Đánh giá việc sử dụng của kháng sinh nhóm carbapenem trên bệnh nhân điều trị tại phòng hồi sức tích cực bệnh viện việt đức

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - NGUYỄN THANH HIỀN ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG CỦA KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI PHỊNG HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN VIỆT ĐỨC LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2012 BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - NGUYỄN THANH HIỀN ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG CỦA KHÁNG SINH NHĨM CARBAPENEM TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI PHỊNG HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN VIỆT ĐỨC LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 60.73.05 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Quốc Kính TS Nguyễn Hồng Anh HÀ NỘI 2012 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Nguyễn Quốc Kính TS Nguyễn Hoàng Anh Những người thầy trực tiếp hướng dẫn bảo tận tình, tạo điều kiện thuận lợi động viên để em hoàn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn sinh viên Đỗ Thị Lan, Trần Mạnh Thông, Phan Sỹ Định giúp đỡ tơi q trình thu thập số liệu Xin cảm ơn tập thể bác sĩ, điều dưỡng, kỹ thuật viên Phịng Hồi sức tích cực – Khoa gây mê hồi sức, Khoa Vi sinh, Khoa Huyết học - Bệnh viện HN Việt Đức giúp đỡ tơi nhiệt tình q trình thực đề tài Xin cảm ơn tập thể cán Khoa Dược – Bệnh viện HN Việt Đức – nơi công tác tạo điều kiện cho suốt năm công tác vừa qua trình thực đề tài Cuối xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới người thân gia đình bạn bè, người ln động viên giúp đỡ sống học tập Hà Nội, tháng 11 năm 2012 Học viên Nguyễn Thanh Hiền MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Chương 1.1 1.1.1 1.1.2 1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.2.4 1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.3.4 1.3.5 1.4 1.5 Chương 2.1 2.1.1 2.1.2 2.2 2.2.1 Trang ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN Một số nét tình hình đề kháng kháng sinh đề kháng kháng kháng sinh đơn vị điều trị tich cực Đề kháng kháng sinh đơn vị điều trị tích cực Nguyên nhân gây gia tăng đề kháng kháng sinh số giải pháp Thay đổi dược động học bệnh nhân hồi sức tích cực Biến đổi dược động học bệnh nhân hồi sức tích cực Thay đổi thể tích phân bố (Vd) Thay đổi clearance (Cl) thuốc Thay đổi thời gian bán thải t1/2 10 Kháng sinh Carbapenem 10 Cơ chế tác dụng 11 Dược động học 11 Phân bố 12 Chuyển hố ` 12 Vai trị kháng sinh carbapenem điều trị nhiễm khuẩn 13 bệnh viện Dược động học/Dược lực học (PK/PD) tối ưu hoá hiệu 14 điều trị carbapenem Một số nghiên cứu Dược động học/dược lực học 16 carbapenem bệnh nhân hồi sức tích cực ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 Đối tượng nghiên cứu 17 Nhóm đối tượng nghiên cứu hồi cứu- mục tiêu 17 Nhóm đối tượng nghiên cứu tiến cứu- mục tiêu 17 Phương pháp nghiên cứu 18 Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm 2010 18 2.2.2 Chương 3.1 3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 Chương 4.1 4.1.1 4.1.2 4.1.3 4.2 4.2.1 4.2.2 bệnh nhân Hồi sức tích cực Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức Đánh giá hiệu phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài meropenem thông qua khả đạt số Dược động học/Dược lực học (PK/PD) %T>MIC bệnh nhân viêm phổi thở máy điều trị Phịng Hồi sức tích cực Bệnh viện KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Kết khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm 2010 bệnh nhân Hồi sức tích cực Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu Đặc điểm sử dụng kháng sinh mẫu nghiên cứu Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem Vị trí kháng sinh carbapenem điều trị Đánh giá việc sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm Một số vi khuẩn nguyên nhân gây việc sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm không phù hợp với kết kháng sinh đồ Đánh giá hiệu phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài meropenem thông qua khả đạt số Dược động học/Dược lực học (PK/PD) mục tiêu %T>MIC bệnh nhân viêm phổi thở máy điều trị Phịng Hồi sức tích cực Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu Đặc điểm sử dụng meropenem Các thông số Dược động học meropenem bệnh nhân Khả đạt số PK/PD mục tiêu meropenem mẫu nghiên cứu Đánh giá số PK/PD giá trị MIC giả định khác BÀN LUẬN Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem năm 2010 bệnh nhân Hồi sức tích cực Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức Đặc điểm chủng vi khuẩn phân lập mức độ đề kháng kháng sinh Về việc sử dụng carbapenem phòng Hồi sức tích cực - Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức Về sử dụng kháng sinh carbapenem điều trị kinh nghiệm Đánh giá hiệu phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài meropenem thông qua khả đạt số Dược động học/Dược lực học (PK/PD) mục tiêu %T>MIC bệnh nhân viêm phổi thở máy điều trị Phịng Hồi sức tích cực Về dược động học meropenem mẫu nghiên cứu Về hiệu phác đồ truyền tĩnh mạch kéo dài meropenem 21 24 24 24 27 29 32 32 34 35 35 36 37 37 39 41 41 41 42 42 44 45 46 49 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ADR : DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Phản ứng bất lợi thuốc AUC : Diện tích đường cong nồng độ - thời gian BN : Bệnh nhân C3G : Cephalosporin hệ C4G : Cephalosporin hệ CLSI : Viện chuẩn thức lâm sàng xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute) Cmax : Nồng độ đỉnh thuốc máu Cls : Độ thải tổng ClCVVH : : Độ thải qua lọc máu DDD1000 : Liều xác định hàng ngày tính 1000 ngày bệnh (Defined Daily Dose per 1000 patient – days) DHP-1 : : Dehydropeptidase-1 DPQ : Dịch phế quản ESBL : Beta-lactamase phổ rộng EUCAST : Ủy ban thử nghiệm độ nhạy cảm châu Âu (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) GMHS : : Gây mê hồi sức GFR : Tốc độ lọc cầu thận ICU : Đơn vị điều trị