NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ CHẢY máu nội sọ tự PHÁT TRẺ EM BẰNG PHÁC đồ có sử DỤNG NEMODIPINE tại KHOA THẦN KINH BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG từ 012010 đến hết 2015

ĐỖ THỊ THANH LOAN

NHËN XÐT KÕT QU¶ §IÒU TRÞ CH¶Y M¸U NéI Sä

Tù PH¸T TRÎ EM B»NG PH¸C §å Cã Sö DôNG NEMODIPINET¹I KHOA THÇN KINH BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

Tõ 01/2010 §ÕN HÕT 2015

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2016

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Bệnh chảy máu trong sọ trẻ em 3

1.1.1 Định nghĩa và phân loạI 3

1.1.2 Bệnh sinh học của chảy máu trong sọ 4

1.1.3 Giải phẫu bệnh của chảy máu nhu mô não 8

1.1.4 Diễn biến lâm sàng và tiến triển 9

1.2 Phương pháp đánh giá tổn thương não, mạch não thường ứng dụng trong chảy máu trong sọ ở trẻ em 15

1.2.1 Chụp cắt lớp vi tính sọ não 15

1.2.2 Chụp cộng hưởng từ 17

1.2.3 Chụp mạch máu não 19

1.2.4 Siêu âm Doppler mầu xuyên sọ 21

1.3 Các phương pháp điều trị chảy máu trong sọ 26

1.3.1 Điều trị nội khoa chảy máu trong sọ 26

1.3.2 Can thiệp phẫu thuật cấp cứu 29

1.3.3 Thuốc chẹn kênh Canxi 29

1.4 Nghiên cứu nimodipin trên thực nghiệm 33

1.4.1 Nimodipin có tác dụng trên giãn mạch máu não 33

1.4.2 Tác dụng của Nimodipin trên những động vật bị gây thực nghiệm chảy máu dưới nhện 34

1.4.3 Hiệu quả của Nimodipin trong điều trị thiếu máu cục bộ não 34

1.5 Ứng dụng của nimodipin trên lâm sàng 34

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.1 Đối tượng nghiên cứu 37

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhi 37

2.2 Phương pháp Nghiên cứu 37

2.3 Kỹ thuật thu thập số liệu 43

2.4 Kỹ thuật khống chế sai số 43

2.5 Quản lý và xử lí số liệu 43

2.6 Đạo đức y học của đề tài 43

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 45

3.2.2 Hiệu quả trong cải thiện triệu chứng lâm sàng 49

3.2.3 Đánh giá hiệu quả điều trị qua thăm khám lâm sàng 50

3.2.4 Đánh giá hiệu quả điều trị qua chụp CLVT sọ não 51

3.2.5 Hiệu quả của Nimodipin trên co thắt mạch và thiếu máu cục bộ não 52

3.2.6 Nhận xét kết quả điều trị giữa hai nhóm điều trị nội khoa có phối hợp và không phối hợp mổ hút máu tụ 53

3.3 Các phương pháp điều trị nguyên nhân 53

Chương 4: BÀN LUẬN 54

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 55

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 55TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Độ tuổi mắc bệnh 45

Bảng 3.2 Giới tính 45

Bảng 3.3 Thời điểm chụp CLVT sọ não lần đầu 46

Bảng 3.4 Mức độ lâm sàng tại thời điểm chụp CLVT sọ não lần đầu 46

Bảng 3.5 Các tổn thương não thứ phát 46

Bảng 3.6.Triệu chứng lâm sàng ở nhóm trẻ trên 1 tuổi tại thời điểm trước điều trị 47

Bảng 3.7.Triệu chứng lâm sàng ở nhóm trẻ dưới 1 tuổi tại thời điểm trước điều trị 47

Bảng 3.8 Hình ảnh tổn thương thiếu máu cục bộ não qua chụp CLVT thời điểm trước điều trị 48

Bảng 3.9 Tổn thương não 48

Bảng 3.10 Phương pháp điều trị ở bệnh nhi 49

Bảng 3.11 Thời gian cải thiện các triệu chứng lâm sàng 49

Bảng 3.12 Kết quả điều trị qua thăm khám lâm sàng 50

Bảng 3.13 Di chứng của chảy máu trong sọ qua chụp CLVT sau điều trị 51

Bảng 3.14 Hiệu quả của Nimodipin trên co thắt mạch và thiếu máu cục bộ não 52

Bảng 3.15 Kết quả điều trị giữa hai nhóm có phối hợp và không phối hợp mổhút máu tụ 53

Bảng 3.16 Các phương pháp điều trị triệt để nguyên nhân 53

ĐẶT VẤN ĐỀ

Chảy máu nội sọ ở trẻ nhỏ là vấn đề luôn được quan tâm trong bệnhhọc Nhi khoa Bệnh có thể để lại di chứng nặng nề nếu không được pháthiện sớm và xử lý kịp thời, tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong còn khá cao từ10 - 50%, di chứng ở hệ thần kinh tới 30-50% với trẻ được cứu sống [1].Bệnh hay gặp ở các nước đang phát triển với tỷ lệ mắc 35 đến 72 trẻ trong100.000 trẻ sinh mỗi năm Ở các nước phát triển tỷ lệ mắc từ 5 đến 7 trẻtrong 100.000 trẻ sinh Lori C Jordan và cộng sự năm 2007 đã tổng kếtbệnh chảy máu nội sọ ở trẻ em nhiều quốc gia thấy tỷ lệ tử vong từ 9 - 52%,di chứng 42 - 89% [2] Nguyên nhân của bệnh ở trẻ nhỏ chủ yếu do giảmcác yếu tố đông máu trong phức hệ prothrombin, do thiếu vitamin K nênhiện nay nhiều địa phương đã chủ động tiêm vitamin K cho trẻ ngay sausinh đề phòng chảy máu não - màng não do thiếu vitamin K đã làm giảmđáng kể tỷ lệ mắc và tử vong [3],[4] Các nghiên cứu trong và ngoài nướccòn cho thấy chảy máu nội sọ còn có thể gặp ở những bệnh nhi giảm tiểucầu tiên phát, bệnh lý gan mật…

Tại Việt Nam, trong thời gian qua đã có một số nghiên cứu về chảymáu não ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ như nghiên cứu của Đào Ngọc Diễn năm1962 [5], Nguyễn Văn Thắng năm 1996 [6] đã xác định tỷ lệ mắc bệnh chảymáu nội sọ do giảm tỷ lệ prothrombin trẻ nhỏ tại thành phố Hà Nội và HàTây từ 110 - 130 trẻ/100.000 trẻ sinh Năm 2002, tác giả cũng xác định tạitỉnh Hà Tây, chảy máu nội sọ ở trẻ sơ sinh đến trẻ 3 tháng tuổi là xấp xỉ 250trẻ/100.000 trẻ sinh Bệnh chảy máu nội sọ ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ là bệnhnặng, tuy rằng điều trị tỷ lệ tử vong có giảm nhưng trẻ sống được còn có dichứng nặng nề: hẹp sọ, não úng thủy, động kinh, thiểu năng trí tuệ NguyễnĐức Hùng theo dõi tại Bệnh viện Nhi Trung Ương thấy tỷ lệ di chứng sớm

