HORMON TUYẾN TỤY VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT HORMON TUYẾN THƯỢNG THẬN VÀ CÁC CORTICOID

H O R M O N T U Y Ế N TỤY THUỐC H Ạ ĐƯỜNG HUYẾTH O R M O N T U Y Ế N T H Ư Ợ N GTHẬN C Á C C O RT I C O I DTRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔKHOA D Ư Ợ C Đ I Ề U D Ư Ỡ N GCHỦ ĐỀ 2HORMON TUYẾNTỤY VÀ THUỐC HẠĐƯỜNG HUYẾT HORMON TUYẾNTHƯỢNG THẬN VÀ CÁCCORTICOIDCONTENTS01HORMON TUYẾNTỤY VÀ THUỐC HẠĐƯỜNG HUYẾTT A R G E TVai trò hormon tuyến tụy 01Tính chất vật lý hóa họccủa một số hormon tuyếntụy02Một số phương pháp kiểmnghiệm03Tác dụng, chỉ định, các sửdụng thuốc hạ đườnghuyết04L ị c h s ử g ầ n 1 0 0 năm c ủ a i n s u l i n , n g u ồ ns ố n g c ủ a n h ữ n g n g ư ờ i b ệ n h t i ể u đ ư ờ n gQuay trở lại những năm 1920,các nhà khoa học lần đầu pháthiện tuyến tụy là bộ phận hếtsức quan trọng đối với ngườimắc tiểu đường. Việc nghiêncứu tuyến tụy được coi là mộtnhiệm vụ hàng đầu. Các nhàkhoa học và bệnh nhân tiểuđường đều nhìn vào tuyến tụyvà thấy đó là nơi mà những hivọng của mình được thắp lên.01Hình dưới đây là tuyến tụy bị viêm của một con khỉ. Bên trái, bạncó thể thấy tiếp giáp của nó là lá lách. Bên phải là tá tràng.L ị c h s ử g ầ n 1 0 0 năm c ủ a i n s u l i n , n g u ồ ns ố n g c ủ a n h ữ n g n g ư ờ i b ệ n h t i ể u đ ư ờ n gThí nghiệm nổi tiếng nhất với tuyếntụy và tiểu đường được thực hiệnbởi Tiến sĩ Frederick Banting ngườiCanada và sinh viên y khoa CharlesBest. Họ chọn một con chó và cắt bỏtuyến tụy của nó. Sau đó, Tiến sĩBanting và Charles Best quan sátđược hiện tượng con chó mắc tiểuđường. Nhưng khi họ tiến hành tiêminsulin trở lại máu của nó, con chótrở lại bình thường.02Không lâu sau, Tiến sĩ Banting vàCharles Best thử nghiệm tiêminsulin trên người bệnh tiểuđường. Năm 1922, bệnh nhân đầutiên được điều trị bằng phươngpháp này. Một năm sau đó, Tiếnsĩ Banting và Charles Best đượctrao giải Nobel cho khám phá vềinsulin. Ông bán bằng sáng chếcủa mình cho Đại học Toronto vớimức giá tượng trưng chỉ vài đô la.03L ị c h s ử g ầ n 1 0 0 năm c ủ a i n s u l i n , n g u ồ ns ố n g c ủ a n h ữ n g n g ư ờ i b ệ n h t i ể u đ ư ờ n gTừ đó, một kỷ nguyên dài bắt đầuvới những người bệnh tiểu đườngcó thể nhận điều trị từ insulintrích xuất từ tuyến tụy của độngvật. Mãi cho tới năm 1970, các nhàkhoa học phát hiện họ có thể sửdụng DNA tái tổ hợp để sản xuấtinsulin của người bằng phươngpháp nhân tạo. Điều này giúpbệnh nhân tiểu đường có cơ hộiđược điều trị với insulin giống“thật” hơn.04L ị c h s ử g ầ n 1 0 0 n ă m c ủ a i n s u l i n , n g u ồ ns ố n g c ủ a n h ữ n g n g ư ờ i b ệ n h t i ể u đ ư ờ n gInsulin con người, hay còn gọi làinsulin thường (regular insulin),vẫn đang được sử dụng cho tớinay. Mặc dù vậy, trong thập niên90, một làn sóng thứ ba với phátkiến insulin mới đã xuất hiện.Những loại insulin tương tự(analog insulin) hay còn gọi làinsulin tác dụng nhanh được cảitiến từ insulin thường. Nó tiến mộtbước nữa tới việc mô phỏng hoànhảo insulin tự nhiên của cơ thể.05L ị c h s ử g ầ n 1 0 0 năm c ủ a i n s u l i n , n g u ồ ns ố n g c ủ a n h ữ n g n g ư ờ i b ệ n h t i ể u đ ư ờ n gTuy nhiên, một đánh giá củaTổ chức Y tế thế giới (WHO)năm 2011 chỉ ra insulin tươngtự không có tác dụng vượttrội hơn insulin thường. Mặcdù vậy, giá thành của insulintương tự gần như gấp đôi.06L ị c h s ử g ầ n 1 0 0 n ă m c ủ a i n s u l i n , n g u ồ ns ố n g c ủ a n h ữ n g n g ư ờ i b ệ n h t i ể u đ ư ờ n gKể từ khi insulin tương tự đầutiên được phê duyệt(Humalog), giá niêm yết chomỗi lọ của nó tăng đều theothời gian. Tương tự là nhãnhiệu cạnh tranh (Novolog), giácủa nó tăng tới 300% chỉ sau 1thập kỷ.07L ị c h s ử g ầ n 1 0 0 năm c ủ a i n s u l i n , n g u ồ ns ố n g c ủ a n h ữ n g n g ư ờ i b ệ n h t i ể u đ ư ờ n gNhững người bệnh tiểu đườngphụ thuộc vào insulin ngàynay có thể tiêm nó bằng ốngtiêm thông thường, một búttiêm chuyên dụng hoặc mộtmáy bơm insulin như hìnhdưới đây.08L ị c h s ử g ầ n 1 0 0 năm c ủ a i n s u l i n , n g u ồ ns ố n g c ủ a n h ữ n g n g ư ờ i b ệ n h t i ể u đ ư ờ n gTrong một vài năm trở lại đây,các nhà nghiên cứu đang nỗlực tạo ra loại insulin có thểhít vào qua đường hô hấp.Hầu hết các ý tưởng đều thấtbại, nhưng vẫn có một loạinhư vậy xuất hiện trên thịtrường: Afrezza.09L ị c h s ử g ầ n 1 0 0 năm c ủ a i n s u l i n , n g u ồ ns ố n g c ủ a n h ữ n g n g ư ờ i b ệ n h t i ể u đ ư ờ n gCác công trình nghiên cứu vềdạng insulin mới và các cách tốthơn để cung cấp nó vào cơ thểvẫn hấp dẫn rất nhiều nhà khoahọc. Tháng 9 vừa rồi, Cục Quảnlí thực phẩm và dược phẩm HoaKỳ (FDA) đã phê duyệt một thiếtbị gọi là “tụy nhân tạo”. Nó có cảmột màn hình hiển thị nồng độđường trong máu và có thể bơminsulin vào cơ thể.10L ị c h s ử g ầ n 1 0 0 năm c ủ a i n s u l i n ,n g u ồ n s ố n g c ủ a n h ữ n g n g ư ờ i b ệ n h t i