BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HIỀN MÃ SINH VIÊN: 1201193 BƯỚC ĐẦU XÂY DỰNG MÔ HÌNH MÔ PHỎNG IN SILICO QUÁ TRÌNH HÒA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT ÍT TAN TRONG NƯỚC THUỘC NHÓM CEPHALOSPORIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HIỀN MÃ SINH VIÊN: 1201193 BƯỚC ĐẦU XÂY DỰNG MÔ HÌNH MÔ PHỎNG IN SILICO QUÁ TRÌNH HÒA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT ÍT TAN TRONG NƯỚC THUỘC NHÓM CEPHALOSPORIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Trần Linh DS Nguyễn Quốc Công Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2017 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc đến: TS Nguyễn Trần Linh DS Nguyễn Quốc Công người thầy trực tiếp hướng dẫn tận tình bảo, giúp đỡ hoàn thành khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến DS Quản Duy Quang bạn Bùi Phương Anh, thầy cô anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế nhiệt tình giúp đỡ thời gian thực nghiệm môn Tôi xin cảm ơn tới Ban Giám hiệu, phòng ban, thầy cô giáo cán nhân viên Trường Đại học Dược Hà Nội tận tình dạy dỗ năm tháng học tập trường Cuối cùng, xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình, người thân bạn bè giúp đỡ động viên suốt năm học tập thực khóa luận Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2017 Sinh viên Nguyễn Thị Hiền MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Phương pháp in silico Vai trò in silico nghiên cứu phát triển thuốc In silico bào chế công nghiệp dược Khái quát số thuật toán sử dụng chương trình mô 1.2 Độ hòa tan Phân biệt độ tan, độ hòa tan, tốc độ hòa tan Vai trò phép thử hòa tan Các yếu tố ảnh hưởng đến hòa tan viên nén Động học hòa tan cốm chứa dược chất tá dược 1.3 Các phương trình động học hòa tan cho bột dược chất đơn Các phương trình động học cổ điển Phương trình chuyển khối 11 1.4 Mạng neuron nhân tạo .12 Cấu tạo mạng neuron nhân tạo 12 Đặc trưng mạng neuron nhân tạo 12 Ví dụ nghiên cứu dự đoán độ hòa tan mạng neuron nhân tạo 14 1.5 Phương pháp đánh giá độ phù hợp mô hình 15 1.6 Đặc điểm điều kiện thử hòa tan dược chất sử dụng nghiên cứu .15 1.7 Phần mềm dự đoán độ hòa tan DDDPlusTM 16 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 17 Nguyên liệu 17 Thiết bị 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 Chuẩn bị mẫu thử hòa tan .18 Xác định số đặc tính tiểu phân dược chất 18 Thử hòa tan thực nghiệm 19 Xây dựng phương trình động học hòa tan cho bột dược chất đơn .22 Xây dựng mạng neuron nhân tạo để dự đoán hệ số cản trở hòa tan 24 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26 3.1 Thẩm định tính tuyến tính phương pháp định lượng dược chất 26 Cefuroxim