BÀI GIẢNG CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ NẤM - CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ MỘT SỐ LƯU Ý KHI SỬ DỤNG

CÁC THU C ĐI U TR N M C CH TÁC D NG VÀ M T S L U ụ KHI SỬ D NG TS Nguyễn Thị Liên H ơng Bộ môn D ợc lâm sàng - ĐH D ợc Hà Nội ớc tính có khoảng triệu lồi nấm Khoảng 200.000 loài đ ợc xác định NH NG Chỉ khoảng 400 lồi gây bệnh cho động vật Và gây bệnh cho ng ời Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition PHỂN LO I N M GỂY BỆNH CÁC THU C ĐI U TR N M THU C TÁC D NG TOÀN THÂN SYSTEMIC ANTIFUNGAL AGENTS THU C TÁC D NG T I CHỖ TOPICAL ANTIFUNGAL AGENTS C CH TÁC D NG C A CÁC THU C ĐI U TR N M C ch tác d ng c a thu c ch ng n m Thayàđổiàtí hà thấ g Ứcàchếàtổ gàhợpà beta-glucan Ứcàchếàtổ gà hợpàacidà nucleic Ph àvỡàchứcà ă gà viàố g C CH TÁC D NG C A CÁC THU C ĐI U TR N M Caspofungin Micafungin Anidulafungin Amphotericin B Amphotericin B có tác dụng chống nấm nhờ gắn vào sterol (chủ yếu ergosterol) màng tế bào nấm làm biến đổi tính thấm màng Amphotericin B gắn với sterol bào chất ng ời (chủ yếu cholesterol) nên giải thích đ ợc phần độc tính thuốc ng ời Do không tan n ớc, thuốc đ ợc bào chế d ới dạng phức hợp với muối mật deoxycholat để tiêm truyền tĩnh mạch, phức hợp với lipid để giảm độc tính DượcàthưàQuốcàgiầViệtà a àà Amphotericin B L u Ủ d ng bƠo ch khác DOSE (mg/kg) CMAX (μg/mL) AUC(1-24hr) (μg.hr/mL) V (L/kg) Cl (mL/hr/kg) AmBisome (L-AMB) 83±35.2 555±311 0.11±0.08 11±6 Amphotec (ABCD) 3.1 43 4.3 117 Ablecet (ABLC) 1.7±0.8 14±7 0.6 1.1±0.2 17.1±5 PRODUCT Fungizone (C-AMB) 131±7.7 426±188.5 5±2.8 38±15 L-AMB: liposomal amphotericin B ABCD: amphotericin B colloidal dispersion ABLC: amphotericin B lipid complex C-AMB: conventional amphotericin B Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition Amphotericin B - ADR - Độc tính thận ADR liên quan đến truyền (sốt, ớn lạnh, tụt huyết áp, tăng huyết áp…) Hạ kali máu Phản ứng phản vệ Dạng bào chế đặc biệt (L-AMP, ABCD, ABLC) giúp giảm độc tính thận so với dạng bào chế kinh điển (C-AMP) Trên bệnh nhân có nguy cao độc tính thận, ABLC có nguy biểu độc tính thận cao so với L-AMB Khơng rõ vai trò dạng bào chế đặc biệt (L-AMP, ABCD, ABLC) việc làm giảm ADR thận so với dạng bào chế kinh điển (C-AMP) Chứng không thống Để giảm ADR Amphotericin B, cần tuân thủ chặt chẽ h ớng dẫn sử dụng nhà sản xuất C CH TÁC D NG C A CÁC THU C ĐI U TR N M Caspofungin Micafungin Anidulafungin CÁC AZOL CH NG N M CÁC AZOL CH NG N M M t s đặc tính d Fluconazol - Lưuàýàchỉ hà liềuàtrê àBNàsuyàthậ c đ ng học Đ tan n ớc H p thu Tỷ s n ng đ CSF: Serum Ketoconazol Thấp Dao động < 0.1 7–10 Gan Uống Itraconazol Thấp Dao động < 0.01 24–42 Gan Uống, IV Fluconazol Cao Cao > 0.7 22–31 Thận Uống, IV Voriconazol Cao Cao … Gan Uống, IV Posaconazol Thấp Cao … 25 Gan Uống t½ (h) Thanh th i Đ ờng dùng Voriconazol - Cơàchấtà CYP C9/ C 9:àlưuàýà chủ gàtộcàch uàÁ Basic & Clinical Pharmacology, 12e CÁC AZOL CH NG N M L u Ủ T ng tác thu c C ch tác d ng c a azol ch ng n m Các azol ức chế hoạt tính Cytochrom P450 14-α-sterol demethylase, ngăn chặn tổng hợp ergosterol, từ làm thay đổi tính thấm màng tế bào Do c ch nƠy, azol ch ng n m có nhi u t P450 ng ời FLUCONAZOL ng tác c ch c CYT VORICONAZOL ITRACONAZOL POSACONAZOL c ch CYP3A4 c ch CYP2C9 c ch CYP2C9 c ch CYP3A4 c ch CYP2C19 