với liều 1000mg[19]; [30]; [92] Của meropenem lần lượt là 27,2mg.h/1 và 66,9- 77,5mng.h/1 [92]
Ertapenem với chế độ liều duy nhất 1000mg theo đường tiêm truyền, Cmax là 154,9mg/l va AUC 1a 572,1mg.h/1
Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của các carbapenem rất khác nhau: Imipenem liên kết với protein huyết tương khoảng 20%; với meropenem là 2%
[92] trong khi đĩ ertapenem liên kết với Protein với tỷ lệ rất cao; với nồng độ
trong huyệt tương >100mg/l; khoảng 92-95% ertapenem liên kết với Protein Do vậy, ertapenem cĩ thời gian bán thải cao hơn các carbapenem và chế độ liều
thích hợp của kháng sinh này là 1 lần/ngày [54]
1.3.3 Phân bố:
Imipenem và meropenem khuyếch tán tốt vào hầu hết các dịch thể [92];
[66]; Imipenem cĩ thể khuyếch tán vào dịch não tuỷ, phổi, nước bọt; tuyến tiền
liệt; cơ quan sinh dục nữ, vỏ than; tuy thận và nồng độ imipenem tại các cơ quan
này đều trên nồng đột ức chế tốt thiểu - MIC của hầu hết các vi khuẩn hiếu khí [19]; [90]
Meropenem phân bố dễ dàng vào dịch gian bào [38] 1,5-2 giờ sau khi
truyền 1000mg Meropenem, nồng độ thuốc đo được tại các cơ quan như sau: tại phơi là 1,43-8,23mg/kg; đại tràng: 0,65-4,52mg/kg; 3,93 mg/kg tại túi mật và 4,21-5,95mg/kg & da [38] Meropenem cũng cĩ thể vào được dịch não tuỷ ở bệnh nhân viêm màng não với nồng độ 0,1-2,8mg/1 đối với liều 20mg/kg và nồng độ 0,3-6,5møg/1 khi sử dụng liều 40mg/kg [92]
1.3.4 Chuyển hố
Trang 22bền vững hơn với DHP-1 nên được sử dụng đơn lẻ mà khơng cần sử đụng cùng chất đối kháng enzym như Imipenem Khoảng 70% meropenem được bài tiết qua thận dưới dạng chưa chuyển hố [92] Ertapenem thải trừ qua lọc tại cầu thận và bài tiết tại ống thận [67] Sau khi sử dụng liều 1 ø crtapenem khoảng 80% lượng ertapenem được tìm thấy ở nước tiểu đưới dạng chưa chuyển hố cịn lại là sản phẩm chuyên hố chính của ertapenem - sản phẩm tạo thành do DHP-1 mở vịng beta lactam [91]; [67]
1.3.5 Vai trị của kháng sinh carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện
Sự gia tăng nhanh của vi khuân kháng thuốc gây nhiều khĩ khăn khi lựa chon khang sinh trong điều trị Sử dụng kháng sinh khơng phù hợp làm kéo dài thời gian nằm viện, tăng tỷ lệ tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng [47]
Lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm phù hợp ngay từ ban đầu là yếu tổ quan trọng nâng cao hiệu quả điều trị (giảm số ngày sử dụng kháng sinh, giảm nguy cơ xảy ra biến chứng, giảm thời gian nằm viện) trên những bệnh nhân
nhiễm khuẩn nặng tại bệnh viện [47], [59], [86] Các bệnh nhân nhiễm khuẩn
bệnh viện cĩ nguy cơ mắc các vi khuẩn đã đề kháng với nhiều loại kháng sinh
Trang 23trong điều trị kinh nghiệm trên những bệnh nhân cĩ nguy cơ nhiễm vi khuẩn tiết ESBL làm giảm tỷ lệ tử vong trên những bệnh nhân này Trong trường hợp điều trị nhiễm khuẩn chống lại vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc, để tăng hiệu quả điều trị, carbapenem cĩ thể được phối hợp với các kháng sinh khác như aminosid, cefepim, colistin [74]
