CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC NHÓM THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC NHÓM THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC NHÓM THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN TRẦN-QUANG-KHÁNH BỘ MÔN NỘI TIẾT ĐẠI HỌC Y DƯỢC

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC NHÓM THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG

PHẢI INSULIN

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC NHÓM THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG

PHẢI INSULIN

TRẦN-QUANG-KHÁNH

BỘ MÔN NỘI TIẾT ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM

, known as the triumvirate.

DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795.

Tăng Đường huyết

RL dẫn truyền TK Tái hấp thu Glucose Tái hấp thu Glucose

Tiết Glucagon

Sản xuất Glucose

Sản xuất Glucose

Tái hấp thu Glucose tại thận

Đái tháo đường týp 2 có cơ chế bệnh sinh phức tạp

DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795.

Tăng Đường huyết

RL dẫn truyền TK Tái hấp thu Glucose Tái hấp thu Glucose

Tiết Glucagon

Sản xuất Glucose

Sản xuất Glucose

DPP-4i/GLP-1RA

Glitazones

Hấp thu Glucose tại ruột nom

Hấp thu Glucose tại ruột nom

SGLUT-2i AGI

Bromocriptine

Sự xuất hiện của các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường mới

ADA/EASD Position Statement 2017

Cơ chế tác dụng chung của Metformin

Thụ thể nhân Thụ thể bề mặt tế bào

Thụ thể bề mặt tế bào

Thụ thể

Phức liên kết tự nhiên

Thuốc

Phức hợp Phức liên kết-

thụ thê’

Sao chép phức liên kết-thụ thể

Domain gắn kết DNA

TZD

Phức liên kết tự nhiên

Phức liên kết PPAR Bào tương

Nhân

PHỨC LIÊN KẾT VÀ DOMAIN GẮN KẾT

Domain gắn kết phức liên kết

Ty thể

Mạng lưới nguyên sinh chất

Bộ máy

Golgi

Tế bào chất

PPAR VÀ PEROXISOME

GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide): incretin đầu tiên

• 1970: Brown và Pederson tìm thấy hormone đầu tiên thỏa tiêu chí là một “incretin”

• 1973: Dubré chứng minh GIP truyền tĩnh mạch kết hợp với glucose gây tăng tiết insulin nhiều

hơn truyền glucose đơn thuần

Q D

F V

N

W L

L

A Q K

G K

K N D W

K

H A E G

K E

F

I

A

W L

V

K G

R G

GLP-1 (glucagon like peptide 1): hormone incretin thứ nhì

• Thập niên 1980: gen preproglucagon I quy định GRP (glucagon related peptide) ở tụy cá “bóng đèn” gần

tương đồng GIP ở người

• 1986: Lund tìm được mARN mã hóa cho

preproglucagon ở tụy và ở ruột cá “bóng đèn” và sau

đó ở người và chuột

• 1987: giải mã chuỗi ADN quy định preproglucagon ở người thành công, phát hiện ra GLP-1

Trục ruột-tụy

Kieffer T Endocrine Reviews 1999;20:876–913 Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940 Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744

Ruột

Tín hiệu dưỡng chất

GIP [1-42]

Sinh tổng hợp incretin

Tiết Glucagon

Sản xuất glucose Thu nạp glucose

Tiết Insulin Tổng hợp Insulin Tăng sinh tế bào β

Tế bào β chết theo lập trình

Làm trống dạ dày

Bảo vệ tim mạch Cung lượng tim Cảm giác thèm ăn

Bảo vệ thần kinh

Tân tạo mỡ Tạo cốt bào

GLP-1 GIP

Tác động sinh lý của GLP-1 and GIP

Bài tiết Natri

1 Drucker DJ Cell Metab 2006;3:153–165

2 Aroda VR, Henry RR Accessed 24 June 2010

3 Hinnen D, et al J Am Board Fam Med 2006;19:612-620.

Chuyển hóa của hormone incretin

Các thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 dựa trên hiệu ứng incretin

1 Các chất tương tự GLP-1 và GIP nhưng đề kháng với enzyme DPP-4:

- Chất đồng vận thụ thể GLP-1

- Peptide thiên nhiên đề kháng với DPP-4

2 Các hoạt chất kéo dài thời gian bán hủy của hormone incretin nội sinh:

- Chất ức chế men DPP-4 (gliptin)

Đồng vận GLP-1: Exénatide (Exendin-4)

- Protein từ nước bọt của Gila monster

- Tác dụng tương tự GLP-1 với T1/2 dài

Tái hấp thu glucose tại thận

SGLT, sodium-glucose co-transporter

1 Wright EM Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2 Lee YJ, et al Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35;

3 Hummel CS, et al Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21

SGLT2

Glucose

90% glucose được tái hấp thu bởi SGLUT2

ống lượn gần

10% glucose còn lại được tái hấp thu bởi SGLUT1

Rất ít hoặc không cò glucose được bài

xuất Dịch lọc có glucose

Cơ chế tác dụng của SGLUT1 và GLUT1

Tubular

lumen

Adapted from Wright EM, et al Physiology 2004;19:370–6.

lumen

Adapted from Wright EM, et al Physiology 2004;19:370–6.