sau ra viện: 34%; 34% chậm phát triển vận động, 42% chậm phát triển tâmtrí, 27% chậm phát triển tâm trí và vận động [7] Nimodipine là dẫn chấtdihydropyridin, có tác dụng ức chế chọn lọc dòng ion calci đi qua các kênhcalci chậm phụ thuộc điện thế ở màng tế bào cơ tim, cơ trơn mạch máu vàtế bào thần kinh Thành phần hoạt tính nimodipine là một chất có tác độngđặc biệt kháng co mạch máu và chống thiếu máu cục bộ ở não Nimodipinecó thể ngăn ngừa hay loại trừ sự co mạch gây ra in vitro do nhiều chất tácđộng lên mạch máu ( như serotonin, các prostaglandin, và histamine) hay domáu và những sản phẩm thoái hóa của máu Nimodipin còn có đặc tínhdược lý thần kinh và tâm thần Khảo sát trên những bệnh nhân có rối loạntưới máu não cấp cho thấy Nimodipine làm giãn mạch máu não và kíchthích tưới máu não Do đó sự gia tăng tưới máu lớn hơn trên vùng não bịtổn thương hay kém tưới máu so với vùng não bình thường tổn thương thầnkinh do thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân xuất huyết dưới màng nhện và tỷ lệtử vong giảm đáng kể khi dùng Nimodipine Trong vài năm gần đây,Nimodipine đã được sử dụng để điều trị bổ sung xuất huyết não- màng nãocho trẻ em tại khoa thần kinh- bệnh viện Nhi Trung ương Để đánh giá hiệuquả điều trị của phác đồ điều trị có sử dụng Nimodipine chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài “Nhận xét kết quả điều trị chảy máu nội sọ tự phát trẻ

em bằng phác đồ có sử dụng Nemodipine tại khoa thần kinh bệnh việnNhi Trung Ương từ 01/ 2010 đến hết 2015” nhằm hai mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị của Nimodipine trong bệnh chảy máunão- màng não ở trẻ em.

2 Nhận xét di chứng thần kinh, tổn thương não sau giai đoạn chảymáu trong sọ.

Chương 1TỔNG QUAN

1.1 Bệnh chảy máu trong sọ trẻ em 1.1.1 Định nghĩa và phân loạI

Chảy máu trong sọ tự phát ở trẻ em là tình trạng máu chảy ra khỏilòng mạch, tụ lại trong sọ và không do chấn thương Tuỳ theo vị trí của máutụ trong sọ mà chảy máu trong sọ được phân thành các thể khác nhau: Chảymáu ngoài màng cứng, chảy máu dưới màng cứng, chảy máu khoang dướinhện, chảy máu trong não thất và chảy máu trong nhu mô não [2], [8],[9],

- Chảy máu ngoài màng cứng: Máu đọng lại ở giữa xương và màngcứng Thường gặp do chấn thương sọ, tổn thương một tĩnh mạch hoặc độngmạch màng não giữa

- Chảy máu dưới màng cứng:Máu đọng giữa màng cứng và lá thànhcủa màng nhện

- Chảy máu khoang dưới nhện: Máu ở khoang dưới nhện (giữa hai lácủa màng nhện).

Thường thấy máu thoát qua được màng não, chảy vào nhu mô nãogây chảy máu não - màng não, thể này thường gặp ở trẻ bú mẹ

- Chảy máu trong nhu mô não: Máu tụ ở nhu mô não Thể này thườnggặp ở trẻ lớn, do vỡ dị dạng mạch máu não

- Chảy máu trong não thất: Máu chảy ra từ đám rối mạch mạc trongmàng não thất và tụ lại ở não thất, gọi là chảy máu não thất tiên phát Nếumáu tụ ở nhu mô thoát vào não thất, gọi là chảy máu não thất thứ phát Máuchảy ở não thất hoà vào dịch não-tuỷ, cùng theo sự lưu thông của dịch não-tuỷ vào khoang dưới nhện, khi đó còn gọi là chảy máu dưới nhện thứ phát Cho dù là tiên phát hay thứ phát thì chúng đều có quá trình sinh bệnh học

giống nhau và rất nặng nề là hậu quả của co thắt mạch máu do các chấttrung gian hoá học tiết ra từ sự phân huỷ máu tụ [2],[10]

1.1.2 Bệnh sinh học của chảy máu trong sọ

Bệnh sinh học của chảy máu trong sọ rất phức tạp Bản thân chảymáu trong sọ không gây chèn ép não đáng kể nhưng sinh bệnh học rất phứctạp vì các biến chứng quan trọng sau [2],[10],[11],[12] :

- Co mạch não gây nhồi máu não, thiếu máu não cục bộ, phù não - Viêm dính màng nhện vô khuẩn

- Chảy máu não thất trào ngược - Tràn dịch não

1.1.2.1 Co mạch não

Co mạch não là biến chứng quan trọng nhất xảy ra ở mọi bệnh nhânchảy máu trong sọ Co mạch não xuất hiện ngay khi máu chảy vào khoangdưới nhện, nặng nhất trong ba đến bốn ngày đầu, sau giảm dần, 14 đến 18ngày sau còn nhẹ, trên 21 ngày mới hết.

Cơ chế gây co mạch não trong chảy máu trong sọ

+ Khi vỡ mạch: Nội mạc động mạch tăng sinh, dày lên, hoại tử sợi cơvà xơ hóa lớp áo giữa, tăng sinh cơ trơn, lắng đọng collagen, tăng kết dínhtiểu cầu, dẫn đến dày thành động mạch, hẹp lòng động mạch, rối loạn cácyếu tố vận mạch, mất khả năng tự điều hòa vận mạch dẫn đến co mạchvàgây nhồi máu não [11],[13],[14],[15],[16]

+ Cơ chế co mạch trong chảy máu trong sọchủ yếu do sản phẩm thoáihóa hồng cầu từ oxyhemoglobin giáng hóa thành deoxyhemoglobin,methemoglobin rồi tiếp tục giáng hóa thành hemosiderin, bilirubin Cácchất này kích thích thành mạch gây co mạch[11],[15],[17],[16],[18]

Borel C.O và cộng sự đã xác định có phản ứng viêm thành mạch sauchảy máu dưới nhện gây co thắt và hẹp lòng động mạch não [14]

“Khi chảy máu dưới màng nhện có các phản ứng viêm thành độngmạch với biểu hiện tăng interleukin, E-secretin, fibronectin, collagen loại I.Chính phản ứng viêm này gây co mạch não”[11],[16]

“Endothelin-1 trong dịch não-tủy được sinh ra do hoạt động của bạchcầu đơn nhân dịch não-tủy, chứng tỏ chảy máu dưới màng nhện, viêm màngnhện gây co mạch não và việc điều trị chống viêm có tác dụng chống cothắt mạch não” [11],[19]

 Co thắt mạch não gây hậu quả

+ Gây thiếu máu cục bộ (nhồi máu não)

+ Phù não: Glutamat được giải phóng ra từ mô não thiếu oxy do giảmtưới máu bởi co mạch sẽ kích thích mở kênh calci và natri làm [Ca++] và[Na+] đi vào tế bào, kéo nước vào gây phù não [Ca++] vào sẽ kích hoạt cácenzym nội sinh phá huỷ tế bào thần kinh và nó cũng kích hoạt ProstaglandinA2 làm giải phóng ra một lượng lớn gốc tự do gây ly giải tế bào

