NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ LIỆU PHÁP HORMON tái tổ hợp ở BỆNH NHẬN THIẾU hụt HORMON TĂNG TRƯỞNG tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HẰNG NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LIỆU PHÁP HORMON TÁI TỔ HỢP Ở BỆNH NHẬN THIẾU HỤT HORMON TĂNG TRƯỞNG TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HẰNG NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LIỆU PHÁP HORMON TÁI TỔ HỢP Ở BỆNH NHÂN THIẾU HỤT HORMON TĂNG TRƯỞNG TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 8720106 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Phú Đạt TS Vũ Chí Dũng HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến người giúp đỡ, tạo điều kiện cho em hoàn thành luận văn thạc sĩ Đặc biệt em muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến: Hai thầy giáo PGS.TS Nguyễn Phú Đạt TS Vũ Chí Dũng, người tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em hết lòng suốt thời gian em thực nghiên cứu hoàn thành luận văn thạc sĩ này, đồng thời hai thầy người truyền nhiệt huyết, động lực để em phấn đấu trở thành bác sĩ Nhi khoa có lực chuyên môn đạo đức nghề nghiệp Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền - bệnh viện Nhi Trung Ương tạo điều kiện giúp đỡ cho em trình thu thập mẫu nghiên cứu Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới thầy cô Bộ môn Nhi- Trường Đại học Y Hà Nội, hội đồng chấm đề cương luận văn tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ em hoàn thành luận văn Em xin gửi lời cảm ơn tới bệnh nhi gia đình cháu hợp tác tốt, giúp em thu thập số liệu hoàn thành nghiên cứu Cuối cùng, em xin gửi lời biết ơn chân thành tới cha mẹ, anh chị, bạn bè, người động viên tạo điều kiện thuận lợi cho suốt q trình học tập hồn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Học viên Nguyễn Thị Hằng LỜI CAM ĐOAN Tơi Nguyễn Thị Hằng, bác sĩ nội trú khóa 42 chuyên ngành Nhi khoa, Trường đại học Y Hà Nội, khóa học 20172020 Tơi xin cam đoan tồn số liệu kết thu luận văn trung thực, chưa công bố tài liệu khác Tôi xin chịu trách nhiệm tính xác thơng tin số liệu đưa Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Học viên Nguyễn Thị Hằng DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ACTH ADH ADN CDC CPHD FDA FSH GH GHD GHIH GHRH GHRHR : Adrenocorticotropic hormone (Hormon kích thích vỏ thượng thận) : Antidiuretic Hormone (Hormon chống niệu) : Acid deoxyribonucleotid : Centers for Diseases Control and Prevention ( Trung tâm kiểm sốt phịng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ) : Combined pituitary hormone deficiency (Thiếu hụt hormon tuyến yên kết hợp) : Food and Drug Administration (Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ) : Follicle - stimulating hormone (Hormon kích thích nang trứng) : Growth hormone (Hormon tăng trưởng) : Growth hormone deficiency (Thiếu hụt hormon tăng trưởng) : Growth hormone inhibitory hormone (Hormon ức chế giải phóng hormon tăng trưởng) : Growth hormone releasing hormone (Hormon kích thích giải phóng hormon tăng trưởng) : Growth hormone releasing hormone releasing HbA1c HCG IGF– IGFBPs IGFBP – IGHD ISS LH MSH NHP SD SDS T3 T4 TSH US FDA (Hormon kích thích giải phóng hormon tăng trưởng) : Glycated hemogobin : Human chorionic gonadotropin : Insulin like growth factor – (Yếu tố tăng trưởng giống Insulin) : Insulin like growth factor binding proteins: (Protein gắn yếu tố tăng trưởng giống Insulin) : Insulin like growth factor binding protein – (Protein gắn yếu tố tăng trưởng giống Insulin) : Idiopathic growth hormone deficiency (Thiếu hụt hormon tăng trưởng đơn thuần) : Idiopathic short stature (Lùn vô căn) : Luteinizing hormone (Hormon kích thích nang trứng) : Melanocytes