HORMON VÀ CÁC THUỐC ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN NỘI TIẾT HORMON TUYẾN YÊN VÀ VÙNG DƯỚI ĐỒI

1 . ĐẠI CƯƠNG1.1. Giới thiệu về hệ nội tiết :Chức năng của cơ thể được điều hòa bằng hai hệ thống chủ yếu đó là hệ thống thần kinh và hệ thống thể dịch (hệ thống nội tiết). Hệ nội tiết là một hệ thống các tuyến không có ống dẫn chất tiết mà chỉ có các tế bào tiết ra những chất hóa học đặc biệt gọi là các nội tiết tố hay hormon. Hormon khi được tiết ra sẽ được đổ trực tiếp vào máu, sau đó được máu đưa đến các cơ quan, các mô trong cơ thể để gây ra các tác dụng ở đó.Các nội tiết tố tiết ra bởi hệ nội tiết ảnh hưởng đến hầu hết các tế bào và các hệ thống trong cơ thể. Các nội tiết tố điều hòa sự tăng trưởng của tế bào, sự phát triển của cơ thể, sự chuyển hóa chức năng của các mô, sự phát triển của hệ sinh dục và sinh sản. 1.2. Giới thiệu về Hormon Danh từ Hormon từ chữ Hy lạp “Harman” có nghĩa là kích thích, lần đầu tiên được đưa ra vào năm 1904 bởi Wiliam Bayliss và Ernest Staling để mô tả tác dụng của secretin một chất được sản xuất ở tá tràng, kích thích sự bài tiết dịch tụy. Trước kia hormon được định nghĩa là “những chất hóa học được tiết ra từ những tuyến nội tiết và đồ thẳng vào hệ bạch huyết và có tác dụng kích thích và điều hòa hoạt động sinh lý của cơ thể”. Giống các vitamin cũng là những chất có tác dụng xúc tác hay điều hòa những quá trình sinh lý của cơ thể, ở nồng độ rất thấp nhưng các hormon tác dụng và hủy nhanh chóng, ngoài ra hormon là chất do cơ thể tạo ra trong khi các vitamin thì cơ thể không tự tạo ra. Theo định nghĩa trên các hormon phải do các tuyến đặc biệt được gọi là các tuyến nội tiết và đổ thẳng vào máu để dẫn truyền tác dụng đến nơi nhận. Tuy nhiên có nhiều hormon không được tiết ra từ tuyến nội tiết mà tạo thành ngay từ mô như acetylcholin, histamine… những chất này được gọi là những hormon phi tuyến. Gần đây người ta tìm ra những eicosanoid được tạo thành từ acid arachidonic có tác dụng như hormon nhưng lại tác dụng tại chỗ mà không cần đồ vào máu như các prostaglandin. Do đó hiện nay định nghĩa hormon đã được mở rộng: “Hormon là những chất được tiết ra từ những tế bào đặc hiệu và tác dụng lên receptor đặc hiệu”.1.2. Vai trò của hormon Hormon có vai trò rất khác nhau nhưng tất cả đều có đặc điểm chung là: tất cả các hormon đều đóng vai trò cực kỳ quan trọng đối với sự tồn tại và phát triển của cơ thể bởi vì tuy chỉ với một số lượng rất nhỏ , tồn tại trong thời gian rất ngắn các hormon đã có tác dụng rất mạnh trên quá trình chuyển hóa tham gia vào mọi quá trình hoạt động của cơ thể. Khác với nhiều chất khác chỉ một sự rối loạn nhỏ về hormon (thừa hay thiếu) đều dẫn đến những rối loạn lớn thậm trí rất nặng của cơ thể, thí dụ: thiếu insulin (< 8 mg24 giờ ) gây ra đái đường, thừa insulin (> 8 mg24 giờ ) gây co giật thậm trí tử vong (> 20 mg24 giờ ), thiếu hormon tuyến giáp gây bướu cổ, thừa thì gây Basedow, thiếu hormon tuyến yên mắc bệnh lùn và thừa thì ngược lại bệnh cao kều và rất nhiều thí dụ khác nữa chứng tỏ tâm quan trọng của hormon. Lượng hormon trong cơ thể phải luôn khẳng định và được đảm bảo bởi những cơ chế phản hồi phức tạp . Ngoài những ứng dụng trong y học các hormon còn được sử dụng trong nhiều lĩnh vực khác đặc biệt là trong lĩnh vực nông nghiệp. Nhiều thuốc kích thích tăng trưởng động, thực vật là những hormon. Vì lý do trên các chế phẩm hormon ngày càng đóng vai trò quan trọng đối với đời sống và nhu cầu này càng lớn.1.3. Hormom tuyến yên và vùng dưới đồi Tuyến yên sản xuất ra các hormon chị phối hoạt động của các tuyến nội tiết khác, tuy nhiên tuyến yên lại chịu sự kiểm soát của các hormon vùng dưới đồi