“Matz và cộng sự nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh chảy máutrong sọ sinh ra các chất ôxy hóa do quá trình tiêu hủy hồng cầu làm chếtcác tế bào não” [11]

Diễn biến của tổn thương thiếu máu cục bộ

Nếu áp lực tưới máu thấp dưới ngưỡng thiếu máu cục bộ, bơm ionNA+/K+ ở màng tế bào không hoạt động Sự trao đổi ion ở màng tế bào bịtan vỡ: ion K+ sẽ chuyển vào khoang ngoài tế bào, ngược lại ion Na+và ionCa++ trao đổi đi vào trong tế bào Sự vận chuyển này sẽ dẫn đến điện thế bềmặt tế bào trở nên âm tính và dẫn đến phá vỡ hoạt động kích thích điệnmàng tế bào (khử cực tận cùng) Lúc đầu quá trình khử cực của màng tế bàochỉ bị đảo ngược nhẹ, nhưng nếu áp lực tưới máu thấp vẫn tồn tại, các tổnthương cấu trúc tiến triển dẫn tới nhồi máu Điều này diễn ra rất nhanh mộtkhi sự tưới máu não giảm xuống dưới ngưỡng nhồi máu Bên cạnh sự tưới

máu bị rối loạn, yếu tố khác như sự thiếu oxy và giảm glucose máu cũnggây ra các hậu quả bệnh lý Vì thiếu oxy, chu trình citric sản sinh nănglượng với sản xuất ATP bị suy giảm Cùng với sự tạo ATP từ sự phân hủyglucose giảm, tình trạng toan máu xảy ra do nồng độ ion H+ tăng lên, tìnhtrạng toan máu sẽ gây nên phù não gây trương nở tế bào, đặc biệt ở mô thầnkinh đệm, đã tác động cơ học trên vi tuần hoàn não Hậu quả là sức cản maomạch tăng lên và áp lực tưới máu não càng giảm xuống càng làm lan rộngvùng thiếu máu cục bộ[20] Diễn biến nặng thêm của tổn thương thiếu máucục bộ theo từng đợt, cuối cùng dẫn đến các rối loạn chuyển hóa và các tổnthương cấu trúc trong tế bào [11] [21].

Sự liên quan của ion Ca++trong quá trình trao đổi ion trong và ngoài tếbào và sự kết hợp thuận nghịch hệ thống trao đổi ion đã xảy ra Đây cũng làcơ sở lý luận cho việc tìm cách hạn chế sự lan rộng của thiếu máu cục bộbằng điều hòa tác động của ion Ca++ Nồng độ ion Ca++cao trong tế bào nếukhông được kiểm soát tốt sẽ dẫn đến giải phóng quá mức chất dẫn truyền thầnkinh kích thích và tiếp theo dẫn đến tăng hoạt động tiêu thụ năng lượng trongcác mô bị đe doạ thiếu máu cục bộ

Hậu quả của thiếu máu cục bộ não

a) Giảm lưu lượng tuần hoàn não và thiếu hụt cung cấp oxy não: Nếulưu lượng tuần hoàn não xuống dưới 10ml/100g/phút não sẽ bị hoại tử Vùngcó lưu lượng tuần hoàn não 10-20ml/100g/phút là “vùng nửa tối” các tế bàothần kinh chưa bị hoại tử nhưng ngừng hoạt động, khi được tưới máu đầy đủ,kịp thời, các tế bào thần kinh sẽ tiếp tục hoạt động bình thường Các tế bàohoạt động được là nhờ năng lượng do oxy đốt cháy glucoza ATP là nănglượng chính của não Vùng thiếu máu não cục bộ bị giảm lưu lượng tuần hoànvà thiếu hụt cung cấp oxy và glucoza, hậu quả là: ATP bị giảm sút nghiêmtrọng.Trong môi trường đủ oxy mỗi mol glucoza chuyển hoá thành 38 mol

ATP, nhưng ở môi trường thiếu oxy, mỗi mol glucoza chỉ sản xuất được 2mol ATP Ngừng cung cấp oxy và glucoza sẽ dẫn đến ngừng quá trìnhphosphoryl hoá oxydase và ngừng tổng hợp ATP [11],[10],[15],[21].

b) Phù não do thiếu máu cục bộ

Biến chứng khác của thiếu máu cục bộ là phù não Quá trình này dotăng sản sinh các dịch trong mô não, hậu quả của các ảnh hưởng tổn thươngtoàn thân hoặc tổn thương vùng não Ngay sau khi xuất hiện thiếu máu cụcbộ, xuất hiện phù não độc tế bào Do có áp lực thẩm thấu, tế bào kéo nước từkhoang ngoại bào vào trong tế bào và do tác dụng của các thành phần có phântử lượng lớn trong tế bào Cơ chế này bị chống lại bởi bơm NA+/K+trongmàng tế bào, bơm này có vai trò vận chuyển ion Na+và nước trở lại khoangngoại bào Trong thiếu máu cục bộ, cơ chế của bơm ion này bị tổn thương vàcác tế bào thần kinh bị trương lên Do đó phù độc tế bào là phù trong tếbào[11],[10],[15],[21].

Nếu tình trạng thiếu máu cục bộ kéo dài, phù vận mạch (vasogenicedema) có thể xảy ra kết hợp với phù độc tế bào Điều này dường như đi cùngvới tổn thương của hàng rào máu-não làm cho tình trạng thiếu máu cục bộ lâuhơn (có thể dẫn đến không chỉ glucose mà cả acid béo có thể được sử dụngnhư một chất cho chuyển hóa năng lượng), chính hàng rào máu-não bị tổnthương do thiếu máu cục bộ Các phân tử huyết tương tiếp theo đi vào trongcác mô não, vào trong các khoang ngoại bào dọc theo các sợi thần kinh trongchất trắng, ở đây các phân tử huyết tương này tích tụ lại Do đó phù não vậnmạch là phù ngoài tế bào [10] Sự suy giảm của hàng rào máu-não có thểđược xác định bằng chụp nhấp nháy đồng vị phóng xạ hoặc chụp cắt lớp vitính sọ não với chất đối quang [11],[21] Trong giai đoạn tiếp theo, phù nãovận mạch sẽ lan rộng trong chất trắng Trong giai đoạn đầu của phù não độctế bào người ta tìm thấy có sự trương tế bào lan rộng ở vùng tưới máu của

động mạch bị tổn thương Rõ ràng là các rối loạn của hàng rào máu-não cũngliên quan đến nguy cơ tăng chảy máu thứ phát sau khi có một vòng nối mạch

1.1.2.2 Chảy máu não thất trào ngược

Chảy máu trong sọcó thể trào ngược qua lỗ Luschka và Magendie vàonão thất gọi là chảy máu não thất trào ngược [11]