tích cực IV : Tiêm tĩnh mạch MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu MRSA : : Tụ cầu vàng kháng methicillin MDRD : Modification of Diet in Renal Disease PBP : Protein liên kết penicillin PK/PD : : Dược động học/Dược lực học TK : Trực khuẩn T1/2 : Thời gian bán thải Vd : Thể tích phân bố VK : Vi khuẩn VAP : Viêm phổi thở máy WHO : Tổ chức y tế giới Xg qYh : X gram Y DANH MỤC TÊN KHÁNG SINH VIẾT TẮT (Được quy định tạp chí Antimicrobial Agents and Chemotherapy - AAC) AMK Amikacin CMZ Cefmetazol AMC Amoxicillin/acid clavulanic CFP Cefoperazon AMP Ampicillin CTX Cefotaxim SAM Ampicillin/sulbactam CTT Cefotetan AZM Azithromycin FOX Cefoxitin AZL Azlocillin CPD Cefpodoxim ATM Aztreonam CAZ Ceftazidim CAR Carbenicillin CTB Ceftibuten CEC Cefaclor ZOX Ceftizoxim CFR Cefadroxil CRO Ceftriaxon FEM Cefamandole CXM Cefuroxim CFZ Cefazolin LEX Cephalexin CDR Cefdinir CEF Cephalothin CDN Cefditoren RAD Cephradin FEP Cefepim CHL Chloramphenicol CFT Cefetamet CIP Ciprofloxacin CIN cinoxacin CST Colistin CLR clarithromycin DCX Dicloxacillin CLI clindamycin DOX Doxycyclin DAP daptomycin ERY erythromycin DTM dirithromycin FOF fosfomycin ENX enoxacin IPM Imipenem GEN gentamicin LVX Levofloxacin KAN kanamycin MEM Leropenem LZD linezolid MIN Minocyclin MET methicillin NAL Acid nalidixic MXF moxifloxacin OXA Oxacillin NET netilmicin PIP Piperacillin TZP piperacillin/tazobactam PMB Polymyxin B TOB tobramycin TMP Trimethoprim SXT trimethoprim/sulfamethoxazol VAN Vancomycin DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng số Tên bảng Trang Bảng 1.1 Tình hình vi khuẩn đề kháng kháng sinh phân lập ICU Hoa Kỳ từ năm 1998 – 2002 so với năm 2003 Bảng 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu hồi cứu 24 Bảng 3.2 Đặc điểm vi khuẩn phân lập mẫu nghiên cứu hồi cứu 25 Bảng 3.3 Kháng sinh sử dụng phịng Hồi sức tích cực 28 Bảng 3.4 Mức độ sử dụng nhóm kháng sinh sử dụng phịng (tính theo DDD1000) 29 Bảng 3.5 Tỷ lệ sử dụng kháng sinh carbapenem mẫu nghiên cứu 30 Bảng 3.6 Chế độ liều sử dụng carbapenem mẫu nghiên cứu 30 Bảng 3.7 Đánh giá hiệu chỉnh liều carbapenem bệnh nhân suy giảm chức thận theo khuyến cáo 31 Bảng 3.8 Vị trí kháng sinh carbapenem điều trị 32 Bảng 3.9 Một số vi khuẩn nguyên nhân gây việc sử dụng kháng sinh carbapenem theo kinh nghiệm không phù hợp với kết kháng sinh đồ 33 Bảng 3.10 Đặc điểm mẫu nghiên cứu tiến cứu 35 Bảng 3.11 Đặc điểm sử dụng meropenem mẫu nghiên cứu 36 Bảng 3.12 Các thông số Dược động học meropenem bệnh nhân VAP 37 Bảng 3.13 Các vi khuẩn phân lập thời điêm bắt đầu điều trị ngày sau điều trị, MIC số PK/PD bệnh nhân 38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình số Tên hình Trang Hình 1.1 Chiến lược quản lý kháng kháng sinh ICU Hình 1.2 Khung kháng sinh Carbapenem 10 Hình 3.1 Tỷ lệ đề kháng Acinetobacter spp, Pseudomonas aeruginosa 26 Hình 3.2 Tỷ lệ đề kháng Klebsiella pneumoniae 27 Hình 3.3 Đánh giá việc sử dụng carbapenem phác đồ kinh nghiệm 33 Hình 