nên ở đây chúng ta xem xét các hormon tuyến yên trong mối liên quan với vùng dưới đồi. Vùng dưới đồi là trung tâm điều hòa của hệ thống nội tiết, nó nhận những thông tin từ hệ thần kinh trung ương và tiết ra những hormon (hay những yếu tố khi chưa xác định được cấu trúc) điều hòa hoạt động của tuyến yên.Có 2 loại hormon là: Yếu tố giải phóng (RF: releasing factor) kích thích tuyến yên giải phóng các hormon. Yếu tố ức chế (IF: inhibiting factor) ức chế tuyến yên giải phóng các hormon. Tất cả các sản phẩm của tế bào dưới đồi đều có cấu trúc polypeptidBảng 14 . 1 . Các hormon và yếu tố vùng dưới đồiTên (tiếng Anh)Viết tắtTên ( tiếng Việt)Chức năngThyroliberin (thyrotropinreleasing hormone)TRHHormon giải phóngThyrotropin của tuyến yênGiải phóng thyrotropin và prolactin. Có tác dụng chống trầm cảmGonadoliberin (gonadotropinreleasing hormone)GnRHHormon giải phóng gonadotrpinKiểm soát giải phóng kích sinh dục tốLuteinizing hormone – releasing hormoneLHRHHormon giải phóngHoàng thể tốHormon ức chế giải phóng hoàng thể tốSomatoliberin (growthReleasing factor)GRFYếu tố giải phóngTăng trưởngSomatostatinSomatostatinỨc chế sự giải phóng thyrotropin (TSH) và somatostatin của tuyến yênLuteinizinghormon releasing inhibiting factorLHRIFHormon ức chế giải phóng hoàng thể tốỨc chế giải phóng hoàng thể tốProlactinreleasing factorPRFYếu tố giải phóng ProlactinKích thích giải phóng ProlactinProlactin inhibit factorPIFYếu tố ức chế giải phóng prolactinKích thích giải phóng prolactinCorticotropin – releasing hormonCRFHormon giải phóng corticotropinKiểm soát sự giải phóng corticotropinMelanotocytstimulating hormonereleasing factorMRFYếu tố giải phóng kích hắc tốKích thích giải phóng kích hắc tốMelanotocytestimulating hormone releaseinhibiting factorMIFYếu tố ức chế giải phóng kích hắc tốỨc chế giải phóng kích hắc tố Bảng 14.2. Các hormone tuyến yênTên (tiếng Anh)Viết tắtTên ( tiếng việt )Chức năngAdrenocorticotropic hormonACTHKích thích tố vỏ thượng thậnKích thích tổng hợp và tăng tiết corticoidFollicle stimulating hormonFSHKích noãn tốLuteinizing hormonLHKích hoàng thể tốProlactinPRLKích nhũ tốβ Lipotropinβ LPHHormon chuyển hóa lipitOxytocinOxytocinKích thích co thắt tử cungVasopressinADHVasopressinTăng tái hấp thu nước ở Ống thận và co mạchThùy giMelanotropinMelanotropinKích hắc tố2. Một số hormone chính. OXYTOCINĐiều chế1952 Pierce chiết oxytocin từ tuyến yên gia súc.1953 Tuppy và Michl xác định được cấu trúc của oxytocin và tổng hợp toàn phầnTính chấtBột kết tinh trắng, tan trong nước, 1butanol, 2butanol.Kiểm nghiệm.Thử tinh khiếtPeptid: Phương pháp sắc kí mỏng cao ápĐộc tố vi khuẩnĐộc tố vi trùngĐịnh lượngBằng phương pháp sinh họcSo sánh tác dụng hạ huyết áp của chế phẩm với oxytocin chuẩn trên gà đã gây mêSo sánh tác dụng co tử cung chuộtSo sánh lượng sữa tiết ra từ chuộtTác dụng dược lý.Là hormone tiết ra từ tế bào thần kinh vùng dưới đồi và dự trữ ở hậu yên.Oxytocin khi đổ vào tĩnh mạch gây co thắt tử cung khi bắt đầu đẻ.Oxytocin có tác dụng kích thích co thắt tuyến vú nên được dùng làm thuốc kích thích tiết sữa dưới dạng thuốc bơm mũi.Oxytocin được FDA cho phép sử dụng năm 1962.Đáp ứng của tử cung với oxytocin phụ thuộc vào giai đoạn của sản phụ.Trong giai đoạn đầu oxytocin chỉ tác dụng ở nồng độ rất cao. Oxytocin tác dụng mạnh nhất ở giai đoạn cuối.Oxytocin kích thích cơ trơn tử cung bằng cách tăng tính thấm Na của màng sợi cơ.Tác dụng của oxytocin cũng có thể thông qua prostaglandin vì những thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin đều làm giảm tác dụng của oxytocinEstrogen đóng vai trò trong đáp ứng oxytocin. Khi nồng độ estrogen cao đáp ứng tăng và ngược lại.Progestogen lại đối kháng tác dụng co tử cung của oxytocin.Liều cao oxytocin làm giảm nhẹ cả huyết áp tâm trương và tâm thu thông qua sự giãn cơn trơn của tim.Chỉ định.Tăng co thắt tử cung, thúc đẻ.