axetil 26 Cefixim .27 3.2 Xác định số đặc tính tiểu phân dược chất 28 Phân bố kích thước tiểu phân dược chất .28 Hệ số khuếch tán 31 Độ tan 31 3.3 Thử hòa tan thực nghiệm 32 Kết thử hòa tan bột dược chất đơn .32 Kết thử hòa tan cốm dược chất tá dược 34 3.4 Kết xây dựng mô hình 36 Mô hình cho bột dược chất đơn 36 Mô hình cho cốm dược chất tá dược 39 3.5 Dự đoán độ hòa tan phần mềm DDDPlusTM 41 3.6 Bàn luận 44 Chương trình dự đoán độ hòa tan bột dược chất đơn 44 Mạng neuron nhân tạo dự đoán hệ số cản trở hòa tan tá dược 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ANN Mạng neuron nhân tạo (Artificial Neural Network) CADD Phần mềm hỗ trợ thiết kể công thức thuốc (Computer – Aided Drug Design) CFD Phần mềm tính toán động lực học chất lưu (Computational Fluid Dynamics) DĐVN Dược điển Việt Nam DEM Mô hình phần tử rời rạc (Discrete Element Method) EDNN Mạng neuron động Elman (Elman Dynamic Neural Network) FDA Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm Mỹ (U.S Food and Drug Administration) ICH Hội nghị Quốc tế Hài hòa Yêu cầu Kỹ thuật Đăng ký Dươ ̣c phẩ m sử dụng người (The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) IVIVC Tương quan in vivo – in vitro (In vivo – In vitro Correlation) MLP Mạng perceptron đa lớp (MultiLayer Perceptron) QbD Quản lý chất lượng theo thiết kế (Quality by Design) USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số nghiên cứu dự đoán độ hòa tan in vitro sử dụng ANN 14 Bảng 1.2 Đặc điểm điều kiện thử hòa tan số dược chất nhóm cephalosporin 16 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 17 Bảng 2.2 Điều kiện thử hòa tan cho mẫu dược chất đơn 20 Bảng 2.3 Điều kiện thử hòa tan cho mẫu cốm chứa dược chất tá dược .21 Bảng 3.1 Độ hấp thụ cefuroxim axetil nồng độ khác 26 Bảng 3.2 Độ hấp thụ cefixim nồng độ khác 27 Bảng 3.3 Hệ số khuếch tán dược chất 31 Bảng 3.4 Độ tan dược chất môi trường .31 Bảng 3.5 Giá trị dcrit k dự đoán theo chương trình I 36 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 CADD giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc .3 Hình 1.2 Vai trò trung tâm thử nghiệm hòa tan trình nghiên cứu phát triển thuốc Hình 1.3 Sơ đồ hòa tan cốm chứa dược chất tá dược .8 Hình 1.4 Cấu tạo ANN 12 Hình 1.5 Cấu tạo mạng MLP (trái) mạng EDNN (phải) .13 Hình 1.6 Một số hàm chuyển thường gặp 13 Hình 2.1 Sơ đồ chương trình I 23 Hình 2.2 Sơ đồ chương trình II 24 Hình 3.1 Sự phụ thuộc độ hấp thụ nồng độ cefuroxim axetil acid hydrocloric pH 1,2 26 Hình 3.2 Sự phụ thuộc độ hấp thụ nồng độ cefixim đệm phosphat pH 6,0 27 Hình 3.3 Sự phụ thuộc độ hấp thụ nồng độ cefixim đệm phosphat pH 6,4 28 Hình 3.4 Phân bố kích thước tiểu phân phân đoạn