ể uđ ư ờ n gNgoài ra, ngày nay có tổng cộng khoảng 135 loại thuốc khác nhau đượcphát triển cho các bệnh nhân tiểu đường.Lý do giá thành insulin ngày mộttăng là chưa thể được sản xuấtdưới dây chuyền vô cơ. Khônggiống như các loại thuốc hóa họcnhư statin để giảm cholesterol,ibuprofen để giảm đau, insulin chỉđược tạo ra từ các tế bào sống,dưới quá trình sinh học. Trongtương lai, một số loại thuốc mớiđược phê duyệt như Basaglar cóthể được tung ra thị trường vớimức giá cạnh tranh hơn.11L ị c h s ử g ầ n 1 0 0 năm c ủ a i n s u l i n , n g u ồ ns ố n g c ủ a n h ữ n g n g ư ờ i b ệ n h t i ể u đ ư ờ n gĐó là một loại insulin có tác dụng kéo dài, dự kiến sẽ có mặt ởthị trường Mỹ trong tháng 12 tới.S Ự T Ạ O T H À N H I N S U L I N Ở T Ế B À O βInsulin người là một polypeptide bao gồm một chuỗi A với 21 acidamin và một chuỗi B với 30 acid amin, có một cầu nối disulfurtrong chuỗi A và 2 cầu nối disufur nối giữa hai chuỗi A và B.Insulin ban đầu được tổng hợp ở dạng “preproinsulin” (tiềninsulin) trên ribosome trong tế bào beta trong đảo Langerhans củatuyến tụy. Preproinsulin là một phân tử dạng thẳng bao gồm: mộtpeptide tín hiệu chứa 24 acid amin (SP), chuỗi B, peptide C với 31acid amin (C) và chuỗi A nối với nhau theo thứ tự SPBCA. Khivận chuyển qua lưới nội chất, peptide tín hiệu bị phân cắt tạo raproinsulin (BCA). Proinsulin hình thành cầu nối disulfur tronglưới nội chất, hình thành cấu trúc bậc ba. Proinsulin bị phân cắtbởi enzyme PC13 tại liên kết giữa chuỗi B và peptide C và sau đóbị phân cắt bởi enzyme PC2 ngay vị trí liên kết giữa chuỗi A vàpeptide C. Hai acid amin đầu N của peptide nối với đầu C củachuỗi B khi bị phân cắt bởi PC13 sẽ được phân cắt ra khỏi chuỗiB bởi enzyme carboxypeptidase H. Kết quả cuối cùng của quátrình phân cắt tạo thành insulin.G L U C A G O NGlucagon là một hormone peptide, được sản xuất bởi các tế bào alpha của tuyến tụy. Chất nàyhoạt động để tăng nồng độ glucose và axit béo trong máu, và được coi là hormone dị hóa chínhcủa cơ thể. Horrmone này cũng được sử dụng như một loại thuốc để điều trị một số tình trạng sứckhỏe. Tác động của nó là đối nghịch với insulinlàm giảm glucose ngoại bào.Tuyến tụy giải phóng glucagon khi nồng độ insulin (và gián tiếp là glucose) trong máu giảm quáthấp. Glucagon làm cho gan chuyển hóa glycogen dự trữ thành glucose, giải phóng vào máu. Khiđường huyết cao, mặt khác, lại kích thích giải phóng insulin. Insulin cho phép glucose được lấybởi tế bào và sử dụng bởi các mô phụ thuộc insulin. Do đó, glucagon và insulin là một phần củahệ thống phản hồi giúp giữ mức đường huyết ổn định. Glucagon làm tăng chuyển hóa sinh nănglượng và được tăng cao trong điều kiện căng thẳng. Glucagon thuộc họ tiết của hormone.Glucagon nói chung làm tăng nồng độ glucose trong máu bằng cách thúc đẩy quá trình tân tạođường (gluconeogenesis) và phân giải glycogen. Glucagon cũng làm giảm tổng hợp acid béotrong mô mỡ và gan, cũng như thúc đẩy quá trình phân giải lipid trong các mô này, khiến chúnggiải phóng các acid béo vào mạch máu, nơi các chất này có thể được chuyển hóa thành nănglượng cho một số mô cần thiết, ví dụ như cơ xương. Có nhiều nguyên nhân mà khoa học hiện nay chưa nghiên cứu đầy đủ. Một số nguyên nhânchính là: Sự thiếu hụt insulin tiết ra từ tế bào β của đảo Langerhans của tuyến tụy. Sự mất nhạy cảm của các receptor của insulin.Đái thái đườngphụ thuộc insulinType 1• Người trẻ tuổi• Có yếu tố di truyền• Bệnh nặng• Hư hỏng tế bào β làm thiếuhụt insulinĐái thái đườngkhông phụ thuộcinsulin• Người lớn tuổi Type 2• Thiếu hụt receptor insulinCó 2 dạng đái tháo đường INSULINInsulin là một loại hormone từ các tế bào đảo tụy ởtuyến tụy tiết ra. Chúng có tác dụng chuyển hóa cácchất carbohydrate trong cơ thể. Insulin còn có tácdụng đến việc chuyển hóa các mô mỡ và gan thànhloại năng lượng ATP để cung cấp cho hoạt động củacơ thể.Insulin được tổng hợp ở tế bào Beta trong đảo tụybằng sự hoạt động của bộ máy tổng hợp proteintrong tế bào. Insulin cũng là tác nhân duy nhấttrong cơ thể có thể làm giảm nồng độ Glucose trongmáu.I N S U L I NTác dụng của Insulin lên chuyển hóa glucid (tinh bột) Insulin làm tăng dự trữ glycogen và thoái hóa glucose ở cơ. Sau bữa ăn, lượng glucose máu(đường máu) tăng cao sẽ kích thích tiết insulin, dẫn đến tăng vận chuyển glucose vào tế bào.Nếu cơ không hoạt động, glucose được chuyển sang dạng dự trữ là glycogen.Tác dụng của Insulin lên chuyển hóa lipid (chất béo) Insulin làm tăng tổng hợp acid béo từ glucid và vận chuyển chúng tới mô mỡ. Khi thiếu insulin, sẽ dẫn đến tăng glycerol và acid béo trong máu (tăng mỡ máu). Nồng độlipid (chất béo) trong máu tăng dẫn đến vữa xơ động mạch ở bệnh nhân đái tháo đường.Tác dụng của Insulin lên chuyển hóa protein (chất đạm)Insulin làm tăng tổng hợp và dự trữ protein ở hầu