Điều trị cuất huyết khi mổ tử cung.Kích thích tiết sữ dưới dạng thuốc bơm mũi.Tác dụng phụ.Nôn, buồn nôn, kháng lợi tiểu nên tăng dịch huyết tương khi dung liều cao.Kích ứng mũi khi dùng dạng thuốc bơm mũi, nhỏ mũi.Tăng bilirubin huyết, gây vàng da trên trẻ sơ sinh. Có thể gây xuất huyết võng mạc.Cẩn thận với bệnh nhân đang dung thuốc gây tê, gây mê và những bệnh nhân có các bệnh tim mạch vì có thể làm tăng bệnhGiảm fibrinogen huyết.Chống chỉ định.Thai bất thường.Dạng dùng qua đường mũi chỉ dùng trong tuần đầu sau khi sinh.Không dùng cho bệnh nhân kinh giật,Chỉ sử dụng oxytocin khi có chỉ định rõ rang.Tương tác thuốc.Có thể gây hạ huyết áp khi dùng chung với thuốc tê, thuốc mê.Dạng dùngỐng tiêm.Liều dùng.Kém co thắt tử cung khi chuyển dạ: Tiêm truyền tĩnh mạch chậm 5IU trong 500 ml dung dịch glucose đẳng trương.(Kiểm soát tốc độ truyền dịch)Xuất huyết lúc sổ nhau, mất trương lực sau khi sinh: Tiêm bắp 510 IU hay tiêm tĩnh mạch chậm.Mổ tử cung lấy thai: Tiêm qua thành (intramurale) 1015 IU.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG BÀI BÁO CÁO HÓA DƯỢC HORMON VÀ CÁC THUỐC ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN NỘI TIẾT HORMON TUYẾN YÊN VÀ VÙNG DƯỚI ĐỒI – K– ĐẠI CƯƠNG 1.1 Giới thiệu hệ nội tiết : Chức thể điều hòa hai hệ thống chủ yếu hệ thống thần kinh hệ thống thể dịch (hệ thống nội tiết) Hệ nội tiết hệ thống tuyến khơng có ống dẫn chất tiết mà có tế bào tiết chất hóa học đặc biệt gọi nội tiết tố hay hormon Hormon tiết đổ trực tiếp vào máu, sau máu đưa đến quan, mô thể để gây tác dụng Các nội tiết tố tiết hệ nội tiết ảnh hưởng đến hầu hết tế bào hệ thống thể Các nội tiết tố điều hòa tăng trưởng tế bào, phát triển thể, chuyển hóa chức mơ, phát triển hệ sinh dục sinh sản 1.2 Giới thiệu Hormon Danh từ Hormon từ chữ Hy lạp “Harman” có nghĩa kích thích, lần đưa vào năm 1904 Wiliam Bayliss Ernest Staling để mô tả tác dụng secretin chất sản xuất tá tràng, kích thích tiết dịch tụy Trước hormon định nghĩa “những chất hóa học tiết từ tuyến nội tiết đồ thẳng vào hệ bạch huyết có tác dụng kích thích điều hịa hoạt động sinh lý thể” Wiliam Bayliss Giống vitamin chất có tác dụng xúc tác hay điều hịa q trình sinh lý thể, nồng độ thấp hormon tác dụng hủy nhanh chóng, ngồi hormon chất thể tạo vitamin thể không tự tạo Theo định nghĩa hormon phải tuyến đặc biệt gọi tuyến nội tiết đổ thẳng vào máu để dẫn truyền tác dụng đến nơi nhận Tuy nhiên có nhiều hormon không tiết từ tuyến nội tiết mà tạo thành từ mô acetylcholin, histamine… chất gọi hormon phi tuyến Gần người ta tìm eicosanoid tạo thành từ acid arachidonic có tác dụng hormon lại tác dụng chỗ mà không cần đồ vào máu prostaglandin Do định nghĩa hormon mở rộng: “Hormon chất tiết từ tế bào đặc hiệu tác dụng lên receptor đặc hiệu” 1.2 Vai trò hormon Hormon có vai trị khác tất có đặc điểm chung là: tất hormon đóng vai trị quan trọng tồn phát triển thể với số lượng nhỏ , tồn thời gian ngắn hormon có tác dụng mạnh q trình chuyển hóa tham gia vào trình hoạt động thể Khác với nhiều chất khác rối loạn nhỏ hormon (thừa hay thiếu) dẫn đến rối loạn lớn trí nặng thể, thí dụ: thiếu insulin (< mg/24 ) gây đái đường, thừa insulin (> mg/24 ) gây co giật trí tử vong (> 20 mg/24 ), thiếu hormon tuyến giáp gây bướu cổ, thừa gây Basedow, thiếu hormon tuyến yên mắc bệnh lùn thừa ngược lại bệnh cao kều nhiều thí dụ khác chứng tỏ tâm quan trọng hormon BỆNH BASEDOW Lượng hormon thể phải khẳng định đảm bảo chế phản hồi phức tạp Ngoài ứng