1.1.2.3 Tràn dịch não thất sau chảy máu trong sọ

Đây là biến chứng nặng của chảy máu trong sọ, do chảy máu dưới nhệnlàm viêm dính tắc các lỗ Luschka và Magendie, gây tràn dịch ở não thất vàgiãn não thất, có thể do máu trào ngược từ khoang dưới nhện vào não thất,gây giãn não thất Có thể viêm dính màng nhện làm các hạt màng nhện mấtchức năng tiêu thấm dịch não-tủy, dẫn đến tràn dịch não Tràn dịch não có thểxảy ra cấp tính hoặc mạn tính [11] “Theo Michael và cộng sự,43% bệnh nhânchảy máu dưới nhện bị giãn não thất, 2/3 số này có hội chứng tăng áp lựctrong sọ, tràn dịch não có thể xuất hiện ngay sau khi chảy máu dưới nhệnhoặc sau hai đến ba tuần, cần phẫu thuật cấp cứu để dẫn lưu não thất” [22]

1.1.2.4 Viêm màng nhện vô khuẩn sau chảy máu trong sọ

Do quá trình thoái hóa hồng cầu và quá trình thực bào, hồng cầu củacác đại thực bào trong dịch não-tủy gây phản ứng viêm màng nhện

“Theo Fuha Sajanti và cộng sự, xét nghiệm protein tiền collagen trongdịch não-tủy và trong huyết thanh đã chứng minh sự tăng đáng kể hoạt độngtổng hợp collagen chứng tỏ quá trình xơ hóa màng nhện não” [11].

1.1.3 Giải phẫu bệnh của chảy máu nhu mô não

Chảy máu não dẫn đến:

• Phá huỷ mô não chỗ chảy máu Khối máu tụ đẩy tổ chức não ra xungquanh và nếu lớn sẽ gây tăng áp lực trong sọ

• Xung quanh chỗ bị chảy máu, chất não bị chèn ép có thể gây phùnão, gây tăng áp lực trong sọ (nguy cơ gây lọt não) là nguyên nhân chính làmbệnh nặng lên trong giai đoạn đầu

• Máu có thể chảy ra ngoài não (chảy máu não - màng não) hay vàotrong não thất dẫn đến tràn máu não thất

• Khi chảy máu ít có thể thu lại thành ổ máu tụ trong não (intracerebralhematoma)

• Khối lượng ổ máu tụ khác nhau tuỳ thuộc vị trí động mạch bị vỡ:vùng bao trong có thể bằng quả cam nhỏ, vùng vỏ não có thể bằng hạt đỗ

• Thiếu máu cục bộ của tổ chức lân cận [11]

1.1.4 Diễn biến lâm sàng và tiến triển

Diễn biến lâm sàng của chảy máu trong sọrất phức tạp và tiến triểnthường nặng nề do hậu quả của chảy máu trong sọ và những quá trình sinh lýbệnh phức tạp diễn ra tại các tổ chức não, màng não bị ảnh hưởng[2],[8] Đólà hậu quả của:

- Co thắt mạch máu não gây nhồi máu não, thiếu máu não cục bộ, phùnão dẫn đến tổn thương và huỷ hoại tế bào não

- Viêm dính màng nhện vô khuẩn - Chảy máu não thất trào ngược - Tràn dịch não

Các quá trình đó diễn ra theo quy luật “mắt xích trong một dây chuyềnphản ứng”, giai đoạn sau sẽ là hệ quả của giai đoạn trước Do vậy diễn biếnlâm sàng phụ thuộc rất nhiều vào quá trình điều trị Nếu điều trị kịp thời, ngănchặn được những “phản ứng dây chuyền” của quá trình sinh sinh lý bệnhphức tạp của chảy máu trong sọ, tiến triển của bệnh sẽ tốt, hạn chế đượcnhững tổn thương của tế bào não, bệnh nhi sẽ vượt qua được bệnh lý mà ítphải gánh chịu những di chứng của bệnh Nếu không được điều trị toàn diệnvà kịp thời thường thấy bệnh diễn biến nặng nề theo đúng những quá trìnhsinh lý bệnh tất yếu [2],[23]

Bệnh diễn biến qua ba giai đoạn:

- Giai đoạn khởi phát - Giai đoạn toàn phát - Giai đoạn lui bệnh

1.1.4.1 Diễn biến lâm sàng

♦ Diễn biến lâm sàng của chảy máu não (Thể thường gặp ở trẻ lớn) *Khởi phát

Trẻ nhức đầu dữ dội.Thờng đột ngột hoặc sau gắng sức, rồi tiến đếnbán mê, hôn mê (vì vậy được gọi là cơn đột quỵ não[8],[12],[22],[24],[25].

Đôi khi khởi phát sau một số tiền triệu: Từ ít phút đến một giờ trướckhi cơn đột quỵ não xuất hiện: “Tam chứng khởi đầu”:

- Nhức đầu dữ dội (nửa đầu hoặc lan toả) - Nôn

- Rối loạn ý thức

- Cơn co giật kiểu động kinh

- Một số có triệu chứng thần kinh khu trú cục bộ

Theo Hồ Hữu Lương [22] triệu chứng tiền triệu của chảy máu trong sọ là: - Nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn: 49%

- Ổ chảy máu não càng to thì càng nặng, hôn mê càng sâu, rối loạn thầnkinh thực vật càng nhiều.

- Ổ chảy máu càng gần đường giữa, càng ở sâu (vùng bao trong, đồithị) thì triệu chứng rối loạn ý thức và dấu hiệu thần kinh khu trú càng nặng

- Phù não xuất hiện sau 12-72 giờ làm bệnh nhân nặng lên dần dần - Tăng áp lực trong sọ

- Có thể phù gai thị, phù nặng hơn ở bên có ổ máu tụ - Áp lực dịch não - tủy tăng có thể trên hơn 30 cm nước - Trường hợp có chảy máu não thất:

+ Chảy máu ồ ạt vào não thất (tràn máu não thất) thì hôn mê sâu ngay,thân nhiệt tăng, nôn, tình trạng co cứng toàn thân, tăng phản xạ gân xương

Triệu chứng tháp hai bên, co đồng tử hai bên, rối loạn nhịp thở nặng,dịch não-tuỷ máu đỏ tươi, hầu hết tử vong trong 24 giờ đầu

+ Chảy máu một phần não thất: Chảy máu não thất số lượng ít, chỉchiếm một phần não thất Triệu chứng lâm sàng thường nhẹ hơn Tiên lượngcó thể phục hồi tốt

- Chảy máu não có thể phối hợp với chảy máu dưới nhện, khi đó bệnhcảnh lâm sàng càng nặng hơn.

♦ Diễn biến lâm sàng của chảy máu dưới nhện, chảy máu trong sọ (thểthường gặp ở trẻ dưới 1 tuổi)

* Khởi đầu

Diễn biến rất đột ngột trên trẻ trước đó còn khoẻ mạnh bình thường [2],[12], [25], [26], [27]:

Đối với trẻ nhỏ: Đột ngột khóc thét, bỏ bú, da xanh tái

Đối với trẻ lớn: Đột ngột với “tam chứng khởi đầu” điển hình - Nhức đầu dữ dội ở vùng chẩm, hiếm hơn ở vùng trán

- Nôn nhiều Rối loạn ý thức.