Kháng sinh carbapenem là kháng sinh dự trữ quan trọng nhất Việc sử dụng rộng rãi kháng sinh carbapenem làm tăng tỷ lệ vi khuân đề kháng kháng sinh này (đáng chú ý nhất la cdc ching vi khuan Acinetobacter spp va Pseudomonas aeruginosa) Nham han ché str dụng kháng sinh phố rộng kéo đài, liệu pháp xuống thang được nhiều tác giả khuyến cáo [34], [43], [47]
Trước thực trạng vi khuân đề kháng với kháng sinh carbapenem ngày một nghiêm trọng, việc đề ra các chiến lược cụ thê để báo về nhĩm kháng sinh này là rất cần thiết Các chiến lược bảo vệ kháng sinh carbapenem là: [65], [74], [81], [80] - Sử dụng kháng sinh carbapenem dựa trên độ nhạy cảm của vi khuẩn
- Tránh lạm dụng kháng sinh carbapenem trong trường hợp khơng cần
thiết (điều trị giảm thang, rút ngắn thời gian điều trị)
- Thiết kế chế độ liều phù hợp với đặc tính PK/PD (truyền tĩnh mạch
quãng ngắn, truyền tĩnh mạch kéo dài) [80]
- Sử dụng các kháng sinh carbapenem mới với hiệu quả vi sinh nổi trội hơn so với các kháng sinh carbapenem khác như dorIpenem trong trường hợp nghỉ ngờ vi khuân đã kháng lại các kháng sinh carbapenem kinh điển khác [35] 1.4 Dược động học/Dược lực học (PK/PD) trong tối ưu hố hiệu quá điều trị của carbapenem
Chỉ số PK/PD của kháng sinh được thiết lập trên cơ sở đựa vào nồng độ
thuốc trong huyết tương (giá trị đầu vào của dược động học) và nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) (giá trị đầu vào của được lực học) Việc gắn các thơng số được
Trang 24- Cpeak/MIC: tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của thuốc và MIC
- AUCo.24/MIC: ti 16 giữa diện tích đưới đường cong nồng độ-thời gian trong 24h va MIC,
Tương tự các ÿ-lactam khác, carbapenem là kháng sinh phụ thuộc thời
gian, trong đĩ cho phép hiệu quả được quyết định bởi thời gian giữa hai lần đưa
thuốc liều cho phép nồng độ thuốc tự do trong huyết thanh trên MIC của kháng
sinh đối với vi khuẩn (T>MIC) [53] [61] [93]
Trong khi với phần lớn các B-lactam, giá trị T>MIC phải đạt > 50% khoảng đưa liều để cĩ tác dụng diệt khuẩn thì với carbapenem, giá trị %T>MIC dat > 20% mới cĩ tác dụng kìm khuẩn và %T>MIC khoảng 40 % cho phép tạo tác dụng diệt khuân [67] Cĩ bằng chứng cho rằng carbapenem cĩ tác dụng hậu
kháng sinh (PAE) trên cả vi khuân Gram dương và vi khuân Gram âm [61] Cụ
thé: PAE cia imipenem déi voi E.coli và P.aeruginosa là tương ứng là 2 giờ và 4 giờ; Với meropenem PAE trén E.coli va P.aeruginosa được báo cáo lần lượt la 4 gid va 5 gid [61]
Do cĩ tác dụng hậu kháng sinh, nên khác với các betalactam khác, hiệu quả của carbapenem khơng tăng nhiều hơn khi truyền tĩnh mạch liên tục [56] Theo Jaruratanasirikul so sánh T>MIC đạt được khi truyền imipenem 500mg mỗi 6h trong vịng 30 phút so với truyền trong vịng 2giờ trên bệnh nhân nặng viêm phổi cho thấy, cả hai kiểu truyền tĩnh mạch liên tục này đều cho T>4.MIC > 40% voi gid tri MIC = 2 pg/ml, tuy nhiên, truyền với kiểu truyền tĩnh mạch liên tục trong 2giờ cho %T>MIC lớn hơn [39] Van dé duy tri T>MIC trong
tồn bộ khoảng thời gian giữa hai lần đưa thuốc để tối ưu hố hiệu quả điều trị