dụng y học hormon sử dụng nhiều lĩnh vực khác đặc biệt lĩnh vực nơng nghiệp Nhiều thuốc kích thích tăng trưởng động, thực vật hormon Vì lý chế phẩm hormon ngày đóng vai trị quan trọng đời sống nhu cầu lớn 1.3 Hormom tuyến yên vùng đồi Tuyến yên sản xuất hormon chị phối hoạt động tuyến nội tiết khác, nhiên tuyến yên lại chịu kiểm soát hormon vùng đồi nên xem xét hormon tuyến yên mối liên quan với vùng đồi Vùng đồi trung tâm điều hòa hệ thống nội tiết, nhận thơng tin từ hệ thần kinh trung ương tiết hormon (hay yếu tố chưa xác định cấu trúc) điều hòa hoạt động tuyến yên Có loại hormon là: - Yếu tố giải phóng (RF: releasing factor) kích thích tuyến yên giải phóng hormon - Yếu tố ức chế (IF: inhibiting factor) ức chế tuyến yên giải phóng hormon Tất sản phẩm tế bào đồi có cấu trúc polypeptid Bảng 14 Các hormon yếu tố vùng đồi Tên (tiếng Anh) Viết tắt Tên ( tiếng Việt) Chức Thyroliberin (thyrotropinreleasing hormone) TRH Hormon giải phóng Thyrotropin tuyến yên Giải phóng thyrotropin prolactin Có tác dụng chống trầm cảm Gonadoliberin (gonadotropin-releasing hormone) Luteinizing hormone – releasing hormone Gn-RH Somatoliberin (growthReleasing factor) Somatostatin Hormon giải phóng gonadotrpin LH-RH Hormon giải phóng Hồng thể tố GRF Yếu tố giải phóng Tăng trưởng Somatostatin Luteinizinghormon releasing inhibiting factor LHRIF Prolactin-releasing factor PRF Prolactin inhibit factor PIF Corticotropin – releasing hormon CRF Melanotocyt-stimulating MRF hormone-releasing factor Melanotocyte-stimulating MIF hormone release-inhibiting factor Hormon ức chế giải phóng hồng thể tố Yếu tố giải phóng Prolactin Yếu tố ức chế giải phóng prolactin Hormon giải phóng corticotropin Yếu tố giải phóng kích hắc tố Yếu tố ức chế giải phóng kích hắc tố Kiểm sốt giải phóng kích sinh dục tố Hormon ức chế giải phóng hồng thể tố Ức chế giải phóng thyrotropin (TSH) somatostatin tuyến yên Ức chế giải phóng hồng thể tố Kích thích giải phóng Prolactin Kích thích giải phóng prolactin Kiểm sốt giải phóng corticotropin Kích thích giải phóng kích hắc tố Ức chế giải phóng kích hắc tố Bảng 14.2 Các hormone tuyến yên Tên (tiếng Anh) Thùy trướctu y Viết tắt ACT H FSH Adrenocorticotropi c hormon Follicle stimulating hormon Luteinizing hormon LH Tên ( tiếng việt ) Chức Kích thích tố vỏ thượng thận Kích nỗn tố Kích thích tổng hợp tăng tiết corticoid Kích hồng thể tố Prolactin β - Lipotropin Thùy sau PRL βLPH Oxytocin Vasopressin Thùy gi Melanotropin ADH Kích nhũ tố Hormon chuyển hóa lipit Oxytocin Vasopressin Melanotropin Kích thích co thắt tử cung Tăng tái hấp thu nước Ống thận co mạch Kích hắc tố Một số hormone OXYTOCIN - Điều chế 1952 Pierce chiết oxytocin từ tuyến yên gia súc 1953 Tuppy Michl xác định cấu trúc oxytocin tổng hợp tồn phần - Tính chất Bột kết tinh trắng, tan nước, 1-butanol, 2-butanol - Kiểm nghiệm Thử tinh khiết Peptid: Phương pháp sắc kí mỏng cao áp Độc tố vi khuẩn Độc tố vi trùng Định lượng Bằng phương pháp sinh học So sánh tác dụng hạ huyết áp chế phẩm với oxytocin chuẩn gà gây mê So sánh tác dụng co tử cung chuột So sánh lượng sữa tiết từ chuột - Tác dụng dược lý Là hormone tiết từ tế bào thần kinh vùng đồi dự trữ hậu yên Oxytocin đổ vào tĩnh mạch gây co thắt tử cung bắt đầu đẻ Oxytocin có tác dụng kích thích co thắt tuyến vú nên dùng làm thuốc kích thích tiết sữa dạng thuốc bơm mũi Oxytocin FDA cho phép sử dụng năm 1962 Đáp ứng tử cung với oxytocin phụ thuộc vào giai đoạn sản phụ Trong giai đoạn đầu oxytocin tác dụng nồng độ cao Oxytocin tác dụng mạnh giai đoạn cuối Oxytocin kích thích trơn tử cung cách tăng tính thấm Na màng sợi Tác dụng oxytocin thơng qua prostaglandin thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin làm giảm tác dụng oxytocin Estrogen đóng vai trị đáp ứng oxytocin Khi nồng độ estrogen cao đáp ứng tăng ngược lại Progestogen lại đối kháng tác dụng co tử cung oxytocin Liều cao oxytocin làm giảm nhẹ huyết áp tâm trương tâm thu thông qua giãn trơn tim - Chỉ định Tăng co thắt tử cung, thúc đẻ Điều trị cuất huyết mổ tử cung Kích thích tiết sữ dạng thuốc bơm mũi - Tác dụng phụ Nôn, buồn nôn, kháng lợi tiểu nên tăng dịch huyết tương dung liều cao Kích ứng mũi dùng dạng thuốc bơm mũi, nhỏ mũi Tăng bilirubin huyết, gây vàng da trẻ sơ sinh Có thể gây xuất huyết võng mạc Cẩn thận với bệnh nhân dung thuốc gây tê, gây mê bệnh nhân có bệnh tim mạch làm tăng bệnh Giảm fibrinogen huyết - Chống định Thai bất thường Dạng dùng qua đường mũi dùng tuần đầu sau sinh Không dùng cho bệnh nhân kinh giật, Chỉ sử dụng oxytocin có định rõ rang - Tương tác thuốc Có thể gây hạ huyết áp dùng chung với thuốc tê, thuốc mê - Dạng dùng Ống tiêm - Liều dùng Kém co thắt tử cung chuyển dạ: Tiêm truyền tĩnh mạch chậm 5IU 500 ml dung dịch glucose đẳng trương (Kiểm soát tốc độ truyền dịch) Xuất huyết lúc sổ nhau, trương lực sau sinh: Tiêm bắp 5-10 IU hay tiêm tĩnh mạch chậm Mổ tử cung lấy thai: Tiêm qua thành (intramurale) 10-15 IU HORMON TUYẾN GIÁP ss– K– I Đại 1.1 Giới tuyến giáp: Tuyến giáp loại hormon khác : thyroxin cương: thiệu sản xuất triodothyronin Thyroxin triodothyronin hợp chất chứa iod với hoạt tính sinh học gốm chức phát triển thể động vật người, đặc biệt hệ xương hệ thần kinh trung ương Trên người trưởng thành trì chuyễn hóa có ảnh hưởng lên hầu hết tất chức quan thể Chuyễn hóa hormon tuyến giáp chủ yếu gan tác dụng cỉa tế bào điều hịa hormon tuyến yên thyrotropin Calcitonin hormon có chất peptid điều hòa chuyễn háo calci phospho Các bệnh tuyến giáp gồm dạng thiểu tuyến giáp gây ngừng phát triển xương, teo phận sinh dục, giảm chuyễn hóa bản, sinh bướu cổ, cường ruyến giáp tăng trao đổi chất, lồi mắt, to tuyến giáp triệu chứng bệnh Basedow 1.2 Hormon tuyến giáp (thyroid hormon): Hoormon tuyến giáp amino acid chứa iod dẫn chất thyronin tyrosin 1915 Kendall lần tách hai hormon có chứa iod dạng tinh thể từ tuyến giáp Tinh thể tách có hiệu sinh lý tương tự dịch chiết tuyến giáp thyroxin 3,5 - diiodotyrosin: Thyronin Tyrosin Bảy năm sau cấu trúc thyroxin xác định Harington, 1927 Harington Barger tổng hợp hormon Sau tách xác định cấu trúc thyroxin, người ta cho tất hoạt tính hormon tuyến giáp thyroxin Tuy nhiên nghiên cứu cẫn thận người ta thấy chế phẩm thơ tuyến giáp có hoạt tính thyroxin Điều bí ẩn giải thích khám phá xuất tổng hợp triiodothyronin Gross, Pitt - Rivers Roche ( 1952) Ngoài ra, Fink năm 1948 hormon khác, monoidotyrosin: 1.3 Liên quan cấu trúc tác dụng dược lực: - Hợp chất mono vị trí 3c mạnh lần 3’ 5’ Vì thế, triiodothyronin lần mạnh thyronin ,trong 3’-isopropyl-3,5-diipdothyronin lần mạnh - Bản chất không gian hormon giáp đóng vai trị quan trọng hoạt tính hormon Thyroxin tự nhiên dạng tả tuyền L (-) dạng hữu tuyền tác dụng lần Thyroxin tổng hợp dạng racemic Trong thyronin vịng tạo thành góc 120o cầu ether oxygen quya tự quanh trục Khi iod 3,5 nằm mặt phẳng, quay hai vòng bị hạn chế, chúng có khuynh hướng vng gốc với phần khác Chính cấu trúc cho tác dụng tốt phù hợp với receptor, phải nói thêm yếu tố mối quan hệ thuốc protein huyết tương, tốc độ nhân tế bào, tốc độ chuyễn hóa ảnh hưởng tới hiệu lực hormon 1.4 Sinh tổng hợp Hormon tuyến giáp: Hormon tuyến giáp tổng hợp dự trữ acid amin thyroglobulin, loại protein có kích thước lớn Các bước tổng hợp, dự trữ tiết hormon bao gồm q trình chính, hấp thu iod ghép đôi tạo hormon giáp Hấp thu ion iodid