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân đạt số %T>MIC mục tiêu (>40%) mức MIC giả định 1; 2; 4; 16 mg/ml (break point xác định vi khuẩn nhạy cảm: ≤ mg/ml theo EUCAST, ≤ mg/ml theo CLSI) 40 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, tình trạng lạm dụng kháng sinh điều trị cộng đồng bệnh viện làm cho tỷ lệ vi khuẩn đề kháng kháng sinh ngày tăng cao Vi khuẩn đề kháng kháng sinh làm giảm hiệu điều trị kháng sinh, kéo dài thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị tăng tỷ lệ bệnh nhân tử vong bệnh viện [48] Vì vậy, đề kháng kháng sinh vấn đề quan tâm hàng đầu bệnh viện toàn giới Tại đơn vị điều trị tích cực (ICU), đề kháng kháng sinh tình trạng đáng báo động Kết nghiên cứu nhiều tác giả thực ICU khác giới cho thấy tình hình vi khuẩn đề kháng kháng sinh diễn biến phức tạp, chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh ngày đa dạng Các vi khuẩn đa kháng kháng sinh thử thách lớn nhà lâm sàng [21], [29], [32], [35], [48] Trước phức tạp nguy hiểm tình trạng đề kháng kháng sinh, sở điều trị cần có chiến lược hữu hiệu giúp cho việc sử dụng kháng sinh hợp lý [34] Carbapenem nhóm kháng sinh có hoạt phổ rộng nay, tác dụng nhiều chủng vi khuẩn, kể chủng đề kháng với kháng sinh βlactam khác (vi khuẩn gram âm sinh ESBL) Hiện nay, kháng sinh carbapenem lựa chọn cuối điều trị chủng vi khuẩn đa kháng lựa chọn ưu tiên hàng đầu điều trị theo kinh nghiệm ICU [89] Tuy nhiên, với việc sử dụng rộng rãi nhóm kháng sinh carbapenem, vấn đề vi khuẩn đề kháng với nhóm kháng sinh ICU mối lo ngại lớn Để kháng sinh carbapenem kháng sinh hiệu ICU, việc thiết lập chiến lược nhằm sử dụng hợp lý, qua góp phần bảo vệ nhóm kháng sinh carbapenem cần thiết Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức sử dụng Carbapenem từ năm 2003 qua gần 10 năm, chưa có nghiên cứu thực đánh giá tình hình sử dụng nhóm kháng sinh bệnh viện Hơn dù tổng kết vi sinh -1- Kết Bệnh phẩm :……………………… Ngày gửi:…………… Ngày trả:…………… Vi khuẩn Kháng sinh S P Peni AM Ampi AMC Amox+clavu SAM Ampi+sulbactam TCC Ticarcillin+clavu TZP Piperacillin+tazo ATM Aztreonam VA Vancomycin OX1 Oxacillin FOX Cefoxitin CF Cefalothin CXM Cefuroxim CAZ Ceftazidim CTX Cefotaxim CRO Ceftriaxon CFP Cefoperazon SCF Cefoperazon/sulbac FEP Cefepim ETP Ertapenem IPM Imipenem MEM Meropenem Cm Clindamycin C Chloramphe E Erythromycin TE Tetracyclin MNO Minocyclin NOR Norfloxa CIP Ciprofloxacin LVX Levefloxa GM Gentamicin TM Tobramycin AN Amikacin NET Netilmicin SXT Bactrim CS Colistin MTR Metronidazol I R S I R S I R Các yếu tố nguy Thở máy Sốt Sonde Dạ dày Tiết niệu Ran phổi Có Khơng Huyết học Ngày Bạch cầu (%) Bạch cầu đa nhân trung tính (%) Các kháng sinh sử dụng Ngày KS Liều KHÁNG SINH KS Liều KS Liều Tình trạng chuyển khoa xuất viện: …… ………………………………………………………………………………………………………………… ……… ……………………………………………………………………………………………………………… STT: ……….………… Mã viện phí Phụ lục 2: Phơi lấy thông tin tiến cứu PHIẾU GHI CHÉP THÔNG TIN BỆNH ÁN Tên bệnh nhân:………… ….