khắp tế bào của cơ thể. Nếu thiếu Insulin,sự phân giải protein tăng, làm giảm protein ở các mô, cơ thể gầy sút. Đó là lý do tại sao bệnhnhân đái tháo đường có biểu hiện uống nhiều, ăn nhiều nhưng lại gầy sút cân nhanh.TÁC DỤNG (EFFECTS)C H Ỉ Đ Ị N H ( I N D I C A T I O N S ) Bệnh nhân tiểu đường typ 1. Bệnh nhân tiểu đường typ 2 không còn đáp ứng với thuốc hạ đường huyết dùng theođường uống.INSULINĐiều chế (Prepare)Trước kia insulin được điều chế từ tụy gia súc bằng alcol trong môi trường acidPhương pháp triển vọng nhất hiện nay là kỉ thuật cấy gen.Tính chất (Properties)Bột trắng hay gần như trắng. Thực tế không tan trong nước, cloroform, ether, tan trongacid vô cơ và trong kiềm bị phân hủy.Kiểm nghiệm (Testing)Định tính: Sắc kí lỏng cao ápThử tinh khiết: UV; Kẽm toàn phần; Tro sulfat, giảm khối lượng do sấy khô, chí nhiệt tốĐịnh lượng: Sắc kí lỏng cao ápI N S U L I NHấp thu :bị thủy phân ở đường tiêu hóa, mất tác dụng.Sử dụng IV, IM, SC.IM hấp thu nhanh hơn SC. Thường dùng SC.Dùng IV khẩn cấp.Vị trí hấp thu nhanh nhất :bụng > cánh tay > đùi > mông.Hấp thu khi tăng vận động và xoa nơi tiêm.Phân bố : trong tuần hoàn, insulin ở dạng monomer tự do.Chuyển hóa:Chủ yếu ở gan.Thận : cầu thận lọc insulin và tái hấp thu bởi ống thận, 10% trong nước tiểu. Enzym chuyểnhóa insulin là thiolmetalloproteinase.T Á C D Ụ N G P H Ụ ( A d v e r s e e f f e c t )Insulin có các tác dụng phụ điển hình như hạ glucose huyết, gây hiện tượng somogyi, dị ứngInsulin, loạn dưỡng mô mỡ, tăng cân.Trong đó, hạ glucose huyết là tác dụng phụ thường gặp nhất khi sử dụng Insulin tiêm trực tiếpvào cơ thể. Khi lượng Insulin thừa thì cũng sẽ gây ức chế sự chuyển hóa glycogen khiến lượngglucose trong máubị giảm mạnh.Hiện tượng somogyi là hiện tượng quá liềuInsulin, dẫn đến việc hạ glucose huyết và làmphóng thích ra quá nhiều hormone điều hòangược làm gây ra hiện tượng tăng glucosehuyết phản ứng.Các tác dụng phụ khác như dị ứng Insulin kháhiếm gặp trong thời điểm hiện tại.I N S U L I NI N S U L I ND Ạ N G D Ù N G ( T Y P E )Thuốc tiêmInsulin dạng phối hợp70% bán chậm và 30%nhanhMixtard (NPHregular)7030Ngoài ra còn một số dạngInsulin khác Insulin dạng uống: ngày nay ởmột số nước đã nghiên cứu insulindưới dạng uống, khi tới ruột nonđược giải phóng và không bị dịchvị phá hủy. Insulin dạng xịt: Có thể xịt vàomiệng hoặc mũi, thuốc ngấm quađường niêm mạc hô hấp gây hạđường huyết nhanh hơn. Bút tiêm Insulin: Tiện lợi, khốngchế chính xác lượng Insulin tiêmvào.T H U Ố C H Ạ Đ Ư Ờ N G H U Y Ế T01 Sulfamid hạđường huyếtPHÂN LOẠI02 Dẫn chất nhómbiguanid03Dẫn chất nhómthiazolidinedion04Các thuốc ức chếα glucosidaseS u l f a m i d h ạ đ ư ờ n g h u y ế tN H Ó M S U L F O N Y L U R E ACác loại sulfonylurea Trong công thức chung của sulfamid hạ đường huyết (nhóm sulfonylurea) có 2 gốc R1 và R2tự do, nên khi thay thế các gốc này sẽ được một hợp chất mới. Vì vậy, khả năng tạo ra các chấtmới sẽ không hạn chế:R1 sulfonylure R2Năm 1942, Janbon và cộng sự thấy khi sử dụng sulfamid để điều trị bệnh thương hàn đã pháthiện ra tác dụng gây hạ đường huyết của chúng.Năm 1954 Franke và Fuch lần đầu tiên áp dụng sulfamid điều trị ĐTĐ. Sulfonylurea được chia làm 2 nhóm tuỳ theo thời gian xuất hiện của nó trong danh mục thuốc:+ Thế hệ I: Tolbutamid, Acetohexamid, Clopropamid....+ Thế hệ II: tác dụng nhanh hơn thế hệ I, gồm: Glibenclamid: BD Maninil viên 5mg, Daonil viên nén 1,25mg, 2,5mg, 5mg. Gliclazide: BD Diamicron viên nén 80mg, Predian viên nén 80mg. Glimepirid: BD Amaryl viên nén 2mg, 4mg.N H Ó M S U L F O N Y L U R E ACơ chế tác dụng (Mechanism)Dựa vào những nghiên cứu thực nghiệm trên tuyến tụy cô lập, đảo tụy cô lập và nuôi cấy tế bàobeta, Pfeifer và cộng sự (1981) đã chứng minh rằng, tác dụng hạ glucose máu của các nhómthuốc thuộc dẫn xuất sulfonylurea là do tác dụng trên receptor bề mặt K+ATPase của tế bào betaở đảo Langerhans.Sulfonylurea gắn vào thụ thể bề mặt của màng tế bào beta (ở tụy) và ức chế kênh K+ nhạy cảmvới ATP ngăn không cho K+ thoát ra, làm màng tế bào beta bị khử cực. Sự khử cực màng tế bàolại gây mở kênh calci phụ thuộc điện thế, cho phép calci ngoài tế bào chảy vào trong tế bào,lượng calci được tăng lên trong bào tương sẽ kích thích giải phóng insulin.Cơ chế tác dụng hạ đường huyết của các thuốc sulfonylurea dựa trên hai tác dụng cơ bản: kíchthích tế bào beta, và tăng hiệu lực tác dụng của insulin nội sinh và ngoại sinh. Tác dụng chính củasulfonylurea là kích thích bài tiết insulin, không có tác dụng trên tổng hợp insulin. Khả năng kíchthích giải phóng insulin của tế bào beta của sulfonylurea phụ thuộc vào khả năng gắn với các thụthể đặc hiệu. Như vậy sulfonylurea chỉ có tác dụng khi tế bào beta không bị tổn thươngTác dụng làm tăng hiệu lực của insulin nội sinh và ngoại sinh thực hiện bằng ức chế