1 . V ẽ đ ư ợ c c á c k h u n g c ơ b ả n , t r ì n h b à y đ ư ợ c c ơ c h ế t á c d ụ n g , p h â n n h ó m , l i ê n q u a n g i ữ a c ấ u t r ú c t á c d ụ n g ; t í n h c h ấ t l ý h ó a , ứ n g d ụ n g t r o n g đ ị n h t í n h , đ ị n h l ư ợ n g c ủ a c á c n h ó m h o r m o n s t e r o i d 2. Giải thích được các tính chất vật lý, hóa học (ứng dụng trong pha chế, kiểm nghiệm, bảo quản) dựa vào cấu trúc hoá học của các dược chất đại diện trong mỗi nhóm
HORMON VÀ CÁC CHẤT TƯƠNG TỰ O HO O O OH Phần I Hormon Steroid • Hormon sinh dục nam • Hormon sinh dục nữ • Hormon vỏ thượng thận - Glucocorticoid - Mineralocorticoid Mục tiêu Vẽ khung bản, trình bày chế tác dụng, phân nhóm, liên quan cấu trúc-tác dụng; tính chất lý hóa, ứng dụng định tính, định lượng nhóm hormon steroid Giải thích tính chất vật lý, hóa học (ứng dụng pha chế, kiểm nghiệm, bảo quản) dựa vào cấu trúc hoá học dược chất đại diện nhóm Cấu trúc chung hormon steroid • Hormon sinh dục, hormon vỏ thượng thận • Cấu trúc: khung 21 18 18 18 12 A C 10 H B 17 17 11 13 D 14 H 16 20 17 19 19 15 H Estran (18 C) (estrogen) Androstan (19 C) (androgen) Pregnan (21 C), 17-ethyl (progestin, corticoid) Danh pháp hormon steroid H H H H H H H H H H H Estran (18 C) EstraCH3 AndrostOH CH3 H H H Pregnan (21 C), Androstan (19 C) HO 17-Estradiol Estra-1,3,5(10)trien-3,17-diol OH CH3 CH3 H CH3 H Pregn- H H H H O H H O O Testosteron Androst-4-en17- hydroxy3-on Progesteron Pregn-4-en3,20dion Các Nhóm Hormon Steroid • Hormon sinh dục nam • Hormon sinh dục nữ • Hormon vỏ thượng thận Steroid - Glucocorticoid - Mineralocorticoid Hormon sinh dục nam Nguồn gốc, tác dụng • Nguồn gốc: - Tế bào kẽ tinh hoàn (chủ yếu) - Vỏ thượng thận, buồng trứng, thai • Tác dụng -Tác dụng hormon (tác dụng androgen): phát triển giới tính, quan sinh dục, đặc điểm giới tính - Tác dụng đối lập estrogen -Tác dụng tăng dưỡng (tăng đồng hóa protid, giữ nitơ, muối calci, phospho tăng bắp xương Hormon sinh dục nam Chỉ định chung • Nam giới: -Thiểu sinh dục, chậm phát triển quan sinh dục - Nhược cơ, loãng xương, gầy yếu • Nữ giới: -Rối loạn kinh nguyệt, hội chứng sau mãn kinh - U xơ tử cung, ung thư vú, ung thư tử cung Một số hormon sinh dục nam CH3 OH CH3 OH CH3 CH3 CH3 H O H H O Testosteron Methyltestosteron CH3 OH CH3 H HO CH3 F H H O Fluoxymesteron Tính chất lý hóa chung • Bột kết tinh trắng, khó tan/nước, tan/nhiều dung mơi hữu • Có nhiều C bất đối pp định tính, định lượng thử tinh khiết • Có nối đơi liên hợp điện tử hấp thụ UV TLC, đo UV, HPLC để định tính, định lượng thử tinh khiết • Hấp thụ ánh sáng hồng ngoại phổ IR đặc trưng 10 I Natri levothyroxin I COONa HO O I CH CH NH I Natri (2S)-2-amino-3-[4-(4- hydroxy-3,5diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoat T/C lý-hố chính: - Tan/dd kiềm lỗng; IR; UV (+) (đl = pp đo A HPLC); Góc quay cực riêng - Vơ hóa cho p/ư ion Na - Đun với H2SO4 cho màu tím (hơi iod bốc lên) - Cho p/ư với TT Ninhydrin: (tính chất amino acid) => Sp màu xanh tím - Gốc phenol: + FeCl3 CD: đtrị thiểu giáp, phòng điều trị bướu giáp 10 Các thuốc kháng giáp trạng thuộc dẫn chất thioure đóng vịng nhƣ 2-thioimidazol dẫn chất 2-thiouracil Về chế tác dụng, thuốc ngăn cản việc gắn iod vào chất tiền thân để tạo levothyroxin liothyronin Cấu trúc hóa học chung chúng nhƣ sau: Cơ chế tác dụng thuốc kháng giáp Cặp đôi thyoglobulin Quá trình tổng hợp thyroxin gồm gđ: - Gắn Iod vào tuyến - Oxy hóa I- thành iod tự - Tạo mono diiodotyroxin - Ghép hai iodotyroxin thành thyroxin Cơ chế tác dụng thuốc kháng giáp Cặp đôi thyoglobulin (1) thuốc kháng giáp: ức chế trực tiếp tổng hợp thyroid hormon (2) ức chế oxy hóa hay ức chế gắn đơi (3) [iod] cao => ức chế tiết hormon => giảm tổng hợp hormon Gây cản trở, trực tiếp hay gián tiếp tổng hợp, tiết hay tác dụng thyroid hormon Propylthiouracil Nguồn gốc: tổng hợp T/C lý-hố chính: H3C H N S NH 2,3-dihydro-6-propylO 2- thioxopyrimidin4(1H)-on - Tính acid: khó tan/nước, tan/dd kiềm lỗng - Vơ hóa = nước brom, xđ ion sulfat tạo thành - Dạng muối kiềm cho tủa, phức màu với ion kloại nặng - IR; UV (+) (đl = pp đo UV HPLC, đt = SKLM) ĐL: pp đo kiềm (NaOH 0,1N, CT đo thế) CD: đtrị ưu giáp 10 Tuyến yên kiểm soát hầu hết tuyến nội tiết khác có thùy: Thùy trƣớc tiết hormon: Prolactin; hormon tăng trƣởng; hormon hƣớng vỏ thƣợng thận; hormon hƣớng hồng thể; hormon kích thích buồng trứng; hormon kích thích tuyến giáp Thùy sau tiết oxytocin; Vasopresin số hormon khác 1.Cấu tạo: S S H2N Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Agn Gly NH2 2.Tính chất: Bột kết tinh trắng, dễ hút ẩm, dễ tan nƣớc, acid acetic lỗng, ethanol Để định tính định lƣợng, dùng phƣơng pháp HPLC với detector UV 220 nm Công dụng: * Thúc đẻ; gây sẩy thai; chảy máu sau sinh (tiêm) * Giúp tiết sữa: Do kích thích tuyến vú làm cho việc tiết sữa đƣợc dễ dàng (khơng có tác dụng tạo sữa) (dạng dd phun mũi) Hormon tuyến tụy & thuốc tổng hợp điều trị tiểu đƣờng • Tuyến tụy có đám tế bào đặc biệt gọi đảo tụy Giữa đảo tế bào tiết insulin có tác dụng hạ đường huyết; xung quanh tế bào tiết glucagon có tác dụng làm tăng đường huyết Insulin • Là polypeptid gồm 51 acid amin Điều chế phân lập từ tuyến tụy lợn, bò Điều chế insulin người cách bán tổng hợp từ insulin lợn bị cơng nhệ tái tổ hợp ADN • Dùng điều trị đái tháo đường typ Đối với đáo tháo đường typ 2, insulin dùng biện pháp khơng có hiệu • Dạng bào chế: Thuốc tiêm 11 THUỐC TỔNG HỢP ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƢỜNG Thuốc tổng hợp điều trị bệnh đái tháo đường có tác dụng điều trị đái tháo đường typ Theo cấu tạo, có nhóm: 1.Các sulfonylure như: tolbutamid; clopropamid; tolazamid; acetohexamid; glibenclamid; glipizid; gliclazid Các biguanid metformin 3.Các thiazolidindion pioglitazon; rosiglitazon Các chất ức chế -glucosidase acarbose 11 SULFAMID HẠ ĐƢỜNG HUYẾT O R S O H N C H N R' O • R’ có tính thân dầu có tác dụng tối đa mạch có từ 3-6C • Nếu thay R’ nhân thơm độc tính tăng • R đóng vai trò việc định thời gian tác dụng thuốc 11 O Các sulfonylurea Ar S O H N C H N R O Tính chất lý-hóa chung: • Hấp thụ UV • Tính acid muối Na, sau kết tủa với AgNO3, tạo phức màu với ion kloại • Thủy phân = acid CO2 • Thủy phân = kiềm NH3 • Vơ hóa = chất oxi hóa: SO4 -2 11 GLIBENCLAMID Cl O C NH CH2 CH2 O SO2 NH C NH OCH3 1-[4-[2-(5-cloro-2-methoxybenzamido)ethyl]benzensulfonyl]-3-cyclohexylurea Tính chất: -Khơng tan nước dm hữu cơ, tan dung dịch kiềm lỗng -Có hóa tính chung nhóm sulfonylure điều trị đái tháo đường pKa khoảng 5,3 - Định lượng = pp đo kiềm, dm ethanol, chất chuẩn NaOH, thị phenolphtalein Cơng dụng: Kích thích tế bào tiết insulin, dùng điều trị đái tháo đường typ Dạng bào chế: Viên nén 1,25 đến 5mg 11 CH3 METFORMIN 1,1-dimethylbiguanid HCl N H3C NH H N NH2 HCl NH Tính chất lý-hóa kiểm nghiệm: Nhóm biguanid: + Tác dụng dd kiềm tạo NH3 + Tác dụng với -naphtol môi trường kiềm natri hypobromid tạo màu hồng + Tính base: đt = TT alkaloid, đl = pp đo acid/mt khan Nhóm HCl kết hợp: + Định tính Cl+ ĐL HCl kết hợp = dd NaOH Có thể dùng IR TLC để định tính (hiện màu = thuốc thử hỗn hợp natri nitroprussiad kali fericyanid) 11 METFORMIN (tiếp) CH3 H N N H3C NH NH2 HCl NH Cơng dụng: - Khơng kích thích tế bào tiết insulin mà tăng độ nhạy insulin thụ thể, tăng sử dụng glucose ngoại vi, giảm tạp glucose, tăng dự trữ glycogen, giảm hấp thu glucose giảm đường niệu Dùng điều trị đái tháo đường typ 2, hay kết hợp với sulfonylurea insulin Lưu ý: Metformin có ức chế cạnh tranh với phức yếu tố nội vitamin B12 thụ thể có 11 thể gây thiếu máu dùng lâu ngày S 1.Công thức: CH3 N N 2 1 4 O O O NH COOH CH CH COOH 5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thia zolidindion 2-butendioat Tính chất: * Tính base nhân pyridin * Tính acid NH vị trí * Hấp thụ UV công dụng: Làm giảm kháng insulin tổ chức ngoại vi Thƣờng phối hợp sulfonylure metformin điều trị typ ... quan cấu trúc- tác dụng; tính chất lý hóa, ứng dụng định tính, định lượng nhóm hormon steroid Giải thích tính chất vật lý, hóa học (ứng dụng pha chế, kiểm nghiệm, bảo quản) dựa vào cấu trúc hoá... Vỏ thượng thận, buồng trứng, thai • Tác dụng -Tác dụng hormon (tác dụng androgen): phát triển giới tính, quan sinh dục, đặc điểm giới tính - Tác dụng đối lập estrogen -Tác dụng tăng dưỡng (tăng... pp định tính, định lượng thử tinh khiết • Có nối đơi liên hợp điện tử hấp thụ UV TLC, đo UV, HPLC để định tính, định lượng thử tinh khiết • Hấp thụ ánh sáng hồng ngoại phổ IR đặc trưng