tuyến giáp - Oxy hóa iodid thyroid peroxydase enzym sử dụng H 2O2 làm tác nhân oxy hóa - 2I- I2 Iod hóa thyronin thành thyroxin hormon khác Cơ chế xác q trình iodid hóa thyronin chưa rõ ty nhiên Magnusson cộng (1984) chứng minh xúc tác enzym liên kết (E-OI) - Ghép đôi tạo Thyroxin hormon khác: trình bao gồm trình oxy hóa (xúc tác thyriod peroxydase) ghép đơi nhờ enzym cắt mạch sau ghép đơi có lẽ theo chế gốc tự 1.5 Sự tiết điều hòa hormon tuyến giáp: - Thyroxin triiodothyronin tổng hợp dự trữ thyroglobulin, phân giải protein q trình quan trọng để giải phóng thyroid hormon Phân tử khối thyroglobulin 660 kDa chứa khoảng 300 carbohydrat 5500 acid amin, số có - thyroxin Thyroglobulin bị phá vỡ thiolendopeptidase với xúc tác TSH Thyroglobulin bị thủy phân monoiodotyrosin diiodotyrosin giải phóng - Thyroid hormon điều hịa hormon thyroid stimulating hormon (TSH) thyrotropin - releasing hormon (TRH) 1.5 Liên quan iod chức giáp: Iod đưa vào thể qua thức ăn nước uống Iod hấp thu I - Tuyến giáp god iữ 1/3 lượng iod thể khoảng 100mg/ ngày Qúa trình tập trung iod kích thích TSH thioure Chức giáp bình thường địi hỏi đầy đủ lượng iod thiếu hormon khơng tạo bình thường TSH giải phóng q mức bình thường thyroid trở nên tăng trưởng phì đại gây bướu cổ Nhu cầu iod ngày 1-2 mg/kg cân nặng Ở Mỹ lượng iod qIU định cho trẻ em ngày 40 - 120 mg cho trẻ em cho người lớn 150mg, thêm 25 50 mg cho phụ nữ có thai cho bú Rau quả, thịt chứa iod cá chứa nhiều iod 2 Một số hormon tuyến giáp chính: THYROXIN Tên khoa học: O-(4-Hydroxy-3,5-diiodophenyl)-3,5-diiodo-L-tyrosin Phân biệt dạng đồng phân thyroxin: Đồng phân D thyroxin (Dextrothyroxin) : thuốc giảm lipit Đồng phân L thyroxin (Levothyroxin) : có hiệu hormon giáp Đồng phân racemic : có tác dụng yếu Tính chất Bột kết tinh trắng không tan nước hầu hết dung moi hữu cơ, tan kiềm Chảy 234oC kèm theo phân hủy Dạng muối Na màu từ trắng tới vàng nâu hay có màu hồng ngồi khơng khí Tan 700 phần nước, 300 phần alcol Thực tế không tan ether, cloroform Khi đun nóng với dung dịch acid sulfuric lỗng cho iod máu tím bốc lên Vơ hóa với Na2CO3 giải phóng Iˉ, định tính Iˉ dung dịch AgNO3 hay phản ứng với nước clor hay nước javel giải phóng I2 cho màu nâu tím Kiểm định Định tính Các phản ứng hóa học Phổ UV cho cực đại 325nm Định lượng Sắc ký khí Định lượng phần iod kết hợp Định lượng phần Na (dạng muối Na) Tác dụng dược lý Đồng phân D thyroxin (Dextrothyroxin) thuốc uống tiêu lipit Dextrothyroxin làm giảm nồng độ lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) bệnh nhân tăng lipit huyết Hiệu triglycerid huyết lipoprotein tỷ trọng thấp (VLDL) không rõ ràng Thuốc FDA cho phép sử dụng 1967 Đồng phân Levothyroxin dùng điều trị thiểu giáp, gồm thiểu giáp bẩm sinh (chứng đần độn) Thuốc dùng thiểu giáp tuyến yên hay đồi Levothyroxin khử thyrotropin bướu giáp hay bướu cổ Levothyroxin ưa dùng điều trị tuyến giáp thyroglobulin kiểm sốt hàm lượng Levothyroxin dùng lâm sàng từ năm 1950 Thyroid hormon, với somatotropin, điều hòa phát triển xương Thyroid hormon làm giảm nồng độ cholesterol gan máu có tác dụng trực tiếp hoạt động nhiều quan Tim : Làm tăng hoạt động tim Đối với bệnh nhân thiểu giáp thyroid hormon làm tăng chuyển hóa protein carbohydrat, tân tạo đường, làm thuận lợi huy động glycogen dự trữ, tăng tổng hợp protein Sự giải phóng hormon giáp điều hòa TSH (thyrotropin), tiết từ tuyến yên Thyrotropin kiểm tra giải phóng TRH từ vùng đồi chế feedbackphuj thuộc nồng độ thyroid hormon Do chế dùng liều điều trị thyroid hormon ngoại sinh với bệnh nhân hormon bình thường ức chế giải phóng thyroid hormon nội sinh Chỉ định Levothyroxin dùng để điều trị thiểu tuyến giáp