cefuroxim axetil 29 Hình 3.5 Phân bố kích thước tiểu phân phân đoạn cefixim .30 Hình 3.6 Kết thử hòa tan phân đoạn dược chất Cefuroxim axetil 32 Hình 3.7 Kết thử hòa tan phân đoạn dược chất cefixim .33 Hình 3.8 Kết thử hòa tan mẫu cốm chứa Cefuroxim axetil 34 Hình 3.9 Kết thử hòa tan mẫu cốm chứa cefixim .35 Hình 3.10 Tương quan kết độ hòa tan thực tế độ hòa tan dự đoán bột dược chất đơn theo sơ đồ I 50 vòng/phút .36 Hình 3.11 Tương quan kết độ hòa tan thực tế độ hòa tan dự đoán bột dược chất đơn theo chương trình I 75 vòng/phút 37 Hình 3.12 Mô hình CFD dự đoán tốc độ dòng chảy thiết bị thử hòa tan .38 Hình 3.13 Tương quan kết độ hòa tan thực tế độ hòa tan dự đoán cốm theo chương trình II 39 Hình 3.14 MSE theo số neuron lớp ẩn mạng MLP 40 Hình 3.15 Tương quan hệ số f thực tế hệ số f dự đoán với mạng MLP 40 Hình 3.16 MSE theo số lớp ẩn mạng EDNN 41 Hình 3.17 Tương quan hệ số f thực tế hệ số f dự đoán với mạng EDNN 41 Hình 3.18 Kết độ hòa tan thực tế dự đoán cefixim DDDPlusTM 42 Hình 3.19 Kết độ hòa tan thực tế dự đoán cefuroxim axetil DDDPlusTM .43 ĐẶT VẤN ĐỀ Ngành công nghiệp Dược có thay đổi đáng kể năm qua Bên cạnh khó khăn thời gian chi phí nghiên cứu phát triển thuốc mới, xuất nhiều bệnh khó chữa ung thư vấn đề kháng thuốc thách thức lớn cho ngành công nghiệp Dược Các phương pháp nghiên cứu cổ điển dựa kinh nghiệm thí nghiệm kiểu “thử – lỗi” khó tạo nên đột biến trình tìm kiếm nhân tố nhằm phát triển thành thuốc Cùng với phát triển sinh học phân tử khoa học máy tính, phương pháp trợ giúp máy tính (in silico) ứng dụng vào nhiều khâu trình nghiên cứu phát triển sản xuất thuốc Việc áp dụng phương pháp in silico có nhiều ưu thế, tìm thuốc tốt độc tính đồng thời rút ngắn thời gian tiết kiệm chi phí Thử nghiệm hòa tan thử nghiệm then chốt trình nghiên cứu phát triển, sản xuất đảm bảo chất lượng số loại thuốc rắn đường uống Mô hình dự đoán liệu độ hòa tan công cụ hữu hiệu việc nghiên cứu phát triển, tối ưu hóa công thức thuốc Tại Việt Nam, việc ứng dụng in silico ngành Dược mẻ chưa có nhiều nghiên cứu Do đó, đề tài “Bước đầu xây dựng mô hình mô in silico trình hòa tan số dược chất tan nước thuộc nhóm cephalosporin” thực nhằm đạt mục tiêu sau: Xây dựng mô hình mô trình hòa tan hai dược chất tan nước thuộc nhóm cephalosporin bao gồm cefuroxim axetil cefixim từ dạng cốm bột hai thành phần 51,5 60,2 66,1 70,7 74,4 77,9 83,4 86,8 90 92,1 93,5 95,1 95,9 96 96,2 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 50v – pH6,0 Thời gian (phút) 96,6 96,3 96,2 96,7 96,5 96,6 96,8 96,8 96,5 95 93,1 90,1 87,6 83,9 76,4 50v – pH6,4 Min 91,5 91,3 91,2 90,8 91,1 90,9 90,9 90,8 90,7 90,4 89,4 87,9 85,6 81,5 68,2 75v – pH6,0 96,2 96,3 95,8 96,2 96,1 96,2 96,2 96,3 96,3 96,2 96 96,2 96,3 93,9 84,9 75v – pH6,4 87,4 84,7 80,4 75,9 71 65,6 59,3 52,8 45,7 37,4 33,5 29,3 24,9 20,4 14,7 50v – pH6,0 94,3 92,2 89,9 86,6 82,5 77,3 71,3 64,3 56,5 47,9 43,3 38,6 33,6 28,2 22,8 50v – pH6,4 90,6 90,5 90,4 90,1 89,9 89,9 89,9 90,2 90,3 79,3 66,5 54,1 41,3 28,7 15 75v – pH6,0 Mean CEFIXIM 95 95,2 94,8 94,9 94,5 95 95,1 93,3 88,9 81,5 74,2 65,9 54 41,5 27 75v – pH6,4 77,8 74,1 69,6 65 59,8 54,3 48,5 42,1 35,4 28,5 24,9 20,9 16,9 12,5 50v – pH6,0 81,6 78,1 74,5 70,9 66,4 61,6 56,1 50 43,6 36,6 32,6 28,6 24,3 19,7 13,5 50v – pH6,4 Max 90,4 89,6 88,3 86,3 84,4 81,3 77,5 72,8 66,8 57,2 50,9 43,4 34,8 25,9 16 75v – pH6,0 95,8 95,6 95,2 95,3 95,3 95,2 95,2 95 94 81,9 71,9 60,5 47,7 34,4 19,1 75v – pH6,4 5,4 9,9 14,3 17,1 19,7 22,2 26,8 30,4 33,7 36,4 38,5 40,6 42,4 44,5 46,1 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Lac 1:1 Thời gian (phút) 51,5 48,6 45,8 44 41,8 39,3 36,4 32,7 28 22,8 20 16,9 13,5 9,4 4,7 Lac 1:2 55,3 53,7 51,9 49,9 47,7 45,3 42,5 39,3 35,4 30,3 27,3 23,6 19,3 13,9 7,1 Lac 1:3 64 63,2 62,8 60,9 58,6 56,6 55,2 52,6 48,7 43,4 38,9 34,0 16,1 16,, 26,8 58,8 58,1 57,6 56,7 55,8 54,5 52,7 50,1 46,6 41,4 38,4 33,2 25,6 7,2 Avi 1:2 7,3 Avi 1:1 CEFU.Min.50v 61,1 60,5 59,9 59,2 58,2 57,2 55,4 53,4 50 45 39,1 33,3 26,8 16,9 7,7 Avi 1:3 42,8 41,4 39,8 38,2 36,2 34,1 31,5 28,5 25 20,7 18,2 15,3 11,9 7,9 2,7 Lac 1:1 49,5 48,1 46,6 45 43,1 40,9 38,4 35,4 31,6 26,7 23,8 20,5 16,5 11,7 Lac 1:2 54,2 52,5 50,6 48,9 46,9 44,5 42 38,9 34,8 29,8 26,7 22,5 18,2 12,4 5,8 Lac 1:3 42,8 41,4 40 38,6 36,9 35 32,8 30,4 27,6 24 21,9 19,4 16,4 12,2 6,2 Avi 1:1 53,4 51,8 50 47,9 45,6 43,1 40,4 37,5 34,1 29,7 27 24 20,1 15 6,5 Avi 1:2 CEFU.Mean.50v 50.0 49,1 47,9 46,7 45,7 43,8 41,9 39 36,4 33,7 30,0 26,1 21,3 14,4 7,1 Avi 1:3 39,6 38,1 36,6 34,9 32,9 30,7 28,4 25,6 22,4 19,9 16,9 14,5 11,8 8,6 4,5 Lac 1:1 38,2 37 35,6 34,2 32,5 30,5 28,4 26 23 19,6 16,5 14,7 11,7 7,5 3,7 Lac 1:2 35,7 34,7 33,5 32,3 30,7 29,2 27,3 25,2 22,5 19,3 17,2 14,8 11,7 7,3 4,4 Lac 1:3 39,3 38 36,6 35,1 33,4 31,6 29,6 27,3 24,5 21,3 19,3 17,0 14,0 10,2 4,3 Avi 1:1 34,8 33,8 32,6 31,4 30 28,5 26,7 24,9 22,5 19,2 17,1 14,7 11,4 6,3 3,2 Avi 1:2 CEFU.Max.50v 34,5 33,3 32,2 30,9 29,5 27,9 25,8 23,7 21,2 18,3 16,7 14,5 11,9 8,2 3,3 Avi 1:3 PHỤ LỤC ĐỘ HÒA TAN CỦA CỐM CHỨA DƯỢC CHẤT VÀ TÁ DƯỢC 4,3 10,9 15,3 18,7 21,6 23,8 27,7 30,8 33,5 35,6 37,6 39,4 41,2 42,7 44,5 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Lac 1:1 Thời gian (phút) 46,3 45 43,8 42,3 40,9 39 36,9 34,6 31,5 27,8 25,4 22,4 18,8 14,3 7,4 Lac 1:2 58,4 56,9 55,4 53,6 51,6 49,6 46,9 44 40,7 36,6 34 30,7 26,7 