stimulating hormone (Hormon kích thích tế bào hắc tố) : National Pituinaty Agency (Cục tuyến yên Quốc gia) : Standard deviation (Độ lệch chuẩn) : Standanrd deviation score (Điểm độ lệch chuẩn) : Triiodothyronin : Tetraiodothyronin (Thyroxin) : Thyroid – stimulating hormone (Hormon kích thích tuyến giáp) : United States Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ) MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BIỂU ĐỒ 34 MacGillivray M.H, Baptista J, and Johanson A (1996) Outcome of a four-year randomized study of daily versus three times weekly somatropin treatment in prepubertal naive growth hormone-deficient children Genentech Study Group J Clin Endocrinol Metab, 81(5), 1806–1809 35 Reinehr T, Lindberg A, Koltowska - Haggstrom M et al (2014) Is growth hormone treatment in children associated with weight gain? longitudinal analysis of KIGS data Clin Endocrinol (Oxf), 81(5), 721 - 726 36 Hull K.L and Harvey S (2000) Growth hormone: roles in male reproduction Endocrine, 13(3), 243–250 37 Nguyen A.P, Chandorkar A, and Gupta C (1996) The role of growth hormone in fetal mouse reproductive tract differentiation Endocrinology, 137(9), 3659–3666 38 Laron Z and Klinger B (1998) Effect of insulin-like growth factor-I treatment on serum androgens and testicular and penile size in males with Laron syndrome (primary growth hormone resistance) Eur J Endocrinol, 138(2), 176–180 39 Andreassen M, Frystyk J, Faber J et al (2013) Growth hormone (GH) activity is associated with increased serum oestradiol and reduced anti-Müllerian hormone in healthy male volunteers treated with GH and a GH antagonist Andrology, 1(4), 595–601 40 De Boer J.A, Schoemaker J, and van der Veen E.A (1997) Impaired reproductive function in women treated for growth hormone deficiency during childhood Clin Endocrinol (Oxf), 46(6), 681–689 41 Giampietro A, Milardi D, Bianchi A et al (2009) The effect of treatment with growth hormone on fertility outcome in eugonadal women with growth hormone deficiency: report of four cases and review of the literature Fertil Steril, 91(3), 7–11 42 Silva J.R.V Figueiredo J.R, and van den Hurk R (2009) Involvement of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor (IGF) system in ovarian folliculogenesis Theriogenology, 71(8), 1193–1208 43 Lobie P.E, García-Aragón J, Wang B.S et al (1992) Cellular localization of the growth hormone binding protein in the rat Endocrinology, 130(5), 3057–3065 44 Balducci R, Toscano V, Larizza D et al (1998) Effects of long-term growth hormone therapy on adrenal steroidogenesis in Turner syndrome Horm Res, 49(5), 210–215 45 Isidori A.M, Kaltsas G.A, Perry L et al (2003) The effect of growth hormone replacement therapy on adrenal androgen secretion in adult onset hypopituitarism Clin Endocrinol (Oxf), 58(5), 601–611 46 Devesa J, Devesa P and Reimunde P (2010) [Growth hormone revisited] Med Clin (Barc), 135(14), 665–670 47 Saccà L, Cittadini A and Fazio S (1994) Growth hormone and the heart Endocr Rev, 15(5), 555–573 48 Q Li, B Li, X Wang et al (1997) Overexpression of insulin-like growth factor-1 in mice protects from myocyte death after infarction, attenuating ventricular dilation, wall stress, and cardiac hypertrophy J clin Invest, 100(8), 1991 - 1999 49 Longobardi S, Cuocolo A, Merola B et al (1998) Left ventricular function in young adults with childhood and adulthood onset growth hormone deficiency Clin Endocrinol (Oxf), 48(2), 137–143 50 Napoli R, Guardasole V, Matarazzo M et al (2002) Growth hormone corrects vascular dysfunction in patients with chronic heart failure J Am Coll Cardiol, 39(1), 90–95 51 Kusano K, Tsutsumi Y, Dean J et al (2007) Long-term