enzyminsulinase của gan, ức chế kết hợp insulin với kháng thể và với protein huyết tươngN H Ó M S U L F O N Y L U R E ADược động học (Pharmacokinetics) Thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Nồng độ tối đa trong máu đạt được saukhoảng 2 4 giờ, gắn rất mạnh vào protein huyết tương 92 99% chủ yếu là albumin. Gắnmạnh nhất là glibenclamide, gắn kém nhất là clopropamide. Thuốc được chuyển hoá ở gan. Thận là đường thải trừ chủ yếu của các thuốc hạ glucose máu đường uống.Liên quan giữa cấu trúc và tác động dược lực R’ có tính thân dầu và có tac dụng tối đa khi mặc có từ 3 – 6 C Nêu thay thế R’ bằng nhân thơm thì độc tính tăngR đóng vai trò trong việc quyết định thời gian của thuốc.N H Ó M S U L F O N Y L U R E AChỉ định (Indication) ĐTĐ type 2. Thường phối hợp SU với TZD, biguanide, insulin. Không phối hợp 2 loại sulfamide hạ đường huyết uốngTÁC DỤNG PHỤ (Adverse effect) Hạ đường huyết thường gặp khi có yếu tố thuậnlợi. Tăng cân TDP khác ( thường gặp SU thế hệ 1) : buồnnôn, ói mửa, vàng da ứ mật, mất bạch cầu hạt,thiếu máu tiêu huyết và bất sản, tăng huyết ápvà phản ứng da. Chlopropamide có hội chứng antabuse, hộichứng tiết ADH không thíchh hợp, gây giảmNa máu và giữ nước.N H Ó M S U L F O N Y L U R E AChống chỉ định (Contradication) ĐTĐ type 1, BN suy gan, suy thận. Phụ nữ có thai và cho con bú, trẻ em.Tương tác thuốc (Drug interactions)Một số thuốc làm tăng tác dụng hạ đường huyết của SU : salicylate, probenecid,phenylbutazone, rượu, IMAO, βblocker, itraconazol, erythromycinĐược coi là “thất bại” khi mà với liều sulfonylurea tối đa vẫn không có tác dụngkiểm soát được glucose máu.S u l f a m i d h ạ đ ư ờ n g h u y ế tThế hệ 1Clorpropamid C10H13N2O3SP.t.l: 276,74C L O R P R O P A M I DTÁC DỤNG DƯỢC LÝ (Pharmacological effect ) Clorpropamid gây giảm đường huyết chủ yếu do kích thích tế bào beta tuyến tụy tiếtinsulin nội sinh. Giống như các sulfonylurê khác, clorpropamid chỉ có tác dụng khi tếbào beta còn một phần hoạt động. Dùng dài ngày, các sulfonylurê còn có một số tác dụngkhác ngoài tụy, góp phần làm giảm đường huyết, như tăng sử dụng glucose ở ngoại vi, ứcchế tân tạo glucose ở gan và có thể cả tăng tính nhạy cảm vàhoặc số lượng thụ thểinsulin ở ngoại vi. Hấp thu nhanh và liên kết với protein. Hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa. Không bị chuyển hóa do đó thải trừ chậm dưới dạng không biến đỗi. Thời gian bán hủylà 36 giờ. Thuốc chuyển hóa và thải trừ ra nước tiểu ở dạng không biến đổi và dạng hydroxyl hóahoặc thủy phânC L O R P R O P A M I DChống chỉ định (Contradication) Ðái tháo đường phụ thuộc insulin (typ 1). Ðái tháo đường nhiễm toan – ceton, tiền hôn mê đái tháo đường Phẫu thuật lớn, nhiễm khuẩn nặng hoặc chấn thương nặng. Suy thận, suy gan, hoặcsuy tuyến giáp nặng. Có tiền sử dị ứng với sulfamid. Thời kỳ mang thai hoặc cho con búTinh thể tan trong nước ở pH=6, hơi tan trong ether, benzen.Nhiệt độ nóng chảy: 127129℃.UV max: 232,5 nm.Tính chất (Properties)C L O R P R O P A M I DTÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN(Adverse effect)Toàn thân: Giữ nước.Tiêu hóa: Nôn, buồn nôn, ỉa chảy, chán ăn.Da: Ngoại ban, ngứa.Chuyển hóa: Không dung nạp rượu.Liều dùng (Dosage)Thuốc dạng viên nén. 100250 mgngày.Chỉ định (Indication)Clorpropamid dùng điều trị bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin (typ 2) màkhông kiểm soát được đường huyết đầy đủ bằng chế độ ăn.S u l f a m i d h ạ đ ư ờ n g h u y ế tThế hệ 2Glyburid C23H28ClN3O5SP.t.l: 494,0G LY B U R I DChỉ định (Indication)Người bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin (týp 2), mà không kiểm soát đượcbằng điều chỉnh chế độ ăn uống, giảm trọng lượng cơ thể và luyện tập.Chống chỉ định (Contradication) Chống chỉ định dùng cho người mang thai và cho con bú. Người bệnh được biết có mẫn cảm với glibenclamid hoặc đái tháo đường phụ thuộc insulin. Người đái tháo đường nhiễm toan thể ceton hôn mê hoặc không hôn mê hoặc bị bệnh nặng,suy gan hoặc thận, thiếu dinh dưỡng. Các triệu chứng cấp tính của mất bù do chuyển hóa trong nhiễm khuẩn hoặc hoại thư.TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN ((Adverse effect) Thường gặp: Buồn nôn, nôn. Ít gặp: Hạ đường huyết, ban da, mày đay. Hiếm gặp: Mất bạch cầu hạt, giảm huyết cầu toàn thể, giảm tiểu cầu, viêm mạch dị ứng,mẫn cảm với ánh sáng, vàng da do viêm gan hoặc do ứ mật, tổn thương thị giác tạm thời.G LY B U R I DDẠNG DÙNG (TYPE)Viên 1,25mg; 2,5mg; 5mg.Liều dùng (Dosage)Uống 2,5 mg trước bữa ăn sáng và điều chỉnh lượng dùng hằng ngàytheo lượng đường huyết. Chia liều ra 3 lần trước bữa ăn. Liều tối đa5mgBảo quản (Preservation) Nơi khô mát, tránh ánh sáng. Để xa tầm tay trẻ em. Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng thuốc. Không dùng thuốc quá hạn sử dụng.D ẫ n c h ấ t n h ó m b i g u a n i dMetformin, phenforminB I G U A N I DChỉ Định (Indication)Hay sử dụng cho bệnh nhân ĐTĐ thể béo, bệnh ĐTĐ có bệnh tim mạch vì thuốc có khả năngcải thiện tình trạng của lớp nội mạc mạch máu, tăng cường vi tuần hoàn.Chống chỉ định (Contradication):+ BN có tiền sử nhiễm toan lactic.+ BN đang có nhiễm khuẩn.+ BN đang có bệnh gan thận cấp hoặc mạn.+ BN có can thiệp phẫn thuật.+ Suy tim, suy hô hấp, truỵ tim mạch, sốc.+ Bệnh nhân đang dùng các thuốc chống oxy hoá như salisilat, barbiturat, kháng histamin.+ Phụ nữ có thai và cho con bú.B I G U A N I DCơ chế (Mechanism) Ức chế tân sinh glucose ở gan. Tăng nhạy cảm insulin ở tổ chức ngoại vi. Tăng sử dụng glucose ở cơ, giảm hấp thu glucose ở ruột. Ức chế tổng hợp lipid nên làm giảm cholesteron và triglycerid máu. Có tác dụng gây chán ăn nên tốt đối với bệnh nhân ĐTĐ có béo phì.Đặc điểm tác dụng (Effects)Vì nó không kích thích tuỵ tiết insulin nên không gây hạ glucose máu khi sử dụng đơn độc.Metfocmin còn được dùng trong điều trị chống béo phì.Các nhóm biguanid Phenethybiguaid Buthylbiguanid Methylbiguanid: Metformin (BD: Glucophage viên 500mg, 850mg, 1000mg)TÁC DỤNG PHỤ (Adverse effect) Rối loạn tiêu hoá do đó phải dùng cùng bữa ăn và bắt đầu bằng liều thấp. Toan hoá do tăng acid lactic, đặc biệt hay gặp ở bệnh nhân đã có suy thận, uống rượu khi dùngthuốc, bệnh nhân có suy hô hấp.M e t f o r m i n h y d r o c l o r i dC4H11N5.HCl P.t.l: 165.6M e t f o r m i n h y d r o c l o r i dTính chất (Properties)Tinh thể rắn dễ tan trong nước, hơi tan trong ethanol, không tantrong aceto và methylen clorid.Kiểm nghiệm (Testing)ĐỊNH TÍNHNhiệt độ nóng chảy: 222226℃Phổ hồng ngoại, sắc kí lớp mỏng, phản ứng clorid.THỬ TINH KHIẾTĐộ trong và màu sắc. Tạp chất liên quan. (HPLC)...Định lượng (Quantitative)Phương pháp môi trường khanM e t f o r m i n h y d r o c l o r i dChỉ Định (Indication)• Ðiều trị bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin (typ II)• Thuốc làm tăng sử dụng glucose ở tế bào.• Giảm hấp thu glucose ở ruột.• Ức chế tổng hợp glucose ở gan.• Giảm chức năng thận do bệnh thận, hoặc rối loạn chức năng thận• Suy thận nặng• Bệnh gan nặng, bệnh tim mạch nặng, bệnh hô hấp nặng với giảm oxygen huyết.• Suy tim sung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính.• Bệnh phổi thiếu oxygen mạn tính.• Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết.• Những trường hợp mất bù chuyển hóa cấp tính• Người mang thai phải điều trị bằng insulin, không dùng metformin.• Quá mẫn với metformin hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.Chống chỉ định (Contradication)M e t f o r m i n h y d r o c l o r i dTÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN (Adverse effect)Giảm hấp thu vitamin B12, chán ăn, đầy bụng, buồn nôn, ợ chua, tiêu chảy, táo bón.Hạ đường huyết khi bữa ăn có rượu hoặc phối hợp với sulfonylureDẠNG DÙNG (TYPE)Liều dùng (Dosage)Bắt đầu 500 mg chia 2 lần vào bữa sángvà tối, tăng dần tới 850 mg, tối đa 3gngày.Viên nén 550 mg, 850 mg.M e t f o r m i n h y d r o c l o r i dMetformin là thuốc chống tiểu đường nhóm biguanid. Các tác dụng phụ của metformin ít hơnphenformin, và metformin là đại diện cho nhóm thuốc có tác dụng khác sulfonylune. Trong điềutrị tiểu đường type 2 so với glyburid, metfomin tương tự về kiểm soát đường huyết nhưngmetformin có nguy cơ cao gây bệnh trên đường tiêu hóa hơn glyburid. Metformin chỉ nên dùngsau khi các chế độ ăn kiêng và điều trị bằng sulfonylure kém hiệu quả. Metformin có thể dùngtrong giai đoạn đầu tiên trị bệnh béo phì. Mặc dù cơ chế tác động chưa rõ, sự giảm tân tạo glucoseở gan được coi là hiệu quả điều tri chính của metformin trong tiểu đường type 2. Hơn nữametformin cải thiện việc sử dụng glucose ở cơ xương và tế bào mỡ bằng cách tăng vận chuyểnglucose qua màng tế bào. Một điểm khác quan trọng là sulfonylure làm tăng giải phóng insulin.Một tình trạng bệnh lý ở bệnh nhân NIDDM béo phì.TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ (PHARMACEUTICAL IMPACT)D ẫ n c h ấ t n h ó m t h i a z o l i d i n e d i o nCiglitazon, pioglitazon,rosiglitazonT H I A Z O L I D I N E D I O NChỉ định (Indication):+ ĐTĐ týp 2.