Trang 251.5 Một số nghiên cứu về Dược động học/dược lực học của carbapenem
trên bệnh nhân hồi sức tích cực
Bệnh nhân hồi sức tích cực với các tình trạng bệnh cảnh phức tạp như sốc nhiễm khuân, suy tỉm, suy gan, suy thận thường làm tăng thê tích dịch ngoại
bào, giảm albumin máu, thay đổi tỉ lệ gắn protein huyết tương do đĩ cĩ thé lam
tăng thê tích phân bố của các kháng sinh thân nước nĩi chung và các kháng sinh carbapenem nĩi riêng Chế độ liều hiện tại của carbapenem chủ yếu dựa trên
dược động học ở người tình nguyện khoẻ mạnh Tuy nhiên, với sự thay đổi về dược động học, liều chỉ định ở bệnh nhân hồi sức tích cực cũng cần được thay
đổi cho phù hợp hơn
Nghiên cứu của Bezberg và cộng sự (2004) đã đánh giá nồng độ
imipenem liều 0,5-1g truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 6 giờ trên 50 bệnh
nhân nặng tại một đơn vị hồi sức ngoại khoa đã ghi nhận nồng độ imipenem dao
động rất lớn, thấp hơn và dao động nhiều hơn các nồng độ đã được báo cáo trước
day Gia tri Vd va ty cla imipenem trong nghiên cứu cũng dao động rất lớn trong mẫu bệnh nhân [18] Sự dao động và khác biệt lớn giữa các cá thê cho thấy rất khĩ dự đốn được nồng độ của imipenem trên bệnh nhân Để đánh giá và hiệu chỉnh hiệu quả, các tác giả đã khuyến cáo nên tiễn hành định lượng nỗng độ thuốc trong máu
Tại Việt Nam, đến nay mới chỉ cĩ một nghiên cứu sử dụng chỉ số PK/PĐ để đánh giả hiệu quả điều trị của 1mipenem trên bệnh nhân loc mau tinh mach
liên tục tại khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, Trong nghiên cứu
Nguyễn Thị Hồng Thuỷ cũng đã ghi nhận sự dao động rất lớn các thơng số dược
dong hoc (Cls, Clcvvn, tị; AUCo.24) của imipenem trên bệnh nhân Với các vi
khuẩn nhạy cảm cĩ MIC<4mcg/ml cả 2 chế độ liều 1g mỗi 8 gid và 0,5 g mỗi 6
giờ cho thấy khả năng đạt tỷ lệ T>MIC cao trong khi đĩ với các vi khuẩn đa kháng (MIC>16mcg/ml) cả 2 chế độ liều đều khơng đạt tỷ lệ T>MIC mục tiêu
Trang 26Chương 2- ĐĨI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu cĩ 2 phần hồi cứu và tiến cứu do vậy đối tượng nghiên cứu cũng được phân làm hai nhĩm cho phù hợp
2.1.1 Nhĩm đối tượng của nghiên cứu hồi cứu- mục tiêu 1
2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn
Bệnh án của tất cả các bệnh nhân điều trị tại Phịng Hồi sức tích cực -
Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức trong khoảng thời gian từ ngày 01/01/2010 đến ngày 31/12/2010
2.1.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
Các bệnh án cĩ chỉ định dùng kháng sinh trong thời gian ít nhất là ba ngày 2.1.2 Nhĩm đối tượng của nghiên cứu tiến cứu: mục tiêu I
2.2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:
Bệnh nhân điều trị tại Phịng Hồi sức tích cực, Khoa Gây mê Hồi sức,
bệnh viện Hữu nghị Việt Đức trong khoảng thời gian từ tháng 8/2011 đến tháng 11/2011
+ Được chân đốn viêm phổi thở máy: Bệnh nhân thở máy trên 48 giờ khơng cĩ thời gian ủ bệnh, khơng cĩ nhiễm khuân phổi trước đĩ kèm theo các tiêu chuẩn lâm sàng: dịch phế quản nhiều và cĩ màu mủ, sốt trên 38°C hoặc nhiệt độ giảm dưới 36°C, số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi tăng trên