nguyên nhân Cũng dùng phối hợp với thuốc kháng giáp trạng điều trị Basedow Chống định Bệnh nhân suy thận,có bệnh tim Dạng dùng Viên nén 25,50,75,88,100,112,125,137,150,175,200,300 µg natri levothyroxin Bột pha tiêm 200,500 mg Liều dùng Tùy cá nhân tùy đáp ứng người tùy kết xét nghiệm Thiểu tuyến giáp: Dùng bắt đầu với liều thấp tăng dần tùy vào tình trạng tim mạch người bệnh Lúc đầu thường 50 µg sau tăng thêm 25 µg sau 2-3 tuần Tối da 200 µg/ngày Khi sử dụng cần theo dõi trọng lượng thể, tình trạng tim mạch, chuyển hóa Dextrothyroxin dùng điều trị bệnh béo phì, giảm lipit huyết giảm cholesterol huyết Cho bệnh nhân có nguy đột quỵ bệnh tim Chú ý cẩn thận sử dụng cho bệnh nhân có bệnh tim, gan, thận đái đường, bệnh nhân có địa dị ứng dextrothyroxin, phụ nữ có thai Dextrothyroxin làm giảm ngưỡng glucose nên cần tăng liều thuốc chống đái đường Ngồi dextrothyroxin tăng tác dụng glycosid tim Liều dùng levothyroxin bệnh nhân phụ nữ có thai cần tăng có lẽ nịng độ thyroid gắn globulin huyết tăng estrogen Nồng độ TSH phụ nữ có thai cần phải xác định quí levothyroxin giữ nồng độ TSH huyết tương bình thường THUỐC KHÁNG GIÁP 3.1 Sơ lược chất kháng giáp Quá trình tổng hợp thyroxin chia làm giai đoạn: + Gắn iod vào tuyến : trình bơm iod từ máu vào tế bào nang giáp giữ iod lại gọi trình bắt iod + Oxy hóa Iˉ thành iod tự do: phản ứng oxy hóa ion iodua thúc đẩy nhờ enzym peroxidase chất phối hợp với enzym hydrogen peroxidase + Tạo mono (MIT) diiodorozin (DIT) + Ghép iodotyrozin thành thyroxin (T4) Một số lượng lớn hợp chất có khả gây cản trở, trực tiếp hay gián tiếp tổng hợp sử tiết hay tác dụng thyroid hormon Có thể chia thành nhóm: (1) thuốc kháng giáp, thuốc ức chế trực tiếp tổng hợp thyroid hormon; (2) thuốc ức chế ionic, ức chế vận chuyển iod; (3) nồng độ cao iod tự làm giảm tiết thyroid hormon từ tuyến giáp giảm tổng hợp hormon; (4) iod phóng xạ phá hủy tế bào giáp trạng Cũng phân loại theo chế tác động (xem sơ đồ 14.1) 3.2 Lịch sử chất kháng giáp Sự nghiên cứu chế phát triển bướu cổ bắt đầu với theo dõi phát triển bướu cổ thỏ với chế độ ăn nhiều bắp cải Điều có mặt ion thiocyanat bắp cải Sau có chất gây bướu cổ tìm sulfaguanidin phenylthioure Hai nhóm chất kháng giáp tìm từ năm 1940: - Dẫn chất thioure, bao gồm tất chất sử dụng - Dẫn chất anilin, gồm số sulfamid có tác dụng ức chế thyroid hormon - Các polyphenol, resorcinol Các chất gây bướu cổ dùng làm chất lột da - Một số chất khác không xếp vào loại Thioure dẫn chất mạch thẳng, dị vịng chứa nhóm thioureylen có hiệu antithyroid người Mặc dù hầu hết tác dụng liên quan chặt chẽ nhóm thioure có trường hợp nguyên tử Nitơ thay O hay S, có nhóm thioamid chung cho tất Trong hợp chất dị vòng chất tiêu biểu dẫn chất lưu huỳnh imidazol, oxazol, hydantoin, thiadiazol, uracil acid barbituric L-5-Vinyl-2-thiooxazolidon (goitrin) gây bướu cổ có bắp cải hay họ chữ thập Khi lượng iod tăng cao có tác dụng kháng giáp Amiodaron thí dụ Amiodaron Các bị ăn hợp chất tìm thấy sữa bị vùng bị bướu cổ Finland, tác dụng propylthiouracil Thiopental thuốc hạ đường huyết sulfonylure có tác dụng antithyroid yếu động vật thực nghiệm Điều không thấy người liều điều trị Tuy nhiên, tác dụng antithyroid người thấy dimercaprol, aminoglutethimid, muối lithium Đây thuốc giàu iod dùng điều hịa nhịp tim, lại có hiệu chức nắng thyroid 3.3 Liên quan cấu trúc tác động dược lý chất kháng giáp Trong chất tìm thấy có tác dụng kháng giáp trạng phần lớn có nhóm: (S=C=N-) isothiocyanat Proyl thiouacil carbimazol 3.4 Cơ chế tác động Các thuốc kháng giáp ức chế tạo thyroid hormon gắn iod vào tyrosin thyroglobulin; chúng ức chế gắn đôi iodotyrosin thành iodothyronin Các thuốc