+ Phối hợp với thuốc uống khác.Chống chỉ định (Contradication)+ Mẫn cảm với thuốc và các thành phần của thuốc. Có thai, co con bú. Suy tim, suy gan, suy thận. Nhiễm trùng nặng, nhiễm toan. Phẫu thuật.Cơ chế tác dụng (Mechanism)Làm tăng nhạy cảm của cơ và tổ chức mỡ với insulin bằng cách hoạt hoá PPAR (peroxisomeproliferator activated receptor) vì vậy làm tăng thu nạp gluocse từ máu. Thuốc làm tăng nhạycảm với insulin ở cơ vân, còn ngăn cản quá trình bài tiết glucose từ gan.P I O G L I T A Z O NC19H20N2O3S P.t.l: 356,44P I O G L I T A Z O NChỉ định (Indication)Chống chỉ định (Contradication)Thuốc Pioglitazon được chỉ định hỗ trợ chế độ ăn kiêng và tập thể dục nhằm cải thiện kiểmsoát đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường typ 2.Pioglitazon được chỉ định dùng đơn độc. Những người quá mẫn cảm với các thành phần của thuốc. Phụ nữ có thai và cho con bú. Người bị suy gan, suy thận nặng, hạ đường máu.TÁC DỤNG PHỤ (Adverse effect) Thuốc có thể xảy ra các trường hợp thường gặp như nhiễm trùng đường hô hấp trên và viêmxoang, đầy bụng, ỉa chảy, buồn nôn, bụng trướng và đau, chức năng gan bất thường, ngứa da,ngoại ban, vàng da, viêm gan. Cần thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ khi gặp các trường hợp trên để kịp thời xử lí.P I O G L I T A Z O NLiều dùng (Dosage)Liều ban đầu khi kết hợp với Metformin là uống 4 mgngày uống đơn liều 1 lần trong 2 ngàyhoặc chia thành 2 liều trong ngày.Uống thuốc vào buổi sáng hay tối, có thể uống khi đói hay cùng với thức ăn.DẠNG BÀO CHẾ (TYPE)Viên nén bao phim.C á c t h u ố c ứ c c h ế α g l u c o s i d a s eAcarbose, miglitolT H U Ố C Ứ C C H Ế α G L U C O S I D A S ECơ chế tác dụng (Mechanism)Cơ chế tác dụng của thuốc không liên quan đến sự bài tiết insulin ở tế bào bào của tụy mà thôngqua sự ức chế aglucosidase ở bờ bàn chải niêm mạc ruột. Ngoài ra thuốc còn ức chế sacchase,Glucoamylase, maltase ở ruột do đó làm giảm hấp thu glucose ở đường tiêu hóa, làm giảm đỉnhtăng glucose máu sau ăn.TÁC DỤNG PHỤ (Adverse effect):Đầy bụng, khó tiêu, rối loạn tiêu hoáChỉ định (Indication) ĐTĐ thể nhẹ cả týp 1 và 2. Phối hợp với thuốc uống khác. Phối hợp với phương pháp luyện tập, chế độ ăn.Chú ý: nhóm này thường được sử dụng với những người mà khó tuân thủ chế độ ăn.A C A R B O S EC25H41NO18 P.t.l: 645,41A C A R B O S E Acarbose là một oligosaccharid, ức chế men α – glucosidase ruột đặc biệt là sucrase, làmchậm tiêu hóa và hấp thu carbohydrat. Kết quả là glucose máu tăng chậm hơn sau ăn, giảmnguy cơ tăng glucose máu và nồng độ glucose máu ban ngày ít dao động hơn. Dùng liệupháp một thuốc, acarbose làm giảm nồng độ trung bình hemoglobin glycosylat khoảng 0,6đến 1%. Acarbose không làm tăng tiết insulin, cũng không gây giảm glucose máu lúc đói khi dùngđơn trị liệu. Vì cơ chế tác dụng của acarbose và của thuốc chống đái tháo đườngsulfonylure khác nhau, chúng tác dụng cộng hưởng khi dùng phối hợp. Acarbose làm giảm tác dụng tăng cân và giảm tác dụng hướng đến insulin của sulfonylure.Tuy nhiên, vì acarbose chủ yếu làm chậm hơn là ngăn cản hấp thu glucose, thuốc khônglàm mất nhiều calo và không gây sụt cân ở người bình thường và người đái tháo đường.Acarbose có thể dùng thêm vào để kiểm soát glucose máu ở người bệnh đang điều trị bằngcác liệu pháp thông thường.A C A R B O S EChỉ định (Indication)– Đối với đái tháo đường type 2+ Điều trị đơn độc khi chế độ vận động và ăn kiêng không hiệu quả+ Điều trị phối hợp với các thuốc hạ đường huyết khác– Đối với đáo tháo đường type 1 hỗ trợ liệu pháp InsulinChống chỉ định (Contradication)Mẫn cảm với acarbose. Viêm đường ruột, đặc biệt kết hợp với loét. Suy gan, tăng enzym gan.Mang thai hoặc đang cho con bú. Hạ đường máu. Nhiễm toan thể ceton đái tháo đường.TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN (Adverse effect– Ðầy bụng, phân nát, ỉa chảy, buồn nôn, bụng trướng và đau.– Chức năng gan bất thường. Ngứa da, ngoại ban. Vàng da, viêm ganDẠNG DÙNG (TYPE)Liều dùng (Dosage)Viên nén 50 mg, 100 mg. 1: Viên 1,800( Đơn giá BHYT) 2,340 ( Đơn giá bệnh viện)Bắt đầu 25mg sau tăng dần, tối đa 100mg.02HORMON TUYẾNTHƯỢNG THẬN VÀCÁC CORTICOID M Ụ C T I Ê UCấu trúc căn bảnmineralocorticoid vàglucocorticoid01Nguyên liệu, nguyên tắcbán tổng hợpglucocorticoid02Phương pháp kiểmnghiệm glucocorticoid03Tác dụng, công dụngglucocorticoid04TUYẾN THƯỢNG THẬNTuyến thượng thận là một tuyến nhỏ nằm trên 2 quả thận gồm 2 phần: Phần tủy: chức năng của phần này là chuyển tyrosin thành các catecholamin nhưadrenalin, dopamin. Phần vỏ: chức năng của phần này là tiết hormon steroid. Các hormon này có tầmquang trọng sống còn đối với cơ thể.ĐẠI CƯƠNG (GENERAL)Cấu trúc t u y ế n t h ư ợ n g t h ậ nWidmaier EP, Raff H, Strang KT: VandersHuman Physiology: The Mechanisms of BodyFunction, 11th ed. McGrawHill, 20084Trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thậnPrinciples of Pharmacology The Pathophysiologic Basis of Drug TherapyLớp cầu tiết mineralocorticoidLớp bó tiết glucocorticoidLớp lưới tiết androgenTỦY THƯỢNG THẬNVỎTHƯỢNGTHẬNTuyến thượng thận và cấu tạo tuyến thượng thậnĐiều hòa bài tiết: theo cơ chế feedbackJ Clin Endocrinol Metab.1971;32:266D a o động nồng độ A C T H và g l uc o co r t i c oi d(11OHCS) t r o n g huyết t ư ơ n g cả ngàyC O R T I C O I DCấu trúc chung (Structure)Tất cả corticoid đều là các hợp chất steroid với cấu trúc cơ bản lá nhân perhydro cyclopentanphenantren (gonan). Các