10.000/mm” hoặc giảm dưới 5000/mnỷ, xuất hiện một khối thâm nhiễm mới
trên phim X quang phơi hoặc sự lớn hơn của một khối thâm nhiễm cũ [4] + Được chỉ định dùng khang sinh meropenem (Meronem, Astra Zeneca) theo phác đồ điều trị kinh nghiệm với liều 1 gram hoặc 2 gram mỗi § giờ - tuỳ
theo bác sĩ lâm sàng Tất cả các bệnh nhân được sử dụng phác đồ truyền tĩnh
Trang 272.2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:
Bệnh nhân chỉ được sử đụng carbapenem dưới 5 ngày, chuyên khoa hoặc tử vong trong vịng 3 ngày sau khi bắt đầu dùng meropenem, phụ nữ cĩ thai, tiền sử đị ứng với betalactam, cơ địa suy giảm miễn dịch, mắc ung thư, suy thận
2.2.1.3 Số lượng bệnh nhân: Tồn bộ bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn trong thời
gian nghiên cứu, tổng số thu được 10 bệnh nhân.Cỡ mẫu: 10
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Kháo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenern năm 2010 trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức- mục tiêu 1
2.1.2.1 Thiết kế nghiên cứu:
Nghiên cứu hồi cứu mơ tả cắt ngang khơng can thiệp 2.1.2.2 Phương tiện nghiên cứu
Thu thập thơng tin từ bệnh án của bệnh nhân lưu tại kho lưu trữ bệnh án - phịng Kế hoạch tổng hợp — bệnh viện Hữu nghị Việt Đức
Các thơng tin được ghi lại trong phiếu khảo sát chung (phụ lục 1) 2.1.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu:
A — Đặc điểm chung của nhĩm bệnh nhân trong nghiên cứu - Tuổi
- Giới
- Đặc điểm về chắn thương - Đặc điểm về thở máy
- Thời gian điều trị
B - Đặc điểm vi khuẩn trong nghiên cứu
Trang 28- Dé nhay cam cua ba vi khuan Acinetobacter spp.; Pseudomonas aeruginosa; Klebsiella pneumoniae voi cac khang sinh được thủ
C - Đặc điểm sử dụng khang sinh tai Phong Hồi sức tích cực
- Các kháng sinh được sử dụng trong điều trị tại Phịng Hồi sức tích cực
- So sánh lượng dùng các kháng sinh nhĩm carbapenem so với các kháng sinh
khác tại Phịng Hồi sức tích cực dựa trên thơng 86 DDD 4000 (DDD jo00: số liều
xác định hàng ngày tính trên 1000 ngày bệnh) DDDooọ được tính theo cơng thức sau: [27] DDD¡à= Y lượng kháng sinh sử dụng / Ð số ngày nằm tai Phong x 1000/DDD nang sinh Với DDDining sin được tham khảo từ website cua WHO: [94] http://www.whoce.no/atc_ddd_index/
D — Dac diém sir dung khang sinh carbapenem
- Phác đồ điều trị dùng kháng sinh carbapenem (đơn trị liệu, phối hợp) - Vị trí của kháng sinh carbapenem trong lựa chọn kháng sinh (ban đầu, thay
thé)
+ Lựa chọn ban đầu: bệnh nhân sử dụng kháng sinh carbapenem ngay từ ngày đầu vào Phịng Hồi sức tích cực
+ Lựa chọn thay thế: bệnh nhân sử dụng kháng sinh carbapenem thay thế cho các kháng sinh khác đã được sử dụng trước đĩ
- Đường dùng, liều dùng của các kháng sinh carbapenem
-_ Hiệu chỉnh liều kháng sinh carbapenem trong trường hợp suy thận
Trang 29Nam: GFR = I86x (SeCr/88,4)(!!⁄9x T€9)
Nữ: GEFR= 186x (SeCr/88,4)C°112x TC923x0,742
Trong đĩ: GER: tốc độ lọc cầu thận (mL/phút/1,73m?)