- Hội chứng màng não điển hình: Cứng gáy, dấu Kernig

- Triệu chứng thần kinh khu trú (Gợi ý có máu tụ trong sọ hoặc thiếumáu não cục bộ do co thắt mạch não)

+ Liệt nửa người kín đáo + Giãn đồng tử một bên + Co giật cục bộ

• Rối loạn thần kinh thực vật nặng (Do chảy máu tác động vào vùngdưới thị)

+ Mặt xung huyết hoặc tái nhợt + Mạch nhanh hoặc chậm

+ Vã mồ hôi, giãn mạch, lạnh đầu chi

+ Thân nhiệt tăng (380Cđộ- 38,50C) từ ngày thứ nhất đến ngày thứ nămvà tăng nhịp thở

1.1.4.2 Tiến triển

Tiến triển của chảy máu trong sọ phụ thuộc nhiều vào thể chảy máu(chảy máu màng não hay chảy máu não đơn thuần), mức độ chảy máu vàphương pháp điều trị Bệnh thường nặng lên khi có co thắt mạch máu não vàthiếu máu não cục bộ xuất hiện[11],[10],[28] Nếu không ngăn chặn được quátrình co thắt mạch não, tổn thương não do phù não, thiếu máu não cục bộ sẽxảy ra, khi đó bệnh nhanh chóng dẫn tới xuất hiện mọidấu hiệu thần kinh, dễdẫn đến tử vong;nếu sống sót sẽ khó tránh khỏi những di chứng thần kinh,tinh thần và những tổn thương não nặng nề như teo não, hốc não, giãn nãothất, tràn dịch não [10],[15],[25].

Lori C Jordan [2] qua nghiên cứu kết quả điều trị chảy máu trong sọ tựphát ở trẻ em, một đề tài có sự tham gia nghiên cứu của các bệnh viện Nhitrên thế giới cũng thấy tỷ lệ tử vong vì chảy máu trong sọ thay đổi tuỳ theomỗi quốc gia từ 9 đến 52%, kết quả điều trị tốt từ 11 đến 58%, số bệnh nhânsống sót bị di chứng rất nhiều, 1/3 số bệnh nhân đó ngay cả các hoạt độngsinh hoạt bình thường cũng phải phụ thuộc vào người khác, 1/3 số bệnh nhânkhác bị suy giảm trí tuệ và vận động ở Việt nam, năm 1998, theo Ninh ThịỨng, tỷ lệ tử vong và rất nặng, gia đình xin về là 16%, tỷ lệ di chứng lâmsàng ngay sau khi ra viện là 71% [29] Theo Nguyễn Văn Thắng [27] vàNguyễn Đức Hùng [7], tỷ lệ tử vong là 14,7%, tỷ lệ di chứng sớm ngay saukhi ra viện là 34%, di chứng muộn với 34% chậm phát triển vận động, 42%chậm phát triển tâm trí, 27% chậm phát triển tâm lý- vận động Chụp cắt lớpvi tính sọ não sau điều trị đa số còn thấy di chứng teo não, khuyết não, giãnnão thất [7],[30],[31].

 Tiến triển và tiên lượng của chảy máu não

Tiên lượng của chảy máu não rất xấu, 30% bệnh nhân tử vong trong 48giờ đầu, 60% trong tuần đầu Lụt não thất thì tử vong trước 48 giờ, các dấuhiệu tiên lượng xấu là thân nhiệt tăng, loạn nhịp hô hấp, loạn nhịp tim, tụt kẹtnão Từ khi có chụp CLVTsọ não thấy những trường hợp máu vào não thất,nhưng không lụt não thất thì có thể điều trị tốt Trong chảy máu não, bệnhcảnh nặng nề, đột ngột, dữ dội nhưng nếu qua được tử vong thì các chức năngnão có thể hồi phục tốt khi khối máu tụ tiêu đi và không để lại di chứng tổnthương tại nhu mô não bị chảy máu; nhưng sẽ khó hồi phục khi có co thắtmạch và thiếu máu não cục bộ xảy ra tại chỗ có khối máu tụ, di chứng để lạilà một ổ khuyết não Tiến triển của chảy máu não phụ thuộc rất nhiều vào cácbiện pháp điều trị nội, ngoại khoa hợp lý, chỉ định phẫu thuật đúng, phẫuthuật sớm và chăm sóc, hồi sức toàn diện, nuôi dưỡng bệnh nhân [2],[10],

[11],[12],[22],[26] Chỉ định phẫu thuật cần dựa vào kết quả các phươngpháp chẩn đoán hình ảnh não: Phẫu thuật khi ổ máu tụ lớn, chèn ép tổ chứcnão nhiều, rối loạn ý thức ngày một nhiều lên và triệu chứng thần kinh khu trúnặng lên

Tiến triển và tiên lượng của chảy máu màng não

Chảy máu màng não thường có tiên lượng nặng [11],[22] Tuy lượngmáu chảy ra không đáng kể, nhưng hậu quả của nó là co thắt mạch và thiếumáu cục bộ não lại rất nặng nề, là nguyên nhân làm cho bệnh diễn biến trầmtrọng và để lại di chứng xấu [2] Bệnh thường diễn biến nặng lên nếu có:

- Chảy máu tái phát Hay gặp nhất ở bệnh nhân chảy máu màng não dovỡ túi phình động mạch và u mạch Nguy cơ cao nhất từ ngày thứ sáu đếnngày thứ mười, thường dẫn đến tử vong Tỷ lệ tử vong do chảy máu tái phátlà 42%[11]

Máu tụ trong não: Chảy máu màng não trở thành chảy máu não màng não, có cả hai vùng chảy máu (khoang dưới nhện và não) Bệnh cảnhlâm sàng nặng lên nhất là về ý thức, xuất hiện triệu chứng thần kinh khu trú

Co thắt mạch não và thiếu máu cục bộ não do co thắt mạch

- Tràn dịch não: di chứng muộn của chảy máu màng não thường gặp làdính màng não gây tắc đường lưu thông dịch não-tủy

- Tăng ADH [2],[10], [11],[12],[22],[27].

Từ năm 1986 nhiều quốc gia trên thế giới đã bổ sung các thuốc chẹnkênh calci - nhóm thuốc vừa có tác dụng chống co thắt mạch não sau chảymáu màng não, vừa có tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh, hồi phục những tổnthương não do thiếu máu cục bộ và bổ sung các thuốc tiêu máu tụstreptokinase, thuốc chống viêm, thuốc bảo vệ thần kinh-tiến triển lâm sàngđã khá hơn, hạn chế tử vong và di chứng, nâng cao chất lượng cuộc sống, tạoniềm hy vọng và hứa hẹn cho những bệnh nhân bị chảy máu trong sọ [11],[13],[21],[24],[30],[32],[33]

1.2 Phương pháp đánh giá tổn thương não, mạch não thường ứng dụngtrong chảy máu trong sọ ở trẻ em

1.2.1 Chụp cắt lớp vi tính sọ não (CLVT)

Năm 1971 Hounsfield và Ambrose đã phát minh ra máy chụp cắt lớp vitính (CLVT) đầu tiên Chụp cắt lớp vi tính đã tạo ra một bước ngoặt trongchẩn đoán xác định về vị trí, mức độ và các biến chứng (hiệu ứng) của chảymáu trong sọ gây ra cho tổ chức não [12],[34],[35].