Lợi ích lâm sàng của chất ức chế SGLT2

trên bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2

Cơ chế thận của SGLT-2i : độc lập với insulin

Giúp giảm gánh nặng của tụy – cải thiện ngộ độc đường

Dapagliflozin tác động trực tiếp lên việc tăng thải glucose qua nước tiểu,

không thông qua con đường của tụy – insulin

Persistent hyperglycaemia

Nhạy cảm với insulin ở gan Tân tạo đường mới

Cải thiện chức năng

tế bào β của tụy

Cải thiện tình trạng ngộ độc đường của tế bào

1 DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773–795.

2 Poitout V, Robertson RP Endocrinology 2002;143:339–342.

3 Robertson RP, et al Diabetes 2003;52:581–587.

4 DeFronzo RA Diabetes Obes Metab 2012;14:5–14

Cơ chế thận của SGLT-2i : độc lập với insulin

Dapagliflozin cải thiện chức năng tế bào Beta*

24

* Dapagliflozin is indicated for the treatment of type 2 diabetes mellitus

DeFronzo et.al.Nat Rev Nephrol 2017 Jan;13(1):11-26

1 Krentz AJ, Bailey CJ Drugs 2005;65:385-411 2 Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al Diabetes Care 32(1), 193–203 (2009) 3 Rosenstock J, et al Diabetes Care 2004;27:1265-70 4

Van de Laar FA, et al Diabetes Care 2005;28:154-63 5 Ahrèn B Expert Opin Emerg Drugs 2008;13:593-607 6 Gallwitz B, Haring H-U Diabetes Obes Metab 2010;12:1-11 7 Amori RE, et

al JAMA 2007;298:194-206 8 Aschner P, et al Diabetes Care 2006;29:2632-7 9 Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 204–221 10

http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf

Cơ chế thận của SGLT-2i : độc lập với insulin

Dapagliflozin kiểm soát hiệu quả cả 3 thông số đường huyết

Thuốc Giảm HbA1c (%) Giảm đường huyết đói

(mmol/L) sau ăn 2 giờ (mmol/L) Giảm đường huyết

Bailey CJ, et al Lancet 2010;375:2223–33

0.5% HbA 1c

Cơ chế thận của SGLT-2i : độc lập với insulin

Dapagliflozin kiểm soát HbA1c SỚM ngay tháng đầu tiên

Tu n 208 ần 208

-0.1 0.2

Del Prato S, et al Diabetes Obes Metab 2015 doi: 10.1111/dom.12459

Cơ chế thận của SGLT-2i : độc lập với insulin

Dapagliflozin duy trì HbA1c ổn định qua dữ liệu 4 năm

Bolinder J, et al Diabetes Obes Metab 2013;epub ahead of print.

Dapagliflozin không có chỉ định điều trị giảm cân hoặc giảm huyết áp Tất cả những thay đổi về cân nặng & huyết áp đều là tiêu chí thứ phát

trong chương trình thử nghiệm lâm sàng

Cơ chế thận của SGLT-2i : độc lập với insulin

SGLT2i:

và các cơ chế tiềm tàng trên Tim – Thận

Heerspink et al Circulation 2016; DOI:10.1161,116.021887 Mudaliar S et al Diabetes Care 2016;39:1115-1122 Baartscheer A et al Diabetologia 2016; DOI 10.1007/s00125-016-4134-x Sano M et al J Clin Med Res 2016;8:844-847

CƠ CHẾ TIỀM TÀNG TRÊN THẬN

CỦA FORXIGA

Tiểu động mạch đến

Tiểu động

GL: Cầu thận MD: Phức hợp cạnh cầu thận

PT

SGLT2i làm giảm áp lực nội cầu thận

Quai Henle

Glucose Sodium

Áp lực cầu thận

Cherney D et al Circulation 2014;129:587

PT: Ống lượn gần GL: Cầu thận MD: Phức hợp cạnh cầu thận

Ảnh hưởng huyết động của Forxiga trên thận

Bằng cách khôi phục cơ chế điều hòa ống thận – cầu thận (TGF),

SGLT2i co hẹp tiểu động mạch đến, làm giảm áp lực cầu thận

Cơ chế:

SGLT2i

Co hẹp tiểu động mạch đến

Cherney D et al Circulation 2014;129:587

 eGFR có sự giảm nhẹ ở Tuần 1 , sau đó trở lại mức nền

FDA Briefing Document NDA 202293 2011 www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ EndocrinologicandMetabolicDrugs, AdvisoryCommittee/UCM262994.pdf

PBO (n=694)DAPA 5 mg (n=767)DAPA 10 mg (n=768)

-10.0 -8.0 -6.0 -4.0 -2.0 0.0 2.0 4.0

Thời gian điều trị (tuần)

Tác động của Forxiga trên eGFR

Kohan DE et al Kidney Int 2014;85:962-971 Yale JF et al Diabetes Obes Metab 2013;15:463-473 Barnett AH et al Lancet Diabetes Endocrinol 2014;doi:10.1016/S22138587(13)70208-0

UACR: Tỉ số Albumin/Creatinine niệu

Forxiga giúp giảm đạm niệu

Bờ bàn chải niêm mạc ruột non