21,1 12,7 Lac 1:3 55,5 54,2 53 51,4 49,9 47,9 45,8 43,4 40,4 36,4 33,5 30 25 17,5 8,9 Avi 1:1 52,6 52 51,4 50,6 49,7 48,5 47,1 45,2 42,7 39 36,5 33,7 29,6 21,9 8,5 Avi 1:2 CEFU.Min.75v 61,5 60,8 59,8 58,7 57,7 56,1 54,2 52,2 49,2 46,5 43,1 40,1 36,1 29,8 8,3 Avi 1:3 41,6 40,1 38,6 37 35,1 33,2 31 28,5 25,5 22,1 20 17,6 14,6 11 Lac 1:1 51,6 50,1 48,5 46,9 45,2 43,1 40,8 38 34,9 30,4 27,7 24,3 20,2 15,1 7,7 Lac 1:2 54,5 53,5 52 50,5 48,7 46,6 44,9 42,4 39,1 34,8 31,7 28,3 23,9 18,1 8,7 Lac 1:3 48,2 46,9 45,3 43,6 42 40,2 38,1 35,7 32,8 29,2 27 24,2 20,6 15,4 7,9 Avi 1:1 54,2 53,1 51,9 50,6 48,9 47,3 45,2 43 40,3 36,7 34,5 31,5 27,7 21,9 11,9 Avi 1:2 CEFU.Mean.75v 55 54,1 53,2 52 50,6 49,2 47,7 45,2 42,7 38,8 36,5 33,5 30,1 24,9 16 Avi 1:3 46,5 45,2 43,9 42,3 40,6 38,7 36,5 33,6 30,2 25,9 23,3 20,2 16,5 12,1 4,9 Lac 1:1 47,5 46,6 45,4 43,5 41,2 39,1 37,3 34,8 31,6 28,3 24,9 22 18,3 12,8 6,1 Lac 1:2 46,4 45,4 44,1 42,9 41,6 39,7 38 35,4 32,5 28,8 25,4 22,2 18,5 13,2 6,5 Lac 1:3 46 44,8 43,6 43,3 40,8 39,1 37,2 34,7 31,8 27,9 24,1 20,4 17,2 12,7 6,3 Avi 1:1 47 46,5 44,9 43,1 41,8 39,8 37,8 35 31,5 28,3 24,9 21,4 17,6 12,9 6,7 Avi 1:2 CEFU.Max.75v 49 48,7 46,6 45,1 42,8 41,3 38,8 36 32,6 28,9 25,3 22,1 18 13,2 7,4 Avi 1:3 56,6 63,8 69,4 73,7 76,9 79,6 84,3 87,2 89,8 91,8 92 92,3 92,2 92,5 92,6 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Lac 1:1 Thời gian (phút) 90,3 90,4 90 90,1 90 90 89,7 89 87,6 85,1 83,6 81,7 79 75,5 67,3 Lac 1:2 93,9 93,4 92,9 92,1 90,6 88,6 85,8 82,9 79,1 75,1 72,8 70,2 67,6 65,4 49,2 Lac 1:3 90,8 90,2 89,7 89,2 88,8 88,5 87,6 87,2 85,6 84,2 83 81,2 78,4 74,5 57 Avi 1:1 Min 86,6 86,6 86,3 85,8 85,8 85,7 84,7 83,8 83,3 81,4 80 78,1 75,2 70,6 53,4 Avi 1:2 86,6 86,6 86,3 85,8 85,8 85,7 84,7 83,8 83,3 81,4 80 78,1 75,2 70,6 53,4 Avi 1:3 90,3 88,1 85 81,3 76,6 72,2 66,7 60,6 53,8 46,4 40,3 34,3 25,2 17,2 8,2 Lac 1:1 93,3 93,4 92,3 90,1 86,4 81,3 75,2 68,6 60,9 51 43,3 35,4 27,2 16,6 8,1 Lac 1:2 94,8 94,8 92,8 90,5 86,2 80,2 74,8 67,6 58,9 48,6 42,7 35,5 26,2 15,5 8,3 Lac 1:3 94,1 93,9 93,6 92,9 91,1 87,8 82,7 76,7 69,4 55,1 46,5 38,9 30,6 18,4 9,3 Avi 1:1 Mean 8,7 Avi 1:2 79,9 79,6 79 78,1 76,9 75,3 72,8 69 64 56,6 51,8 46,6 37 24,7 CEFIXIM.50v.pH6,0 83,3 82,7 81,8 80,6 79,5 77,3 74,2 69,5 62,8 54,3 49,7 44,2 37,7 27,1 9,9 Avi 1:3 80,8 77,9 74,5 70,5 66,3 61,7 55,9 49,9 43,3 36,2 32,4 27,5 21,6 13,6 6.2 Lac 1:1 75,4 72,6 69 65,5 60,8 56,6 51,4 45,6 39,3 33,2 29,5 25,3 20,7 14,1 6,7 Lac 1:2 80,9 77,9 74,8 71,6 68 64,2 60,5 56,5 47,3 38,2 35,8 26,8 22,2 15 7,7 Lac 1:3 79,3 77,3 75,3 72,7 69,7 65,8 60,8 54,1 45,7 36,6 32 27,6 23 16,6 7,8 Avi 1:1 Max 77,3 75,5 74,2 72,1 69,5 66,1 62,5 57,7 