♦ Nguyên lý:

Kỹ thuật CLVTdựa trên sự phát ra một nguồn các chùm tia X mà cácthông tin được đánh số cho phép tạo nên một hình ảnh nhờ máy tính điện tử.Dựa vào nguyên lý các cấu trúc khác nhau biểu hiện tỷ trọng theo đơn vịHounsfield (HU) khác nhau trên máy chụp CLVT Kỹ thuật này tính tỷ trọngcủa một số cấu trúc:

- Nước: 0 HU

- Không khí: - 1000HU

- Chất trắng của não: 29 - 34 HU.- Chất xám của não: 35 - 44 HU - Dịch não-tuỷ: 9 - 12 HU

- Máu tụ: 50 - 90 HU

Dựa vào sơ đồ tỷ trọng trung bình của tổn thương so với mô lành, có baloại cấu trúc: Tăng tỷ trọng; Đồng tỷ trọng; Giảm tỷ trọng Hình ảnh trênphim chụp CLVT cho phép xác định vị trí, mức độ của chảy máu não-màngnão và ảnh hưởng của khối máu tụ trong sọ đối với các tổ chức não Hình ảnhcủa chảy máu não-màng não trên phim CLVTcó thể là hình ảnh của chảy máunão hoặc chảy máu dưới nhện

♦ Hình ảnh chảy máu não trên CLVT

+ Tăng tỷ trọng có đậm độ Hounsfield từ 50 đến 80 đơn vị Hounsfield,

có hình dạng tròn hoặc bầu dục, bờ rõ, có viền giảm tỷ trọng xung quanh dophù não, thường gặp hiệu ứng choán chỗ

+ Nếu chảy máu vào khoang dịch não-tuỷ, có thể các não thất và các bểnão trở nên tăng tỷ trọng

+ Dấu hiệu choán chỗ thường trầm trọng khi CLVTsọ não sớm

+ Dấu hiệu thiếu máu cục bộ não sau chảy máu trong sọ, xuất hiện saukhi co thắt mạch, thể hiện trên phim CLVTlà vùng giảm tỷ trọng

+ Sau 20 - 60 ngày ổ máu tụ tiêu dần, giảm dần tỷ trọng, tiến triển theochiều hướng mất dần từ chu vi vào trung tâm Sau khi máu tụ tiêu hết, hìnhảnh trên phim CLVTcó thể trở nên bình thường hoặc để lại di chứng là mộtvùng giảm tỷ trọng, đôi khi có giãn não thất bên đối diện và/hoặc bệnh lỗ não(porencéphalie)

Theo Hoàng Đức Kiệt,máu ở trong não có ảnh tăng đậm từ 65 đến 90đơn vị Housfield, đậm độ giảm dần theo thời gian, trung bình 1,5 đơn vị HUtrong một ngày [34]

Khoảng sáu tuần sau chảy máu, nếu ngăn chặn được thiếu máu cục bộnão, ổ máu tụ tiêu dần và trở nên đồng độ đậm với mô não Nếu có co thắtmạch và thiếu máu cục bộ não xảy ra, vùng nhu mô não tại chỗ đó sẽ thoáihoá dần và để lại di chứng nang dịch

+ Trên phim chụp CLVT có thể phát hiện được dị dạng mạch não: Dịdạng mạch bẩm sinh bao gồm bốn nhóm chính: thông động - tĩnh mạch, umạch thể hang, u mạch mao mạch và u tĩnh mạch Chụp CLVT chỉ phát hiệnđược các phình mạch lớn hay các dị dạng thông động - tĩnh mạch khi có vôihoá (khoảng 20 - 30% trường hợp) Khi tiêm thuốc cản quang có thể thấyhình ảnh ổ dị dạng tại chỗ dị dạng vỡ, nhưng cũng không rõ nét, nên muốn rõcần chụp mạch máu não Hình ảnh chảy máu thuỳ làm tăng sự nghi ngờnguyên nhân của chảy máu não là dị dạng thông động - tĩnh mạch não

♦ Hình ảnh chảy máu dưới màng nhện trên phim chụp CLVT:

+ Trong tuần lễ đầu ta thấy hình ảnh tăng đậm ở các bể não, bể đáy, bểlớn, bể thái dương, bể quanh cầu, cuống não, các rãnh, khe của não tăng đậmnhư: rãnh liên bán cầu, rãnh Sylvius

+ Theo Hoàng Đức Kiệt [36], trên hình ảnh chụp cắt lớp của chảy máudưới màng nhện ở giai đoạn cấp có thể phát hiện được 60 - 100% tuỳ theolượng máu trong khoang dưới nhện Sau năm ngày chỉ còn phát hiện đượcdưới 50% “Theo Adams và cộng sự gần 85%” [36]

+ Nếu có chảy máu phối hợp ở não thất hay tổ chức não,sẽ có thêmhình ảnh máu tụ ở các vị trí đó (như đã mô tả ở trên)

+ Tuy nhiên nếu máu chảy ít ở khoang dưới nhện nền sọ thì rất khó xácđịnh Nếu chụp muộn sau một tuần máu đã tiêu, không thấy hình ảnh tăngđậm nữa Khi hình ảnh chụp CLVTkhông rõ cần chọc ống sống thắt lưng xétnghiệm dịch não-tuỷ

+ Chụp CLVT còn cho thấy rõ các hình ảnh của các biến chứng sauchảy máu não - màng não:

+ Sau chảy máu màng não sẽ có hiện tượng co thắt mạch máu não dophản ứng của thành mạch và các chất trung gian hoá học tiết ra từ khối máu tụ, co thắt mạch mạnh nhất xảy ra từ ngày thứ tư đến ngày thứ mười bốn Hậuquả của co thắt mạch sẽ là phù não và thiếu máu não cục bộ tại tổ chức nãođược cấp máu bởi mạch bị co thắt đó [37]

+ Fisher (1980) cho rằng hình ảnh của chảy máu dưới nhện trên phimchụp CLVTsọ não có liên quan đến nguy cơ co thắt mạch và tiên lượng củabệnh nhân Tác giả nhận thấy vị trí co thắt mạch trùng với vị trí ổ máu tụ, độFisher càng cao thì khả năng co thắt càng nhiều [36].

1.2.2 Chụp cộng hưởng từ (CHT)

Tạo ảnh cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging/MRI) là một kỹthuật chẩn đoán hình ảnh được ứng dụng trong y học lâm sàng từ đầu thập kỷ80 thế kỷ XX với tên gọi ban đầu là Cộng hưởng từ hạt nhân (Magnetic

Resonance Nuclear) vì các tín hiệu sinh ảnh bắt nguồn từ các hạt nhân nguyêntử hydro trong các mô cơ thể [38],[39] Những ứng dụng của chụp cộnghưởng từ trong nghiên cứu chảy máu trong sọ

• Nghiên cứu tình trạng tín hiệu của ổ máu tụ diễn biến theo thời gian:Trong máu chứa oxyhemoglobin, quá trình giáng hoá thànhdeoxyhemoglobin, methemoglobin và tiếp đến là hemosiderin là những chấtcó tính á từ, là yếu tố quyết định nhất cho sự thay đổi tín hiệu theo thời giancủa máu tụ:

- Trong 12 giờ đầu, oxyhemoglobin đồng tín hiệu với nhu mô não trêncả thì T1 và thì T2

- Từ 1 đến 7 ngày, deoxyhemoglobin giảm nhẹ tín hiệu trên thì T1 (tối),giảm tín hiệu trên thì T2 (tối hơn)

- Từ 7 ngày đến nhiều tháng, methemoglobin trong tế bào tăng tín hiệutrên thì T1 (sáng), giảm tín hiệu trên thì T2 (tối), methemoglobin ở ngoài tếbào tăng tín hiệu cả thì T1 và thì T2 (sáng)

- Sau nhiều tháng đến nhiều năm, hemosiderin hoặc ferritin giảm tínhiệu trên thì T1 (tối), giảm mạnh tín hiệu trên thì T2 (rất tối)

- Trường hợp chảy máu dưới nhện nếu cấp tính có thể khó phát hiệntrên phim CHT, trái lại nó dễ phát hiện trênchụp CLVTvì giai đoạn cấp tínhthường không hình thành máu cục và nồng độ deoxyhemoglobin trong dịchnão - tuỷ thấp, khi sang giai đoạn bán cấp sẽ tăng tín hiệu trên ảnh T1 [38].