c ch CYP2C19 c ch CYP3A4 c ch CYP3A4 Phơn lo i m c đ Ức chế h, AUC tă g ≥ lầ giả CL >8 % c ch CYTP450 in vivo theo FDA Ức chế TB, AUC tă g -5 lầ giả CL -80% Ức chế yếu, AUC tă g , 5-5 lầ giả CL -50% http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm Phơn lo i m c đ Ức chế h, AUC tă g ≥ lầ giả CL >8 % c ch CYTP450 in vivo theo FDA Ức chế TB, AUC tă g -5 lầ giả CL -80% Ức chế yếu, AUC tă g , 5-5 lầ giả CL -50% http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm L Uụ Nhiều thuốc nhóm azol chống nấm thuốc C CH M NH CYTP450 Ghi nhớ: theo tiêu chuẩn phân loại FDA, thuốc M NH CYT P450 thuốc làm TĂNG N NG Đ thuốc phối hợp lên T I THI U LÀ L N R t l u Ủ đ tránh t C CH ng tác thu c ch ng ch đ nh M ts t THU C Alfuzosin Artemether Bepridil Clopidogrel Conivaptan Dabigatran Darunavir Dronedarone Everolimus Lopinavir Lumefantrine Mesoridazine Nilotinib Nisoldipine Quinine ng tác ch ng ch đ nh c a azol ch ng n m FLUCONAZOL VORICONAZOL ITRACONAZOL POSACONAZOL x x x x x x x x x Thận trọng x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition M ts t THU C Rifapentine Ritonavir Rivaroxaban Salmeterol Silodosin Simvastatin St John's wort Tetrabenazine Thioridazine Tolvaptan Tolvaptan Topotecan Ziprasidone ng tác ch ng ch đ nh c a azol ch ng n m FLUCONAZOL VORICONAZOL ITRACONAZOL POSACONAZOL x x x x x Thận trọng Thận trọng Thận trọng x x x x Thận trọng x x x x x x x x x x x x x x x Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition Bên c nh t ng tác ch ng ch đ nh, l u Ủ r t nhi u t ng tác thu c c n thận trọng Ví dụ • BN 56 tuổi, HIV + ĐTĐ typ 2, ĐT đ ờng huyết ổn định gliclazid hai năm • BN bị nấm candida miệng, đ ợc ĐT fluconazol 200mg/ngày • Một tuần sau, BN phải nhập viện tình trạng mệt • Đ ờng huyết BN 2,2mmol/L, BN phải ngừng gliclazid Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7 CÁC AZOL CH NG N M Bên cạnh t ơng tác azol ảnh h ởng đến thuốc khác, cần l u ý T ơng tác thuốc khác làm gi m n ng đ c a azol ch ng n m (có thể làm tác dụng điều trị) Thu c Antacids FLUCONAZOL VORICONAZOL − Barbiturates ITRACONAZOL + POSACONAZOL − + +a + + + H2 antagonists + + Didanosine + Carbamazepine + Efavirenz + + Nevirapine + + − −b + + − + + + + + + + Rifabutin + + + Ritonavir + Proton pump inhibitors Phenytoin Rifampin aPhenobarbital only bOmeprazole and voriconazole increase each other's concentrations in plasma; reduce omeprazole dose by 50% when initiating voriconazole therapy C CH TÁC D NG C A CÁC THU C ĐI U TR N M Caspofungin Micafungin Anidulafungin Echinocandin Nhóm thuốc chống nấm Cơ chế tác dụng: ức chế tổng hợp beta-glucan thành tế bào nấm ức chế glucan synthase complex (tiểu đơn vị Fks1p) Echinocandin Đặc tính d c đ ng học THU C Li u (mg) Caspofungin 70 12 93.5 10 0.15 9.5 Micafungin 75 7.1 59.9 13 0.16 14 Anidulafungin 200 7.5 104.5 25.6 0.16 33.4 AUC0-24h Cmax (μg/mL) (mg·h/L) Cl t1/2 (h) (mL/min/kg) Các thuốc Enchinocandin thải qua gan Khả thấm vào CSF Sử dụng cho PNCT: Phân loại C (FDA) Thuốc dung nạp tốt, t ơng tác thuốc nghiêm trọng Vd(L) C CH TÁC D NG C A CÁC THU C ĐI U TR N M C ch tác d ng c a thu c ch ng n m Thayàđổiàtí hà thấ g Ứcàchếàtổ gàhợpà beta-glucan Ứcàchếàtổ gà hợpàacidà nucleic Ph àvỡàchứcà ă gà viàố g Độc tính cao, sử dụng Dùng đ ờng uống, điều trị nấm da Trao đổi-Thảo luận Xin chơn thƠnh c m n!