50,9 42,1 37,2 32,2 25,2 15,8 7,7 Avi 1;2 72,3 71,1 70,1 68,7 67,3 64,8 61,1 55,9 48,3 38,9 33,8 28,7 23,2 17,6 8,7 Avi 1:3 60,8 82,1 88,1 91,9 93,3 93,7 93,8 94,1 94,3 94,3 94,2 94,8 94,6 94,5 94,5 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Lac 1:1 Thời gian (phút) 93,5 93,5 93,5 93,3 93,3 93,3 93 92,8 93 92,6 92,9 92,6 92,7 91,5 75 Lac 1:2 92 92,2 92,1 91,5 91,6 91,4 91,3 91,3 91,2 90,9 90,4 88,6 86,2 82 73,2 Lac 1:3 94,3 94,3 94,3 94,1 94 93,9 93,9 93,6 93,4 93,1 92,5 90,9 88,2 81,9 68,2 Avi 1:1 Min 94,4 94,4 94,3 94,5 94,2 94,4 94,2 93,5 92,8 91,5 89,9 87,3 83,7 77,2 64,9 Avi 1:2 94,2 94,1 94,1 93,9 93,7 93,7 93,7 93,7 93,5 93,4 93,3 93 92,3 88,9 79,2 Avi 1:3 92,4 91,1 89,4 90,1 89,5 89,9 90,3 90,3 90,8 77,9 66,8 53 40,4 26,6 14,3 Lac 1:1 93,3 93,2 93,3 93,1 93 93,1 93,1 89,9 85,8 72,9 64,6 50,6 37,1 22,2 13,2 Lac 1:2 92 91,6 91,5 91,1 89,2 87,1 83,7 78,7 72,2 64,5 59 49,6 36,6 20,9 10,8 Lac 1:3 95,3 95,2 95,3 95,2 94,9 94,9 94,6 92,9 89,9 79,4 68 56,2 44,7 28,3 14,5 Avi 1:1 Mean CEFIXIM.75v.pH6,0 93,9 93,7 94 93,8 93,6 93,6 93,2 92,7 89,1 81,6 72,9 57,3 41,9 25 13,6 Avi 1:2 95,4 95,3 95,2 95,4 94,9 94,8 94,2 92,3 88,2 81,5 73,3 62,7 45,9 27,6 12,8 Avi 1:3 85,5 85,5 85,4 85,4 85,3 85 84,6 80,1 71,6 61,2 54,7 47,2 33,4 21,1 15,1 Lac 1:1 91,2 91,1 90,8 90 88,8 86,8 84 79,1 70 58,5 52,1 43,6 32,1 23,2 14,6 Lac 1:2 95,5 95,1 95,1 94,9 94,9 94,8 92,6 85,7 75,4 63,3 56,5 44,7 30,3 21 13,9 Lac 1:3 94,2 94,3 93,9 94 93,6 92,1 88,8 84,3 73,8 62,4 52,8 43,7 30,1 20,6 15,5 Avi 1:1 Max 95,2 94,9 95,1 94,8 94,6 92,8 88,1 81,5 73,2 62,4 54,7 44,5 33,3 23,6 14,2 Avi 1:2 92,3 92,7 92,1 91,1 90,2 88,5 85,6 82,1 76 66,7 59,5 50,8 39 25,8 13,3 Avi 1:3 63,7 68,1 70,6 72,9 75,2 77,2 81 84 86,9 89 90,5 91,5 92,4 92,9 93,4 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Lac 1:1 Thời gian (phút) 91,5 91,4 91,4 91,3 91 90,9 90 88,3 86,2 82,7 80,7 78,2 75,5 69,4 45,1 Lac 1:2 91,6 91,5 91,1 90,8 90,6 90,2 89,5 87,3 84,5 80,1 77 74 70,4 65,8 59,1 Lac 1:3 88,4 88,2 88,3 88,1 88,2 88 88,1 87,2 86 83,7 81,8 78,8 74,7 67,4 55,8 Avi 1:1 Min 94,1 94 93,9 93,9 93,7 93,6 92,1 89,6 87 84,1 82,2 80,4 77,8 71,8 47 Avi 1:2 84,9 84,4 83,7 82,9 82,2 81,7 81,1 80,1 79,4 78 77,2 75,5 73,5 69,8 60,4 Avi 1:3 87,8 85,5 82,7 79,9 76,2 71,9 67,5 62,5 57 51,1 46,8 42,3 35,7 26,7 17,1 Lac 1:1 93,4 92,1 90,2 87,7 84,4 80,6 75,6 69,7 63 55,3 50,5 44,8 37 25,6 15 Lac 1:2 87,9 85 81,6 77,7 73,1 68,7 63,5 57,6 51,3 44,7 40,7 36,8 31,1 23,8 14,3 Lac 1:3 93 92,5 89,3 86,5 83,8 81,5 78 74,6 69,8 63,3 55,3 45,3 35,7 25,5 15,1 Avi 1:1 Mean CEFIXIM.50v.pH6,4 93,3 92,3 91,1 89,5 88,1 86,7 83 79,7 72,1 63,3 55,2 47,7 36,1 26,5 16 Avi 1:2 84,8 83 