• Hình ảnh CHT của nhồi máu não

CHT được đánh giá có khả năng phát hiện ổ thiếu máu não sớm hơnchụp cắt lớp và nhạy hơn trong phát hiện chảy máu kín đáo trong vùng nhồimáu Nhồi máu cấp thường đồng tín hiệu trên ảnh thì T1, tăng tín hiệu thì T2ở khu vực dưới vỏ và mất sự khác biệt tuỷ - vỏ não

- Giai đoạn bán cấp có hình giảm tín hiệu trên ảnh thì T1 (tối) và tăngtín hiệu trên ảnh thì T2 (sáng)

- Giai đoạn mạn tính, ổ nhũn não có tín hiệu của dịch giống như giaiđoạn bán cấp nhưng cường độ tín hiệu giảm mạnh hơn trên thì T1 và tăngmạnh hơn trên thì T2

- Ngấm thuốc á từ dạng cuộn não trong giai đoạn cấp và bán cấp

- Khám xét với chuỗi xung hồi phục đảo chiều xoá dịch (FLAIR/FluidAttenuated Inversion Recovery) cho ảnh có độ nhạy cao hơn so với các chuỗixung T1, T2 hoặc PD

Hiện ảnh được mạch máu bị hẹp hoặc tắc nghẽn bằng chương trìnhchụp mạch (Time of Flight/ TOF)

1.2.3 Chụp mạch máu não

Đã có nhiều phương pháp không xâm nhập để khảo sát hình ảnh mạchmáu não như chụp mạch CLVT, chụp mạch cộng hưởng từ,chụp CLVT nhiềulớp cắt (MSCT/ Multi Slice CT) , nhưng chụp mạch máu não đặc biệt làchụp qua ống thông vẫn là xét nghiệm hàng đầu để xác định có dị dạng mạch,loại dị dạng, tính chất của dị dạng: số lượng, vị trí, kích thước và các biếnchứng co thắt mạch… kèm theo[12],[35].

♦ Chụp bằng kỹ thuật Seldinger

Trước khi có máy chụp mạch số hoá xoá nền (Digital SubstractionAngiography/ DSA), chụp mạch máu não được thực hiện trên máy tăng sángtruyền hình bằng kỹ thuật Seldinger luồn ống thông từ động mạch đùi lênđộng mạch cảnh trong, hoặc bằng máy X-quang thông thường và chọc kimtrực tiếp vào động mạch cảnh trong Hình ảnh mạch máu não được ghi lạibằng một tờ phim đặt dưới đầu bệnh nhân và là hình ảnh đơn độc của thì độngmạch, có thể là mao mạch hoặc tĩnh mạch nếu tia X phát chậm Muốn có hìnhảnh nghiêng, phải quay đầu bệnh nhân vì bóng phát và cát-xét phim cố định.Hình ảnh thu được luôn luôn bị lẫn với nền xương sọ và là hình toàn thể,không khu trú được vào khu vực nào Tổn thương mạch máu não nếu được

phát hiện cũng không rõ nét và chi tiết, chưa nói đến có trường hợp có thể bịbỏ sót

♦ Chụp mạch số hoá xoá nền (DSA)

Manelfe và CS đã tìm ra một tiến bộ mới trong lĩnh vực chụp mạchnão, là phương pháp chụp mạch số hoá xoá nền Đây là kỹ thuật điện quangcó gắn máy điện toán giống như nguyên tắc của chụp CLVT Kỹ thuật này cósử dụng một lượng nhỏ thuốc cản quang tiêm tĩnh mạch nhằm hiện rõ hìnhảnh của hệ thống mạch cấp máu cho não

Chụp mạch số hoá xoá nền vẫn là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoánbệnh lý mạch máu não Chụp mạch số hoá xoá nền cho hình ảnh rõ nét, chitiết và toàn diện của hệ thống mạch máu não bao gồm cả động mạch, maomạch và tĩnh mạch Hệ thống máy chụp mạch số hoá xoá nền là phương tiệnbắt buộc trong can thiệp mạch máu não[40]

Hai lợi ích lớn của phương pháp là:

• Khả năng khử âm bản tức khắc ở thời điểm đúng thực, làm mất đi mọisự che lấp hình mạch bởi xương

• Sự lan toả cản quang cho phép nhìn rõ các cấu trúc mạch với mộtlượng cản quang rất ít

♦ Những ứng dụng chính của chụp mạch não số hoá xoá nền

a) Để xác định chảy máu não-màng não do vỡ túi phình, người ta dựavào các tiêu chuẩn sau:

• Thuốc cản quang tràn ra ngoài lòng mạch

• Máu tụ khu trú ở nhu mô hoặc bể đáy quanh túi phình

• Túi phình mạch não có kích thước lớn xu hướng vỡ nhiều hơn • Chảy máu dưới nhện khu trú hoặc co thắt mạch khu trú

• Một số trường hợp không phát hiện thấy túi phình do kích thước túinhỏ, co thắt mạch, huyết khối gây bít tắc miệng túi hoặc khối máu tụ che lấp

túi phình mạch não Đa số các tác giả khuyên chụp lại sau ba đến sáu tháng[12],[35]

b) Đối với chảy máu não-màng não do vỡ thông động - tĩnh mạch, chụpmạch số hoá xoá nền xác định:

+ Khối dị dạng: Vị trí giải phẫu, kích thước

+ Các cuống mạch cấp máu cho khối dị dạng để đánh giá khả năngđiều trị bằng phẫu thuật hay nút mạch v.v

c) Đánh giá co thắt mạch máu não sau chảy máu dưới nhện:

Chụp động mạch não được coi là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán co thắtmạch máu não Dựa vào mức độ hẹp của mạch máu, chia ra ba mức độ co thắtmạch: đường kính mạch máu giảm dưới 25% là co thắt nhẹ, từ 25 đến 50% làco thắt trung bình, trên 50% là co thắt nặng Tuy nhiên kỹ thuật này không thểthực hiện được trong việc theo dõi co thắt mạch máu não vì đây là kỹ thuậtcan thiệp vào mạch máu, dễ có nguy cơ gây tai biến mạch não, tổn thươngthận, các biến chứng khác và cũng không dễ dàng thực hiện được ở bệnh nhinhỏ tuổi như ở lứa tuổi trẻ bú mẹ.Ngày nay một phương pháp được ứng dụngnhiều nhất trong nghiên cứu, đánh giá và theo dõi tình trạng co thắt mạch nãotrong chảy máu trong sọ là kỹ thuật siêu âm Doppler mầu xuyên sọ [41]