………….Tuổi…….Nam, Nữ Chiều cao…… cm Cân nặng….….kg Địa chỉ………………………………………………… Ngày vào viện: …… /……./ 2011 Ngày viện: ……./… /2011 Chẩn đoán:………………………… … ……………………………………….…………… Kháng sinh sử dụng trước lua chon Meropenem TT Tên kháng sinh Ngày sử dụng Kháng sinh sử dụng phối hợp với Meropenem phác đồ kinh nghiệm TT Tên kháng sinh Kháng sinh dừng dùng Meropenem: TT Tên kháng sinh Liều dùng Meropenem Ngày sử dụng Ngày sử dụng Ngày sử dụng Meropenem Thuốc sử dụng kèm: TT Thuốc dùng từ ngày trước đến Thuốc dùng ngày lấy mẫu thời điểm lấy mẫu Đánh giá nhiễm trùng : Chỉ số Nhiệt độ Bạch cầu Ngày Chỉ số Ngày Kết xét nghiệm Vi khuẩn & KSĐ a) Bệnh phẩm DPQ Ngày gửi …………./…………./2011 Nhiệt độ Bạch cầu Ngày trả………./……… /2011 Vi khuẩn Kháng sinh P Peni AM Ampi AMC Amox + clavu SAM Ampi/Sulbactam TCC Ticarciliine + clavu TZP Piperacilin + tazo ATM Aztreonam VA Vancomycine OX1 Oxacillin FOX Cefoxitin CF Cefalothin CXM Cefuroxim CAZ Ceftazidime CTX Cefotaxim CRO Ceftriaxone CFP Cefoperazone SCF Cefoperazon /sulbactam FEP Cefepim ETP Ertapenem IPM Imipenem MEM Meropenem Cm Clindamycin C Chloramphe S I R S I R S I R E TE MNO NOR CIP LVX GM TM AN NET SXT CS MTR Erythromycine Tetracyclin Minocyclin Norfloxa Ciproxa Levofloxa Genta Tobramycin Amikacine Netilmicin Bactrim Colistin Metronidazol MIC b) Bệnh phẩm Dịch phế quản Ngày gửi …………./…………./2011 Ngày trả…………./………… /2011 Vi khuẩn Kháng sinh P Peni AM Ampi AMC Amox + clavu SAM Ampi/Sulbactam TCC Ticarciliine + clavu TZP Piperacilin + tazo ATM Aztreonam VA Vancomycine OX1 Oxacillin FOX Cefoxitin CF Cefalothin CXM Cefuroxim CAZ Ceftazidime CTX Cefotaxim CRO Ceftriaxone CFP Cefoperazone SCF Cefoperazon/sulbac FEP Cefepim ETP Ertapenem IPM Imipenem MEM Meropenem Cm Clindamycin S I R S I R S I R C E TE MNO NOR CIP LVX GM TM AN NET SXT CS MTR Chloramphe Erythromycine Tetracyclin Minocyclin Norfloxa Ciproxa Levofloxa Genta Tobramycin Amikacine Netilmicin Bactrim Colistin Metronidazol LÂM SÀNG Theo dõi điểm SOFA trước sau nằm HSTC a)Mới vào khoa > 400 ≤ 400 ≤ 300 ≤ 200 ≤ 100 Creatinin máu (mmol/l) ≤ 110 110- 170 171- 299 300-440, đái > 440, đái Bilarubin máu(mmol/l) ≤ 20 20-33 33-101 102-204 > 204 không tụt HATB < 70 mmHg Dopa ≤ 5*, Dobu (mọi liều) Dopa 5* Adr ≤0,1* Noradr≤0,1* Dopa >15* Adr > 0,1* Noradr > 0,1* > 150 ≤ 150 ≤ 100 ≤ 50 ≤ 20 15 13-14 10-12 6-9 400 ≤ 400 ≤ 300 ≤ 200 ≤ 100 ≤ 110 110- 170 171- 299 300-440, đái > 440, đái ≤ 20 20-33 33-101 102-204 > 204 Điểm SOFA máu(mmol/l) Huyết áp Tiểu cầu Glasgow không tụt HATB < 70 mmHg Dopa ≤ 5*, Dobu (mọi liều) Dopa 5* Adr ≤0,1* Noradr≤0,1* Dopa >15* Adr > 0,1* Noradr > 0,1* > 150 ≤ 150 ≤ 100 ≤ 50 ≤ 20 15 13-14 10-12 6-9 400 ≤ 400 ≤ 300 ≤ 200 ≤ 100 Creatinin máu (mmol/l) ≤ 110 110- 170 171- 299 300-440, đái > 440, đái Bilarubin máu(mmol/l) ≤ 20 20-33 33-101 102-204 > 204 không tụt HATB < 70 mmHg Dopa ≤ 5*, Dobu (mọi liều) Dopa 5* Adr ≤0,1* Noradr≤0,1* Dopa >15* Adr > 0,1* Noradr > 0,1* > 150 ≤ 150 ≤ 100 ≤ 50 ≤ 20 15 13-14 10-12 6-9