corticoid là dẫn chất của pregnan với nhiều nhóm định chức chứaoxygen vá có các đặc tính chung như sau:Vòng A: có một nhóm carbonyl ở C3, một nối đôi ở C4 C5 Trên dây ngang; có một nhóm carbonyl ở C20 và một nhóm alcol bậc nhất ở C21Hai nhóm nầy họp thành dây –cetol.GONAN PREGNAN CORTICOIDPhân loại các corticoidC O R T I C O I D Mineralocorticoid: aldosteron, desoxycorticosteron Glucocorticoid: hydrocortison, cortison.Tổng hợp: prednison, prednisolon, methyl prednisolon, triamcinolon, dexamethason,betamethason, clobetasol, fluocinolonCƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CORTICOIDC O R T I C O I DSinh tổng hợp (Biosynthesis)Sự thành lập pregnenolonCholesterol tuyển thượng thận được biến đổi thành pregnenolon, chất này trở thành tiền chấtcủa các corticoid thuợng thận. Sự chuyển hoá dạng sinh học này được thực hiện bởi phứchợp enzyme cytochrome P450 của ty lạp thể.Sự chuyển pregnenolon thành Glucocorticoid và mineralocorticoidPregnenolo được chuyển thành corticoid thận bằng một chuỗi quá trình oxy hoá xúc tácenzyme và sự đông phân hoá nối chất đôi. Quá trình này được thực hiện ở lưới nội sinh chấtcủa tế bào vỏ thượng thận.Điều chế corticoidVì chiếm một tỉ lệ hết sức nhỏ trong vỏ thượng thận không thể là nguồn nguyên liệu dùngvào mục đích sản xuất được.Các nguyên liệu có thể dùng trong bán tổng hợp:Acid mật: acid desoxycholic, acid cholic, acid hydrodesoxycholic.Các dẫn chất sterol; ergosterol, stimasterol, cholesterol.Sapogenin: diosgenin, hecogeninAlkaloid steroid: tomatidin, solasodinGLUCOCORTICOID THIÊN NHIÊNNhịp sinh lý của sự tiết cortisolKhi cortisol huyết giảm, kích thích vùng dưới đồi bài tiết CRH (Corticotropinreleasinghormone) , CRH gây tiết ACTH (adrenocorticotropic hormone) của thùy trước tuyến yên.ACTH kích thích vỏ thượng thận bài tiết cortisol. Khi cortisol huyết cao sẽ ức chế vùng dướiđồi và tuyến yên ngưng tiết CRH và ACTH.Mỗi ngày cơ thể tiết khoảng 1525 mg cortisol nhưng khi có stress (chấn thương, phẫu thuật,sốt, nhiễm trùng, tổn thương tâm lý....), lượng hormon này tăng lên 23 lần hay thậm chí đến10 lần. Vì vậy khi sử dụng GC trong thời gian dài theo cách nào đó để duy trì nồng độ GChuyết bằng hoặc trên mức sinh lý sẽ ức chế tiết CRH và ACTH, gây teo vỏ thượng thận.Nhịp bài tiết hàng ngày của cortisol do trung tâm điều hòa ở não theo chu kỳ ngủthức. Theođó, cortisol trong máu tăng từ khoảng 34 giờ sáng đạt tời mức cao nhất lúc 8 giờ sáng, sau đógiảm đến 24 giờ đêm là thấp nhất. Như vậy, tuyến thượng thận nghỉ về đêm. Nếu như ta dùngthuốc GC vào buổi chiều thì tuyến thương thận sẽ bị ức chế suốt ngày; nếu tình trạng ấy kéodài nhiều ngày thì tuyến thượng thận sẽ bị suy giảm mạnh khi ngưng thuốc.GLUCOCORTICOID THIÊN NHIÊNVAI TRÒ SINH LÍ CỦA HYDROCORTISOL TRONG CƠ THỂ:Cơ chế điều hòa bàitiết cortisol Khi Cortisol huyết giảm, kích thích tiết CRH (vùng dưới đồi), CRH gâytiết ACTH (tuyến yên). ACTH gây phát triển vỏ thượng thận và bài tiếtCortisol. Khi Cortisol huyết cao sẽ ức chế vùng dưới đồi và tuyến yên làmngưng tiết CRH và ACTH. Mỗi ngày cơ thể tiết độ 1525 mg Cortisol, khi có stress lượng này tănggấp 23 lần, thậm chí đến 10 lần so với bình thường. Vì vậy khi sử dụngGlucocorticoid (GC) trong thời gian dài theo cách nào đó để duy trì nồngđộ GCmáu bằng hoặc trên mức sinh lý sẽ ức chế tiết CRH và ACTH, gâyteo vỏ thượng thận.Về nhịp bài tiết ngày đêm, Cortisol trong máu tăng từ 4 giờ sáng, đạt tớimức cao nhất lúc 8 giờ sáng, sau đó giảm đến 12 giờ đêm là thấp nhất. Vậytuyến thượng thận “ngủ về đêm”, nếu uống thuốc vào buổi chiều tối tuyếnthượng thận bị ức chế suốt ngày và nếu tình trạng ấy kéo dài nhiều ngày sẽgây suy teo vỏ thượng thận. Vì vậy để tránh suy vỏ thượng thận khi sửdụng GC kéo dài chỉ nên uống vào buổi sáng hoặc dùng thuốc cách ngày.GLUCOCORTICOID BÁN TỔNG HỢPCấu trúc (Structure)Có độ các hoạt tính của hợp chất thiên nhiên này, với mục đích có được các corticosteroidbán tổng hợp có tác động glucocorticoid mạnh , ít hoặc không có tác động giữ muối và nước.Thay thế OH bằng SH.ClHydroxyl 16αMethyl 16α hoặc 16βMethyl 16αF 9αMethyl 6αFlour 6αNối đôiSự biến đỗi cấu trúc trên hydrocortisonGLUCOCORTICOID BÁN TỔNG HỢPBiến đổi cấu trúc đặc biệt : cortivasol, deflazacortSự ghép vòng pyrazol vào vòng A hoặc ghép một vòng oxazol vào vòng D đưa đến cácglucocorticoid rất đặc biệt:Cortivasol có hoạt tính kháng viêm mạnh ( 300 microgam cortivaso) có hoạt tính khángviêm tương đương với 5mg prednisolon), sử dụng trong các trường hợp rối loạn ở khớp, cơxương bằng cách tiêm trực tiếp vào khớp hoặc quanh khớp.Dezaflacort được sử dụng chủ yếu kháng viêm và ức chế miễn dịch, trị hen xuyễn.CORTIVASOL DEFLAZACORTTác dụng chung của glucocorticoidTác dụng trong điều trị• Chống viêm: viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống,…• Chống dị ứng: sốc phản vệ, mề đay,…• Ức chế miễn dịch• Điều trị hen suyễnGLUCOCORTICOIDQuan hệ cấu trúc – tác động (Structure impact relationship)Sự hay đổi tác động glucocorticoid do sự thay đổi cấu trúc trong các corticosteroid.Tác dụng chung của glucocorticoidTác dụng trong chuyển hóa• Tăng glucose huyết• Tăng dị hóa protid• Gây rối loạn lipid cơ thể, gây béo phì ởmặt, cổ, gáy.