80,9 78,6 76,4 73,8 70,8 66,5 62,2 55,5 50,7 43,9 34,8 25,4 17,6 Avi 1:3 75,5 71,9 69,1 65,7 61,8 58,1 53,4 48,8 43,1 37 33,2 28,5 23,2 16,4 10,4 Lac 1:1 76,4 73,6 70,7 67,2 62,8 58,7 54,2 49,8 43,7 37,2 33 27,9 22,4 16 9,4 Lac 1:2 77,6 74 70,5 66,6 62,4 57,7 53,5 48,6 43,4 36,5 32,3 27,3 21,7 15,5 8,9 Lac 1:3 76,2 74,4 72,6 70,1 67,3 63,9 59,6 54,4 46,3 37,9 33,6 28,2 22,5 17 10,2 Avi 1:1 Max 69,5 68,5 67,5 66 64,7 62,6 59,9 55,6 49,6 41,2 36,2 30,8 25,5 18,7 11,6 Avi 1:2 79,6 77 74,3 71,4 68,1 65,6 62,2 58,3 52,1 43,8 37,9 31 24,9 16,4 9,7 Avi 1:3 73,1 85,2 89,6 91,2 91,8 91,9 91,9 92 92,2 92,2 92,2 92,4 92,9 92,7 92,7 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Lac 1:1 Thời gian (phút) 95,6 95,7 95,6 95,2 95,2 94,7 94,9 94,8 94,3 94,4 94,4 94,3 94,3 93,6 89,2 Lac 1:2 93,1 93,4 93 93,2 93,3 92,8 93 92,8 92,7 92,5 92,6 92,7 92,5 91,5 85,2 Lac 1:3 92,8 92,9 92,7 92,8 92,2 92,1 92,5 92,2 92,2 92 92,1 92 92,2 90,8 83,1 Avi 1:1 Min 93,8 93,8 93,5 93,6 93,5 93,4 93,3 92,8 92,2 91,9 91,2 90 87,1 83,2 73 Avi 1:2 92 92,5 92,1 91,8 92,5 92,2 92,3 92,2 92,4 92,1 92 92,5 92,5 92,6 90 Avi 1:3 93,1 93,4 93,2 92,5 91,9 89,3 85,8 81,1 75,3 69 63,4 56,4 48,1 38,5 26,9 Lac 1:1 91,7 91,9 91,6 91,4 91,8 90,1 87,9 85,2 80,9 76,2 71,7 65 54 41,7 26,5 Lac 1:2 92,7 92,8 92,8 92,6 92,8 92,6 92,4 92,4 88,7 84,4 79,2 72,6 63,6 48,1 26,5 Lac 1:3 89,9 89,1 89,8 90 89,6 90,2 90 89,9 89,8 89,9 90,1 88,4 81,2 64,9 40,5 Avi 1:1 Mean CEFIXIM.75v.pH6,4 93,7 93,5 93,3 92,5 91,6 90,3 88,9 87 85 78,8 73,6 67,1 57,2 43,7 27,7 Avi 1:2 93,6 93,6 93,3 93,6 92,3 90,2 88,4 86,3 83,3 77,1 73,1 65,1 55,7 40,8 24,6 Avi 1:3 97 96,7 96,3 96,5 96,3 96,3 93,0 88,8 82,8 74,3 67,4 58,7 47,7 35,9 18,9 Lac 1:1 98,3 97,4 97,7 97,8 96,4 95,8 93,2 88,1 80,6 71,7 64,4 54,9 44,2 33,6 18,5 Lac 1:2 99 98,3 97,6 97,1 97,5 97,1 94,4 87,1 79,5 70,2 62,3 52,5 40,3 31,2 16,8 Lac 1:3 91,6 91,9 91,6 91,6 91,7 91 89,1 84,4 77,3 67,9 61,9 53,8 45,1 36 25 Avi 1:1 Max 94,1 93,9 94 93,7 93,6 93,5 93,7 93,3 93,2 92,5 83,8 71,2 56,7 41,6 24,7 Avi 1:2 92,8 92,7 92,7 92,7 92,5 92,8 92,7 92,5 92,3 92,4 89,8 78,5 61,9 44,4 23,9 Avi 1:3 PHỤ LỤC CODE MATLAB CHO CHƯƠNG TRÌNH I VÀ II Chương trình I function Ct = calc_Ct( t ) %CALC_CT Summary of this function goes here % Detailed explanation goes here global N n all_Ct all_dCt; if t == Ct = 0; return; end Ct_ = all_Ct(t); if Ct_ < Ct_ = calc_Ct(t-1); end list_dC = ones(1,n); for i = 1:n list_dC(i) = all_dCt(t+1,i); if list_dC(i) < list_dC(i) = calc_dCt(t,i); end end Ct = Ct_; for i = 1:n Ct = Ct + list_dC(i); end all_Ct(t+1) = Ct; end function dCt = calc_dCt( t, i ) %function dCt = calc_dCt( D, V, Cs, dCrit, Ct_, k, St_, dt_ ) %UNTITLED Summary of this function goes here % Detailed explanation goes here global D V Cs dCrit k d0 all_dCt all_Ct all_St all_dt; if t == dCt = 0; return; end Ct_ = all_Ct(t); if Ct_ < Ct_ = calc_Ct(t-1); end St_ = all_St(t,i); if St_ < St_ = calc_St(t-1, i); end dt_ = all_dt(t,i); if dt_ < dt_ = calc_dt(t-1, i); end %fprintf('t: %d, i: %d, dt_: %f, St_: %f, Ct_: %f\n', t, i, dt_, St_, Ct_); if dt_ >= dCrit dCt = D * St_ * (Cs - Ct_) / (V * k * dCrit); else if dt_ == dCt = 0; else dCt = D * St_ * (Cs - Ct_) / (V * k * dt_); end end all_dCt(t+1,i) = dCt; end function [ dissol ] = calc_dissol( t ) %CALC_DISSOL Summary of this function goes here % Detailed explanation goes here global all_Ct; Ct = all_Ct(t+1); if Ct < Ct = calc_Ct(t); end dissol = Ct * V / m0 * 100; end function dt = calc_dt( t, i ) %CALC_DT Summary of this function goes here % Detailed explanation goes here global N PI p d0 all_mt all_dt; if t == dt = d0(i); return; end mt = all_mt(t+1,i); if mt < mt = calc_mt(t,i); end if mt == dt = 0; else dt = (6 * mt / (PI * N(i) * p) ) ^ (1/3); end all_dt(t+1,i) = dt; end function mt = calc_mt( t, i ) %CALC_MT Summary of this function goes here % Detailed explanation goes here global V m0 percent all_mt all_dCt; if t == mt = m0 * percent(i); return; end mt_ = all_mt(t,i); if mt_ < mt_ = calc_mt(t-1, i); end dCt = all_dCt(t,i); if dCt < dCt = calc_dCt(t-1, i); end mt = mt_ - dCt * V; if mt < mt = 0; end all_mt(t+1,i) = mt; end function [ Ni ] = calc_N( i ) %CALC_N Summary of this function goes here % Detailed explanation goes here global percent m0 p PI d0; Ni = percent(i) * m0 / p / PI / d0(i)^3 * 6; end function St = calc_St( t, i ) %CALC_ST Summary of this function goes here % Detailed explanation goes here global N PI all_dt all_St; dt = all_dt(t+1,i); if dt < dt = calc_dt(t, i); end St = N(i) * PI * dt * dt; all_St(t+1,i) = St; end function [ lse ] = estimate_k( i ) %ESTIMATE_K Summary of this function goes here % Detailed explanation goes here global k k0 delta_k plot_time plot_Ct KD dCrit n; reset_cache; k = k0 + delta_k * i; dCrit = KD / k; plot_myCt = zeros(1,length(plot_Ct)); for i = 1:length(plot_Ct) plot_myCt(i) = calc_Ct(plot_time(i)); end plot_diff = plot_Ct(1:n) - plot_myCt(1:n); lse = sqrt(plot_diff * plot_diff'); fprintf('k: %f, error: %f\n', k, lse); end function [ lse ] = estimate_KD( i ) %ESTIMATE_KD Summary of this function goes here % Detailed explanation goes here global k dCrit kdcrit0 delta_kdcrit plot_time plot_Ct limit_t; reset_cache; kdcrit = kdcrit0 + delta_kdcrit * i; k = kdcrit / dCrit; plot_myCt = zeros(1,length(plot_Ct)); for i = 1:length(plot_Ct) if (plot_time(i)