SeCr: nồng độ creatinin huyết thanh (umol/L)
T : tuổi (năm)
- Độ nhạy cảm của một số vi khuẩn đối với các kháng sinh nhĩm carbapenem
được ghi nhận từ kết quả kháng sinh đồ thường qui theo phương pháp khoanh
giấy trên thạch, thực hiện tại khoa V1 sinh, Bệnh viện Việt Đức E - Sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm
Lựa chọn kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm: bệnh nhần được sử dụng kháng sinh carbapenem trước khi cĩ kết quả kháng sinh đồ
- Đánh giá tính phù hợp trong việc sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh
nghiệm so với kết quả kháng sinh đồ (phần này chỉ đánh giá với những bệnh
nhân cĩ ghi nhận kết quả kháng sinh đồ với các kháng sinh được sử dụng trong
điều trị kinh nghiệm)
Các kháng sinh được chia theo 2 nhĩm:
+ Nhĩm 1: Sử dụng kháng sinh nhĩm carbapenem + Nhĩm 2: Khơng sử dụng kháng sinh nhĩm carbapenem So sánh tính phù hợp với kết quả kháng sinh đồ ghi nhận của hai nhĩm
- Một số vi khuẩn là nguyên nhân chính gây việc sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm khơng phù hợp với kết quả kháng sinh đồ 2.2.1.4 Phương pháp xử lý số liệu
Trang 30- Mẫu được đặc trưng bằng tỷ lệ % hoặc giá trị trung bình + độ lệch chuẩn (#X+SD) Sử dụng kiểm định T-test để so sánh giá trị trung bình, kiểm định X? để so sánh giá trị tý lệ, kiêm định phi tham số Mamn - Whitney để so sánh các mẫu
khơng tuân theo phân bố chuẩn
2.2.2 Đánh giá hiệu quá phác đồ truyền tinh mach kéo dai meropenem
thơng qua khả năng đạt chỉ số Dược động học/Dược lực học mục tiêu %T>MIC
2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
- _ Nghiên cứu can thiệp, theo dõi trực tiếp trên bệnh nhân khơng cĩ nhĩm đối chứng Đề cương nghiên cứu đã được Hội đồng Đạo đức của Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức thơng qua
- Căn cứ xây dựng phác đồ truyền tĩnh mạch kéo đài 3 tiếng đựa trên kinh
nghiệm nghiên cứu đã được cơng bố tại bệnh viện Hardford (Hoa kỳ) [49],
[63]; [64]; [71]
- _ Thu thập các thơng tin lâm sàng và cận lâm sàng liên quan đến bệnh nhân được tuyên chọn vào nghiên cứu vào phiếu thu thập thơng tin (phụ lục 2) Tình trạng nặng của bệnh nhân được đánh giá theo thang điểm SOFA (Sequential Organ Failure Assessement Score) [87]
2.2.2.2 Các chỉ tiêu ngÌhằHÊH CỨU
A- Xác định các thơng số dược động học của meropenem
-_ Sau khi bệnh nhân được sử đụng meropenem liều 1 gram hoặc 2 gram mỗi 8
giờ (kháng sinh được pha trong 50 ml dung dịch NaC1 0,9%, truyền tĩnh
mạch liên tục qua bơm tiêm điện), tiễn hành lay máu ở liều thứ 4 tại các thời
điểm 0 giờ (ngay trước khi truyền meropenem), 15 phút, 30 phút, 1 giờ, 2
giờ, 3 giờ (thời điểm kết thúc truyền thuốc), 4 giờ và 6 giờ sau khi bắt đầu
Trang 31- Máu tĩnh mạch được ly tâm ngay sau khi lẫy để thu huyết tương Huyết tuong duge thém chat én dinh MOPS (morpholino propansulfonic acid) va
bảo quản ở nhiệt độ sâu -35°C đến khi định lượng Huyết tương được định
lượng trong vịng 7 ngày sau khi lẫy mẫu
- Định lượng meropenem trong các mẫu huyết tương bằng phương pháp sắc
ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) được xây dựng và thâm định tại Bộ mơn Hố
phân tích và Độc chất, Trường Đại học Dược Hà Nội [14] Sau khi kết tủa