• Giữ Na+• Tăng đào thải K+• Tăng thải trừ Ca2+ qua thận, giảm hấp thuCa2+ ở ruột, đối kháng với vitamin D gâyxốp xương.• Tác dụng trên tổ chức• Tăng sảng khoái quá mức, gây lú lẫn• Tăng đông máu, tăng hồng cầu, bạch cầu đanhân, tiểu cầu: khi sử dụng liều cao bệnhCushing• Tăng tiết acid dịch vịvà pepsinGLUCOCORTICOIDTác dụng hệ cơ quan, mô khác17GlUCOCORTICOIDTác dụng phụ (Adverse effects)•Loãng xương•Tăng huyết áp, phù•Tăng đường huyết, có thể gây tiểu đường•Nhược cơ, teo cơ•Loét dạ dày – tá tràng•Dễ bị nhiễm khuẩn, nhiễm nấm•Bệnh cushing•Suy vỏ thượng thận do thuốcGLUCOCORTICOIDTác dụng phụ khi sử dụng glucocorticoid tại chỗ Thuốc nhỏ mắt: Tăng nhãn áp, đục thủy tinh thể mắt; nhiễm nấm Dạng xịt : Candida ở miệng Bôi ngoài da: teo da, mỏng da, lở loét, mụn, trứng cá …GLUCOCORTICOIDChỉ định chung của glucocorticoid•Thiểu năng thượng thận.•Bệnh về khớp: viêm khớp, viêm khớpdạng thấp, viêm xương khớp, gout cấp.•Bệnh thận: viêm cầu thận, hội chứng thận hưnhiễm mỡ.•Rối loạn collagen: xơ cứng bì•Bệnh dị ứng: mề đay, viêm mũi dị ứng, henphế quản …GLUCOCORTICOIDSạm da toàn thân do Thiểu năng thượng thận.Thay thếhormonViêmNhiễmkhuẩn Ác tínhKhácdòng Bệnh Hodgkin, Bệnh BC cấplympho Đa u tủy, U não nguyên phát Nôn do hóa trị Phù não do di căn Bệnh giảm tiểu cầu Phá hủy hồng cầu tự miễn Sốc phản vệ Mày đay, Bệnh huyết thanh Viêm loét đại tràng, BệnhCrohn Bệnh u hạt Bệnh về da và mắt Bệnh viêm đa cơ Tổn thương cột sốngvà đột quỵChống chỉ định (Contraindicated)• Loét dạ dày – tá tràng• Tiểu đường• Cao HA, phù nề• Loãng xương• Cushing• Bệnh lao đang tiếntriển• Có thai• Rối loạn tâm thần.GLUCOCORTICOIDBệnh nhân hội chứng CushingNguyên tắc sử dụng (Principles used)•Kiêng NaCl, ăn ít lipid, glucid, ăn nhiều protid•Uống thêm dung dịch KCl, kháng sinh (nếu cần)•Theo dõi thể trọng, lượng nước tiểu, huyết áp, biến đổi tâm thần, thời gian đông máu, dạ dàytá tràng•Nếu dùng liều cao khi ngưng thuốc phải giảm liều, chỉ dùng liều tối thiểu đủ hiệu lực•Áp dụng điều trị cách ngày: viêm da mạn tính, hen, nhược cơ, ghép thận …•Dùng thuốc vào 6 – 9 h sáng.GLUCOCORTICOIDMINERALOCORTICOIDMineralocorticoid tự nhiên có 2 chất cơ bản là aldosteron và desoxycorticosteron (DOC),trong đó aldosteron có tác dụng mạnh hơn DOC khoảng 30 lần. Tuy nhiên trong lâm sànghay dùng DOC hơn vì aldosteron tác dụng quá mạnh. Mineralocorticoid tổng hợp làfludrocortison.Điều hòa bài tiết Sự bài tiết MC phụ thuộc vào sự thay đổi nồng độ Na+ huyết và khối lượng dịch ngoại bàothông qua trung gian hệ reninangiotensinaldosteron (RAA). Cơ chế: Khi huyết áp toàn thân giảm làm giảm huyết áp tại thận. Điều đó kích thích tổ chứccận cầu thận tiết renin, có renin sẽ tạo ra angiotensin II. Angiotensin II kích thích vỏ thượngthận tiết aldosteron. Angiotensin II gây co mạch, còn aldosteron gây giữ Na+ và nước vì thếhuyết áp tăng. Khi huyết áp tại thận trở về bình thường, các xung động đến bộ phận cạnh cầuthận cũng giảm, dẫn đến giảm tiết renin.M I N E R A L O C O R T I C O I DTác dụng (Effect) Các MC có tác động trên chuyển hóa nước và các chất điện giải:+ Giữ natri trong cơ thể bằng cách gia tăng sự tái hấp thu Na+ ở ống lượn xa và ống thu; giảmbài tiết Na+trong mồ hôi và hệ tiêu hóa.+Tăng bài tiết K+ và H+ để hoán đổi với Na+.+ Nước được giữ trong cơ thể một cách thụ động do hậu quả của sự giữ Na+. Vì vậy nồng độ cao các chất này có thể gây phù, giảm K+ và nhiễm kiềm.Cơ chế tác động (Mechanism)Aldosteron kích thích tổng hợp mARN từ AND, protein mới được thành lập sẽ kích thíchNa+K+ ATPase làm tăng tái hấp thu Na+.M I N E R A L O C O R T I C O I DChỉ định (Indication)Bệnh Addison (suy vỏ thượng thận), các chứng ngộ độc cấp tính.Chế phẩm, liều dùng (Products, Dosage) Desoxycorticosteron (Docacetat, Percoten acetat, Syncortyl): dung dịch tiêm 5mgml, tiêmbắp 13mgngày, cấy dưới da, viên 7mg hay 125mg. Fludrocortison (Florinef acetat): là chất MC mạnh, có tác động giữ muối mạnh, hầu nhưkhông có hoạt tính kháng viêm. Liều dùng 0,1mg x 27 lần trong tuần.Quan hệ cấu trúc tác động (Structural impact relations)Nói chung nhóm oxygen 11 giảm hoạt tính mineralocorticoid nhưng aldosteron là ngoại lệ.M Ộ T S Ố C O R T I C O I D C H Í N HHYDROCORTISONCông thức: C21H30O5Khối lượng phân tử: 362,46 gmolGiảm đáp ứng của cơ thể đối với quá trình viêm nhiễm và miễn dịch. Tăng tiết dịch vị.Chống viêm, điều trị viêm khớp, viêm ruột, viêm phế quản, ban da, viêm mũi, mắt