stable expression of human growth hormone by rAAV promotes myocardial protection post-myocardial infarction J Mol Cell Cardiol, 42(2), 390–399 52 Sotiropoulos A, Ohanna M, Kedzia C et al (2006) Growth hormone promotes skeletal muscle cell fusion independent of insulin-like growth factor up-regulation Proc Natl Acad Sci U S A, 103(19), 7315–7320 53 Mavalli M.D, DiGirolamo D.J, Fan Y et al (2010) Distinct growth hormone receptor signaling modes regulate skeletal muscle development and insulin sensitivity in mice J Clin Invest, 120(11), 4007–4020 54 Tavares A.B.W, Micmacher E, Biesek S et al (2013) Effects of Growth Hormone Administration on Muscle Strength in Men over 50 Years Old Int J Endocrinol, 2013, 230 - 235 55 Yakar S, Rosen C.J, Beamer W.G et al (2002) Circulating levels of IGF-1 directly regulate bone growth and density J Clin Invest, 110(6), 771–781 56 Hirschberg R and Kopple J.D (1989) Effects of growth hormone and IGF-I on renal function Kidney Int Suppl, 27, 20-26 57 Esposito A, Capalbo D, De Martino L et al (2016) Longterm effects of growth hormone (GH) replacement therapy on hematopoiesis in a large cohort of children with GH deficiency Endocrine, 53(1), 192–198 58 Liu Q.-L, Zhang J, Liu X et al (2015) Role of growth hormone in maturation and activation of dendritic cells via miR-200a and the Keap1/Nrf2 pathway Cell Prolif, 48(5), 573–581 59 Laron Z and Galatzer A (1985) Growth hormone, somatomedin and prolactin relationship to brain function Brain Dev, 7(6), 559–567 60 Polak M, Blair J, Kotnik P et al (2017) Early growth hormone treatment start in childhood growth hormone deficiency improves near adult height: analysis from NordiNet® International Outcome Study Eur J Endocrinol, 177(5), 421–429 61 Kang MJ, Kim EY, Shim YS et al (2019) Factors affecting bone age maturation during years of growth hormone treatment in patients with idiopathic growth hormone deficiency and idiopathic short stature: Analysis of data from the LG growth study Medicine (Baltimore), 98(14), 962 -972 62 Grimberg A, DiVall S.A, Polychronakos C et al (2016) Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency Horm Res Paediatr, 86(6), 361–397 63 Ochi M, Morikawa M, Yoshimoto M et al (1992) Growth retardation due to idiopathic growth hormone deficiencies: MR findings in 24 patients Pediatr Radiol, 22(7), 477–480 64 Darendeliler F, Lindberg A and Wilton P (2011) Response to growth hormone treatment in isolated growth hormone deficiency versus multiple pituitary hormone deficiency Horm Res Paediatr, 76 Suppl 1, 42–46 65 Chatelain P, Malievskiy O, Radziuk K et al (2017) A Randomized Phase Study of Long-Acting TransCon GH vs Daily GH in Childhood GH Deficiency J Clin Endocrinol Metab, 102(5), 1673–1682 66 Rhie YJ, Yoo JH, Choi JH et al (2019) Long-term safety and effectiveness of growth hormone therapy in Korean children with growth disorders: 5-year results of LG Growth Study PLoS One, 14(5), 927 - 938 67 Salah N, Abd El Dayem S.M, El Mogy F et al (2013) Egyptian growth hormone deficient patients: demographic, auxological characterization and response to growth hormone therapy J Pediatr Endocrinol Metab JPEM, 26(3–4), 257–269 68 Pfäffle R, Schwab K.O, Marginean O et al (2013) Design of, and first data from, PATRO Children, a multicentre, noninterventional study of the long-term efficacy and safety of Omnitrope(®) in children requiring growth hormone treatment Ther Adv Endocrinol Metab, 4(1), 3– 11 69 Binay C, Simsek E, Yıldırım A et al (2015) Growth hormone and the risk of atherosclerosis in growth hormonedeficient children Growth Horm IGF Res Off J Growth Horm Res Soc Int IGF Res Soc, 25(6), 294–297 70 Bercu B.B, Murray