protein trong mẫu bằng acetonitril, quá trình tách meropenem và chuẩn nội imipenem được thực hiện trên cột sắc ký C§ (Eclipse, XDB-C8) với pha động gồm đệm phosphat 0,1M (pH 7,4) và dung dịch 40% methanol trong nước theo chương trình gradient Các pic được phát hiện ở bước sĩng 298 nm Phương pháp cĩ khoảng tuyến tính rong tir 0,5 ug dén 80 pg/ml, gidi hạn định lượng của 1a 0,5 pg/ml, cĩ độ đúng, độ chính xác và độ lặp lại đạt yêu cầu để định lượng nồng độ meropenem trong huyết tương người - Sir dụng các kết quả nồng độ meropenem trong huyết tương để tính tốn các
thơng số được động học thể tích phân bố (Va), hang số tốc độ thải trừ (Ka) theo mơ hình 1 ngăn với sai số tỷ lệ (proportional error) trên phần mềm WinNonlin version 5.3 (Pharsight) [62] Áp dụng cơng thức để tính tốn các thơng số dược động học cịn lại:
+ Độ thanh thải tồn phần: Cl = Vạ x Kạ
+ Thời gian bán thải: tị = ln2/Ka
B- Xác định vi khuẩn gây bệnh và mức độ kháng carbapenem:
Trang 32phân lập được bằng phương pháp E-test (Biodisk) theo hướng dẫn của nhà sản
xuất
C- Xác định khả năng đạt chỉ số PK/PD %T>MIC mục tiêu:
- Sử dụng giá trị MIC trên vi khuẩn phân lập được từ mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân và các giá trị MIC giả định dựa trên các giá trị điểm gãy (break point) qui định mức độ nhạy cảm, trung gian và đề kháng của các meropenem voi 3 nhĩm vi khuan Gram (-) thường gặp trong VAP là Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa va Acinetobacter cha các hướng dẫn CLSI (Hoa ky) va EUCAST (châu Âu) [24], [20] Các giá trị MIC gia dinh tuong tng 1a 1; 2; 4; 8 va 16 pg/ml
Tính %T>MIC của bệnh nhân theo các giá trị MIC trên vi khuẩn phân lập
được từ bệnh nhân và trên các giá trị MIC giả định theo cơng thức: %T>MIC
= In(iều dùng/(Vd x MIC)) x (t1/2/1n2) x (100/khoảng cách giữa các liều)
[85]
Trang 33Chương 3 - KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU
3.1 Kết quả khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm 2010 trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực
Với 281 bệnh nhân được khảo sát trong nghiên cứu, theo các chỉ tiêu nghiên cứu đã xây dựng chúng tơi thu được kết quả như sau:
3.1.1.Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu về tuổi, giới, đặc điểm bệnh, tình trạng thở máy, thời gian bệnh nhân được điều trị tại bệnh viện, thời gian bệnh nhân được điều trị tại Phịng Hồi sức tích cực, thời gian bệnh nhân sử dụng kháng sinh tại phịng Hồi sức tích cực được liệt kê tại bang 3.1
Bang 3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu hơi cứu Đặc điểm n=281 Tuơi, X+SD (năm) 41,60 + 20,57 Giới (%) Nam 76,51% Nữ 23,49% Đặc điểm bệnh (%) Chấn thương 74,38% Hậu phẫu 25,62% Cĩ thở máy (%) 96,09%
Thời gian điều trị tại bệnh viện, X+SD (ngày) 16,32 + 8,65
Thời gian điều trị tại phịng HSTC, X+SD (ngày) 11,92 + 7,30
Thời gian str dung khang sinh tai phong HSTC, X+SD (ngay) 11,85 + 7,22
Nhận xét:
Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu là nam giới (76,51%.) Độ tuổi trung
Trang 34yếu các bệnh nhân đều thở máy (96,09%) Thời gian điều trị trung bình tại phịng
Hồi sức tích cực là 11,92+7,30 ngày Thời gian sử dụng kháng sinh trung bình tại phịng (11,85+7,22 ngày) tương đương với thời gian điều trị tại phịng: Đặc điểm vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu
Các chúng vi khuẩn phân lập: Trên 2§1 bệnh nhân, 192 bệnh phẩm đã được