cản trở oxy hóa ion iodid iodotyrosyl Taurog (1976) chứng minh thuốc ức chế peroxidase, cách ức chế oxy hóa iodid hay iodotyrosyl thành dạng hoạt động Một số nghiên cứu chứng minh phản ứng cặp đôi nhạy cảm với thuốc kháng giáp trạng propylthiouracil phản ứng iodo hóa MỘT SỐ THUỐC KHÁNG GIÁP CHÍNH PROPYL THIOURACIL Tên khoa học: 2,3-Dihydro-6-propyl-2-thioxo-4(1 H)pyrimidinon Tính chất Bột kết tinh hay tinh thể trắng hay màu kem nhạt khơng mùi Hơi tan methanol, ethanol, tan ether, nước Tan dung dịch nước hydroxyd kiềm Chảy 217 – 2210 C Kiểm nghiệm Định tính Phổ UV, phổ IR Phản ứng hóa học: lấy 20mg chế phẩm 8ml nước brom lắc phút Đun sôi màu, để lạnh lọc Thêm 2ml BaCl2 tủa trắng tạo thành Tác dụng dược lý Propylthiouracil dẫn chất thioure, khác với methimazol thuốc kháng giáp khác cấu trúc tính chất So với methimazol, propylthiouracil có thời gian tác dụng ngắn qua thai qua sữa Propylthiouracil dùng kháng giáp cho phụ nữ có thai Propylthiuacil FDA cho phép năm 1947 Propylthiouracil tác dụng trực tiếp bước trình tổng hợp thyroid hormon tuyến giáp Propylthiouracil ức chế thyroid peroxidase, ức chế gắn iod vào thyroglobulin, iod bị chệch hướng khỏi thyroglobulin Propylthiouracil cản trở oxy hóa iod ion iodotyrosyl Cuối lượng thyroid hormon giảm Chỉ định Dùng bệnh Basedow, chuẩn bị phẩu thuật tuyến giáp Đây thuốc kháng giáp trạng dùng phổ biến Mỹ Tác dụng phụ Giống methimazol Riêng triệu chứng phát ban, mề đay, rụng tóc, tăng màu da khoảng % bệnh nhân Tương tác thuốc Iod,iodid hay số thuốc chứa iod amiodaron đối kháng tác dụng methimazol Methimazol làm tăng nồng độ digoxin, theophylin máu làm giảm chuyển hóa Dạng dùng Viên 25mg, 50mg, 100mg Liều dùng Tùy cá nhân tình trạng bệnh cường giáp Khởi đầu 50-100mg Tối đa 500mg/ngày Bảo quản: Bảng B METHIMAZOL P.t.l: 114,17 Tên khoa học: Dihydro-1-methylimidazol-2-thion 1,32H- Tác dụng dược lý Methimazol có nguy gây bạch cầu so với propylthiouracil Methimazol FDA cho dùng từ năm 1950 Tương tự propylthiouracil trừ tác dụng ức chế chuyển thyroxin T4 ngoại biên thành triiodothyronin(T3) Chỉ định Cường giáp, nhiễm độc giáp Tác dụng phụ Phát ban, mề đay, rụng tóc, tăng màu da khoảng 3-5% bệnh nhân Đau đầu, nôn, buồn nôn, phù Các phản ứng phụ máu gặp dùng methimazol kết lầm sàng cho thấy propylthiouracil Các dấu hiệu thường gặp giảm bạch cầu (15% với người lớn 25% với trẻ em) Rối loạn chức gan gặp điều trị methimazol Cần theo dõi chức gan triệu chứng lâm sàng với trẻ em Chứng đau khớp gặp 5% bệnh nhân Chứng đau gặp trẻ em Hư thận tác dụng phụ gặp có triệu chứng cần ngừng thuốc Khi dùng thuốc lau dài gây thiểu giáp Chống định Phụ nữ có thay cho bú thuốc qua sữa Tuy nhiên có định cho phụ nữ cho bú với liều < 15mg/ngày Bệnh gan,suy tủy xương, bệnh thận Tương tác thuốc Iod, iodid hay số thuốc chứa iod amiodaron đối kháng tác dụng methimazol Methimazol làm tăng nồng độ digoxin, theophylin máu làm giảm chuyển hóa Dạng dùng Viên nén 5mg, 10mg Liều dùng : Cường giáp: 15mg/ngày chia lần (quá 40mg/ngày gây bạch cầu ) Nhiễm độc giáp: 15-20 mg/ngày  .. .HORMON VÀ CÁC THUỐC ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN NỘI TIẾT HORMON TUYẾN YÊN VÀ VÙNG DƯỚI ĐỒI – K– ĐẠI CƯƠNG 1.1 Giới thiệu hệ nội tiết : Chức thể điều hòa hai hệ thống chủ yếu... Hormom tuyến yên vùng đồi Tuyến yên sản xuất hormon chị phối hoạt động tuyến nội tiết khác, nhiên tuyến yên lại chịu kiểm soát hormon vùng đồi nên xem xét hormon tuyến yên mối liên quan với vùng đồi. .. thống thể dịch (hệ thống nội tiết) Hệ nội tiết hệ thống tuyến ống dẫn chất tiết mà có tế bào tiết chất hóa học đặc biệt gọi nội tiết tố hay hormon Hormon tiết đổ trực tiếp vào máu, sau máu đưa đến