F.T, Frasier S.D et al (2001) Long-term therapy with recombinant human growth hormone (Saizen) in children with idiopathic and organic growth hormone deficiency Endocrine, 15(1), 43–49 71 Kaplan S.L, Abrams C.A, Bell J.J et al (1968) Growth and growth hormone I Changes in serum level of growth hormone following hypoglycemia in 134 children with growth retardation Pediatr Res, 2(1), 43–63 72 Wagner I.V, Paetzold C, Gausche R et al (2014) Clinical evidence-based cutoff limits for GH stimulation tests in children with a backup of results with reference to mass spectrometry Eur J Endocrinol, 171(3), 389–397 73 Cardoso D.F, Martinelli C.E, Campos V.C et al (2014) Comparison between the growth response to growth hormone (GH) therapy in children with partial GH insensitivity or mild GH deficiency Arq Bras Endocrinol Metabol, 58(1), 23–29 74 Huang Y.-H, Wai Y.-Y Van Y.-H et al (2012) Effect of growth hormone therapy on Taiwanese children with growth hormone deficiency J Formos Med Assoc Taiwan Yi Zhi, 111(7), 355–363 75 Straetemans S, Thomas M, Craen M et al (2018) Poor growth response during the first year of growth hormone treatment in short prepubertal children with growth hormone deficiency and born small for gestational age: a comparison of different criteria Int J Pediatr Endocrinol, 2018, - 17 76 Lanes R and Jakubowicz S (2002) Is insulin-like growth factor-1 monitoring useful in assessing the response to growth hormone of growth hormone-deficient children? J Pediatr, 141(5), 606–610 77 Cohen P, Germak J, Rogol A.D et al (2010) Variable degree of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor (IGF) sensitivity in children with idiopathic short stature compared with GH-deficient patients: evidence from an IGF-based dosing study of short children J Clin Endocrinol Metab, 95(5), 2089–2098 78 Kara Ö, Esen I, Tepe D et al (2018) Relevance of Pituitary Gland Magnetic Resonance Imaging Results with Clinical and Laboratory Findings in Growth Hormone Deficiency Med Sci Monit, 24, 94739478 79 Otto A.P, Franỗa M.M, Correa F.A et al (2015) Frequent development of combined pituitary hormone deficiency in patients initially diagnosed as isolated growth hormone deficiency: a long term follow-up of patients from a single center Pituitary, 18(4), 561–567 PHỤ LỤC Các đột biến gen gây thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh Gene GHRH R Chức suy giảm Giảm sản xuất GH, giảm sản thùy trước tuyến n GH1 HESX1 Khơng có nhãn cầu nhãn cầu nhỏ, thiếu thể chai, vắng mặt vách suốt, suy tuyến yên SOX3 Trên động vật có bất thường kích thước khả sinh sản, bất thường xương sọ Biểu người Thiếu hormon tăng trưởng giảm sản thùy trước tuyến yên Thiếu hormon tăng trưởng Đặc điểm di truyền Di truyền lặn NST thường Thiếu hụt GH đơn độc thiếu hụt phối hợp hormon tuyến yên kèm theo chậm phát triển tâm thần Di truyền liên kết giới tính X Di truyền trội lặn phụ thuộc typ Di truyền trội lặn NST thường SOX2 LHX3 LHX4 PROP1 POU1F Trên động vật dị hợp tử có sư biến thiên kiểu hình tuyến yên với bất thường hình thái tuyến yên trước: giảm hormon GH, ACTH, TSH LH bất thường mắt Suy tuyến sinh dục giảm gonadotropin, gặp thiếu GH, số bất thường mắt (không có nhãn cầu nhãn cầu nhỏ) kết hợp liệt cứng bên, chậm phát triển hẹp thực quản Giảm sản túi Thiếu GH, TSH, Rathke’s gonadotropin với giảm sản tuyến yên Tình trạng thiếu ACTH biến thiên Xương cột sống cổ ngắn, cứng hạn chế cử động xoay, điếc Giảm sản nhẹ thùy Thiếu GH, TSH, trước tuyến yên cortisol, tồn lưu ống sọ hầu, bất thường hạnh nhân tiểu não Giảm sản thùy Thiếu hụt GH, TSH, trước tuyến yên prolactin, kết hợp giảm gonadotropins, tế bào tiết GH, tiến triển thiếu prolactin, TSH, ACTH, giai