phân lập tìm vi khuẩn, trong đĩ cĩ 125 bệnh phẩm đương tính (tổng số 220
chủng) và 67 bệnh phẩm âm tính Bệnh phẩm chủ yêu là đờm và dịch phế quản, máu, mủ và dịch dần lưu vẽt mơ
Bang 3.2 Đặc điểm vi khuân phân lập trong mẫu nghiên cứu hồi cứu ¬ Bệnh phẩm (số chủng VK phân lập được) Vỉ khuân (sơ chúng) Dom va | Máu | Mủ và dịch dẫn | Khác DPQ (151) | (12) | lưu vẽt mơ (30) | (27) VK Gram âm (183) Pseudomonas aeruginosa (59) 48 2 4 5 Acinetobacter spp (50) 45 0 4 1 Klebsiella pneumoniae (35) 25 0 6 4 Escherichia coli (17) 0 2 5 10 TK gram (~) khơng lên men đường (6) 4 0 2 0 Enterobacter aerogenes (5) 2 0 1 2 Citrobacter freundii (4) 1 2 1 0 Enterobacter cloaceae (3) 1 0 2 0 Proteus vulgaris (2) 1 1 0 0 Citrobacter diversus (1) 0 0 0 1 Chryseobacterium meningoseptium (1) 1 0 0 0 VK Gram duong (37) TK Gram (+) khơng định loại (20) 19 0 1 0 Enterococcus faecalis (8) 0 2 3 3 Staphylococcus aureus (6) 3 1 1 1 Staphylococci coagulase (-) (3) 1 2 0 0 Nhận xét:
Bảng 3.2 cho thấy vi khuẩn gram âm chiếm tỷ lệ cao nhất (83,18%) trong
Trang 35khuẩn được thử là các chủng sinh ESBL trong đĩ tỷ lệ chủng tiết ESBL cao nhất gap 6 Klebsiella pneumoniae (23/35 chung, 65,7%) va E coli (8/17 chung, 47,06%)
Độ nhạy cảm của 3 vỉ khuẩn thường gặp tại hồi sức tích cực
Ba vi khuan gram 4m hay gap nhat la Acinetobacter spp va Pseudomonas aeruginosa va Klebsiella pneumoniae, Khao sat d6 nhay cam cia 3 chung vi khuẩn này chúng tơi thu được kết quả như hình 3.1 và hình 3.2 100 91.67 91.18 91,94 93.88 90 I§X.71 87.76 7 63 79.31 80 + i 72.9 í 60 > S54 30 + 40 > 30 7 20 31 10 - đề kháng (%⁄4) ® Acinetobacter spp ® P aeruginosa TY lé Khang sinh
Hình 3.1 Tỷ lệ đề kháng của Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa Két qua cho thay Acinetobacter spp dé khang khang sinh với tỷ lệ rất cao, trên 90% số chủng phân lập đã đề kháng với amikacin, gentamicin, meropenem va ceftazidim Với các kháng sinh cịn lại, 4cinetobacfer spp cũng đề kháng với tỷ lệ trên
70%, ngoại trừ với minocyclin tỷ lệ kháng là thấp nhất (25,53%) Psewdomonas
Trang 36Voi Klebsiella pueumoniae, các chủng này đề kháng mạnh với nhiều nhĩm kháng sinh như cephalosporin thế hệ 3, cefepim, fluoroquinolon va aminoglycosid véi tỷ lệ trên 70%, đặc biệt đề khang 100% voi cac khang sinh cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim Tuy nhiên 100% các chủng vi khuẩn cịn nhạy cảm voi imipenem va etarpenem (Hình 3.2) Ty lé dé khang (%) Khang sinh
Hình 3.2 Tỷ lệ đề kháng của Klebsiella pneumoniae
(Trong đĩ: TZP: piperacillinitazobactam, CAZ: ceftazidim, IPM: imipenem, MEM: meropenem, MIN: minocyclin, CIP: ciprofloxacin, GEN: gentamicin,
AMK: amikacin, NET: netilmicin, SCF: cefoperazon/sulbactam, CRO:
ceftriaxon, CFP: cefoperazon, CTX: cefotaxim, SXT: sulfamethoxazol/trimethoprim, CEF: cephalothin, AMC: amoxicillin/acid clavulanic, TIM: ticarcillin/acid clavulanic)
3.1.2 Đặc diễn sử dụng kháng sinh trong mẫu nghiên cứu
Trên 281 bệnh nhân được khảo sát, tơng cộng cĩ 26 kháng sinh đã được sử