đoạn gonadotropins sau tuyến yên to Giảm sản thùy yên Giảm sản thùy trước với giảm trước tuyến yên có tế bào tiết thể biến đổi với GH, prolactin, TSH thiếu hụt GH, TSH, prolactin Di truyền trội NST thường Di truyền lặn NST thường Di truyền lặn chuột, di truyền trội người NST thường Di truyền lặn NST thường Di truyền lặn trội NST thường PHỤ LỤC MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Mã số bệnh án: I Hành Họ tên Ngày sinh: Địa chỉ: Họ tên bố/mẹ: Trình độ văn hóa bố/mẹ: Nghề nghiệp bố/mẹ: Địa liên hệ Ngày vào viện: Giới Tuổi II Chuyên môn Lý vào viện: Chiều cao thấp Dương vật nhỏ, ẩn tinh hoàn Co giật, hạ glucose máu Vàng da kéo dài, táo bón Chậm dậy Khác Tiền sử Sản khoa Cách đẻ Đẻ thường Tuổi thai Đủ tháng Ngôi thai Ngôi đầu Ngạt Ngạt Cân nặng sinh : … kg Đẻ mổ Thiếu tháng Ngôi ngược Không ngạt Can thiệp Không rõ Chiều cao sinh: … cm 2.2 Phát triển tinh thần: Bình thường Chậm Test Dever cho trẻ tuổi : … Test Raven trẻ tuổi : … 2.3 Phát triển thể chất : Có theo dõi Không theo dõi Nếu theo dõi Tuổi bắt đầu chậm phát triển thể chất : 2.4 Tiền sử bệnh tật 2.5 Tiền sử dùng thuốc: Có: Khơng Nếu có Tên bệnh Có Nếu có Khơng Tên thuốc Liều dùng 2.6 Gia đình có người mắc bệnh giống trẻ Chiều cao bố : Chiều cao mẹ : Chiều cao di truyền : Khám Có Khơng Biểu lâm sàng Cân nặng lúc Kết ………………… kg ………………… SD chẩn đoán Chiều cao lúc ………………… cm ………………… SD chẩn đoán Mặt bầu Cằm nhỏ Bộ mặt lùn Trán dô tuyến yên Mũi gãy Giọng Bất thường hình thái Khe hở mơi, vịm miệng Một cửa kết hợp Khác Trẻ < tuổi: test Denver Phát triển tinh thần Trẻ > tháng: test Raven Lơng mu Ở nữ Tuyến vú Tuổi có kinh Đặc tính sinh dục nguyệt Lơng mu Ở nam Thể tích tinh hồn BMI lúc chẩn đốn Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Khơng Chậm Bình thường Tương xứng tuổi Chậm so với tuổi Tương xứng tuổi Chậm so với tuổi Bình thường Chậm Tương xứng với tuổi Chậm so với tuổi Tương xứng với tuổi Chậm so với tuổi Xét nghiệm cận lâm sàng Xét nghiệm GH tĩnh GH động Tuổi xương CT/MRI sọ não IGF-1 (SD) Glucose máu T3/FT3 T4/FT4 TSH ACTH Cortisol FSH LH Testosterone Estradiol Ure/creatinin CrCL GOT/GPT Ca/Ca++ Hb 0th 6th 12th 18th 24th 36th 48th Điều trị hormone tăng trưởng tái tổ hợp 5.1 Tuổi bắt đầu điều trị 5.2 Trường hợp có điều trị Liều GH khởi đầu: ……… (mg/kg/ngày) Liều GH trì …………(mg/kg/ngày) Số mũi tiêm tuần: …… Thời gian điều trị: ……… (tháng) 5.3 Diễn biến điều trị Thời gian Chiều cao cm SD Cân nặng kg Tăng chiều cao Liều thuốc SD cm Mg/kg/ngày Trước điều trị 6th 12th 18th 24th 30th 36th 42th 48th 54th 5.4 Tác dụng phụ thuốc Có Khơng Tác dụng chỗ: Tác dụng toàn thân: Thời gian bị tác dụng phụ sau tiêm Gh bao lâu: ……(tháng) 5.5 Dừng điều trị Tuổi dừng điều trị: Lý dừng điều trị: Chiều cao đạt đích Chiều cao tăng trưởng chậm Khơng có thuốc Tác dụng phụ Giá thành Khác Không rõ 5.6 Trường hợp không điều trị Lý không điều trị Giá thành cao Khơng có thuốc Đến muộn (đầu xương đóng) Khác (đau, để tự nhiên) Không rõ Hà Nội, ngày tháng năm Người làm nghiên cứu ... ? ?Nhận xét kết điều trị liệu pháp hormon tái tổ hợp bệnh nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng bệnh viện Nhi Trung Ương? ?? tiến hành với mục tiêu: Nhận xét kết điều trị hormon tái tổ hợp bệnh nhân thiếu. .. thiếu hụt hormon tăng trưởng bệnh viện Nhi Trung Ương Nhận xét số yếu tố liên quan đến kết điều trị hormon tái tổ hợp trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng 13 Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hormon tăng. .. điều trị hormon tăng trưởng điều trị thiếu hụt hormon tăng trưởng bệnh nhi chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng bệnh viện Nhi Trung Ương [9] 1.1.2 Đặc điểm dịch tễ học Tỷ lệ mắc thiếu hụt hormon