Trang 37Bảng 3.3: Kháng sinh được sử dụng tại phịng Hồi sức tích cực Kháng sinh Số BN sử dụng (%) Đơn triliệu (%) Phối hợp (%) Carbapenem 73 (24,91) 9 (3,20) 61 (21,71) Meropenem 44 (15,66) 7 (2,49) 37 (13,16) Imipenem 15 (5,34) 2 (0,71) 13 (4,63) Ertapenem 14 (4,98) 0 14 (4,98) Penicillin 134 (47,69) 83 (29,54) Piperacillin/tazobactam Amoxicillin/acid 69 (24,56) clavulanic Ticarcillin/acid 8 (2,85) clavulanic Cephalosporin 236 (83,99) Cefepim 176 (62,63) Cefoperazon/ 79 (28,11) sulbactam Ceftriaxon 14 (4,98) Ceftazidim 14 (4,98) Cefotaxim 11 (3,91) Cefuroxim 10 (3,56) Flouroquinolon 135 (48,04) Ciprofloxacin 132 (46,98) Moxifloxacin 6 (2,14) Levofloxacin 4 (1,42) Aminosid 28 (9,96) Amikacin 19 (6,76) Gentamicin 7 (2,49) Netilmicin 3 (1,07) Metronidazol 234 (83,27) Fosfomycin 168 (59,79) Khac* 63 (22,42) Nhan xét:
Trang 38Việc sử dụng các kháng sinh được đánh giá thơng qua DDDạoo của các kháng sinh đã sử dụng Dữ liệu về DDD¡aoạ của các nhĩm kháng sinh được trình bày trong bảng 3.4 Bảng 3.4 Mức độ sử dụng của các nhĩm kháng sinh sử dụng tại phịng (tính theo DDD!opp) Nhĩm kháng sinh DDD 000 Cephalosporin thé hé 3 va thé hé 4 529,71 Metronidazol 268,33 Fluoroquinolon 189,01 Penicillin + chất ức chế B-lactamase 180,14 Carbapenem 164,59 Aminoglycosid 24,66 C2G 4,71 Các kháng sinh khác 248,55 Tổng 1609,70 Nhan xét:
Xét theo DDDjo99, voi tong liéu khang sinh duge st dung tuong đương
1609,7 DDDyjo909 Nhém khang sinh carbapenem dimg vi tri thir 5 trong cac nhom
kháng sinh đã được sử dụng (tương ứng với 164,59 DDD¡ooo) Trong nhĩm này,
meropenem chiếm vị trí thứ 6 (128,8 DDDyjo90), imipenem ditng vi tri thứ 12
(20,3 DDDyo09) va ertapenem dimg vi tri thir 15 (15,5 DDDyo99) trong s6 cdc
kháng sinh đã sử dụng tại phịng
3.1.3 Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem * Đặc điểm về tỷ lệ sử dụng carbapenem:
Trang 39Bảng 3.5 Tỷ lệ sử dụng kháng sinh carbapenem trong mẫu nghiên cứu Kháng sinh Số BN Đơn trị liệu Phối hợp sử dụng (2%) (%) (%) Carbapenem 73 (25,98) 9 (3,20) 64 (22,77) Meropenem 44 (15,66) 7 (2,49) 37 (13,16) Imipenem 15 (5,34) 2 (0,71) 13 (4,63) Ertapenem 14 (4,98) 0 14 (4,98) Tổng 281 (100) Nhận xét:
Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng carbapenem đơn độc chỉ chiếm 3,2% trong khi tỷ lệ dùng phối hợp với các kháng sinh khác chiếm 22,77% tổng số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
* Đường dùng và liều dùng carbapenem:
Khảo sát về đường dùng và chế độ liều của carbapenem chúng tơi thu được kết quả như sau:
Trang 40Nhận xét:
100% trường hợp dùng carbapenem đều được truyền qua bơm tiêm điện trong thời gian 30 phút hoặc 1 giờ Cĩ 5 chế độ liều được sử dụng với meropenem, trong đĩ chế độ 1g q6h được chỉ định với tỷ lệ cao nhất (61,36%) Với imipenem, cĩ 5 chế độ liều được sử dụng trong đĩ chế độ liều 0,5g q8h và
1g q12h được chỉ định nhiều nhất (cùng chiếm tỷ lệ 33,33%) 100% trường hợp
sử dụng ertapenem được chỉ định chế độ liều 1g q24h (bảng 3.6) * Hiệu chỉnh liều trong trường hợp suy thận:
Mức độ suy thận được dựa trên chỉ sé GFR, theo nghiên cứu chúng tơi thu
được kết quả tại bảng 3.7:
Bảng 3.7 Đánh giá hiệu chỉnh liều carbapenem trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận theo khuyến cáo eA oA eA A
k A pen Liêu được hiệu | Liêu khơng được
Kháng sinh So oth we chinh theo hiéu chinh theo
khuyén cao (%) khuyén cáo (%) Meropenem § 2 (25) 6 (75) Imipenem 6 4 (66,67) 2 (33,33) Ertapenem 3 0 3 (100) Nhận xét: 8/44 (18,18%) bệnh nhân dùng meropenem, 6/15 (40%) bệnh nhân dùng