1.2.4 Siêu âm Doppler mầu xuyên sọ

Siêu âm Doppler xuyên sọ (TCD/Transcranial colour Doppler): làphương pháp ứng dụng siêu âm Doppler mầu với đầu dò tần số thấp trongviệc khảo sát, đánh giá tình trạng mạch máu não Trong những năm gần đâysiêu âm Doppler xuyên sọ mầu được ứng dụng rộng rãi để nghiên cứu tướimáu não, và đã có nhiều công trình đánh giá cao vai trò của siêu âm Dopplerxuyên sọ [37], [42] Đây là phương pháp thăm dò mạch máu đơn giản, khôngcan thiệp, không gây sang chấn để đánh giá cấu trúc và tình trạng tưới máunão cho bệnh nhân Như vậy có thể thực hiện vào bất kỳ thời điểm nào của

các giai đoạn bệnh, tiến hành nhiều lần và không có nguy hại cho bệnh nhân[37],[42].

Phương pháp này có thể đánh giá trực tiếp các mạch máu não: đườngkính, hình dạng, hướng dòng chảy, tính chất dòng chảy, vận tốc, chỉ số sứccản, sức đập [41],[42],[43],[44].

Lịch sử phát triển của siêu âm Doppler xuyên sọ:

Năm 1965 có những báo cáo đầu tiên của hai nhà y học Nhật về ứngdụng của siêu âm Doppler xuyên sọ trong việc đánh giá các mạch máu trongsọ Đến năm 1982 siêu âm Doppler xuyên sọ bắt đầu phát triển và được ứngdụng nhiều trong chẩn đoán một số bệnh lý mạch máu não và phục vụ choviệc theo dõi điều trị lâm sàng Hiện nay trên thế giới siêu âm Doppler xuyênsọ đã được ứng dụng rất nhiều trong chẩn đoán cũng như trong theo dõi quátrình điều trị một số bệnh lý về mạch máu não: đánh giá biến chứng co thắtmạch máu não và thiếu máu cục bộ não sau chảy máu dưới nhện và theo dõidiễn biến trong quá trình điều trị, phát hiện một số bệnh lý dị dạng mạch nãonhư thông động – tĩnh mạch, phình mạch, tắc hẹp mạch…

Ở Việt Nam siêu âm Doppler xuyên sọ mới được áp dụng để nghiêncứu trong tai biến mạch máu não từ năm 2000 [45]

• Nguyên lý

Chúng ta đều biết rằng tốc độ dòng chảy của máu sẽ tăng lên khi đi quamột đoạn mạch hẹp, đó chính là nguyên lý của siêu âm Doppler xuyên sọtrong phát hiện co thắt mạch máu não, như vậy tại chỗ mạch co thắt tốcđộdòng chảy của máu sẽ tăng cao bất thường, phải thắng được lực cản củathành mạch co thắt thì mới có khả năng tưới máu cho não, và tất nhiên ngaysau đoạn mạch co thắt tốc độ dòng chảy giảm đi đáng kể [24],[45] Tuy nhiênđộ chính xác của siêu âm Doppler xuyên sọ thường trong chẩn đoán co thắtmạch não giữa có phần khác nhau giữa một số tác giả, từ đó nảy sinh ra

những mối quan tâm về tiện ích của siêu âm Doppler xuyên sọ thường trongphát hiện co thắt mạch máu não [44] Khắc phục những nhược điểm đó củasiêu âm Doppler xuyên sọthường, siêu âm Doppler màu đó có độ nhạy vàđộđặc hiệu cao hơn và chính xác hơn trong chẩn đoán co thắt mạch máu não,đặc biệt cho thăm dò các mạch còn ít co thắt [44]

♦ Phương pháp siêu âm Doppler màu - Thiết bị chẩn đoán:

+ Máy siêu âm Doppler màu:SONOS 750, hãng Philip + Đầu dò tần số 2 – 2.5MHz

- Phương pháp:

+ Cửa sổ siêu âm Doppler: thường sử dụng của sổvùng thái dương vàthóp trước Khảo sát các động mạch não trước, não giữa, nóo sau quanh vùngđa giác Willis Cửa sổ Doppler tại các đoạn M1, M2 (động mạch não giữa),A1, A2 (động mạch não trước), P1, P2 (động mạch não sau) và các vị trí códấu hiệu co thắt

+ Các thông số: đo theo chương trình của máy đã lập trình sẵn bao gồmcác chỉ số:

Vs: tốc độ dòng chảy tâm thu

Vd: tốc độ dòng chảy cuối tâm trương Vmean: tốc độ dòng chảy trung bình

PI : chỉ số sức đập, được tính theo công thức của Golsling:

Tốc độ dòng chảy tâm thu (Vs)–Tốc độ dòng chảy cuối tâm trương (Vd)

Chỉ sốsức đập (PI)=

-Tốc độ dòng chảy trung bình (Vmean)

RI: chỉsốsức cản, được tính theo công thức của Pourcelot:

Tốc độ dũng chảy tõm thu (Vs) – Tốc độdũng chảy cuối tõm trương (Vd)

Chỉsốsức cản (RI)=

-Tốc độ dòng chảy tâm thu (Vs)

♦ Đánh giá kết quả:

Mạch não bình thường: hình thỏi mạch bình thường, không thấy hẹpmạch, tắc mạch, các chỉ số tốc độ dòng chảy tâm thu (Vs), tốc độ dòng chảycuối tâm trương (Vd), chỉ số sức đập (PI), chỉ số sức cản (RI) không có sựkhác biệt giữa hai bán cầu đại não [44] Các chỉ số bình thường ở trẻ em [46]: Tốc độ dòng chảy tâm thu (Vs) của động mạch não trước (ACA), độngmạch não giữa (MCA), động mạch não sau (PCA) lần lượt là: 79,9 ± 17,7;92,2 ± 13,0; 63,9 ± 13,6 cm/s

Chỉ số sức đập (PI) = 0,74 ± 0,08; Chỉ số sức cản (RI) = 0,674±0,02 ♦ Ứng dụng của siêu âm Doppler xuyên sọ trong nghiên cứu chảy máutrong sọ

• Nghiên cứu co thắt mạch não sau chảy máu trong sọ

Ngày nay siêu âm Doppler xuyên sọ đã trở thành một phương pháp phổbiến và hữu ích để phát hiện co thắt mạch não sau chảy máu dưới nhện vàtheo dõi tiến triển của nó với các biện pháp điều trị [47],[48]

Với chảy máu dưới nhện, tốc độ dòng máu sẽ tăng lên ở các động mạchnền não từ ngày thứ ba đến ngày thứ mười sau chảy máu, và đỉnh cao là từngày mười một đến ngày hai mươi mốt Ở trẻ dưới một tuổi, tốc độ ghi đượcở động mạch não giữa trên 120cm/giây có giá trị dự báo co thắt mạch não.Điều này có giá trị quan trọng cho thầy thuốc lâm sàng để quyết định sử dụngthuốc ức chế kênh canxi như Nimodipin [33],[49]

Các chỉ số dự báo co thắt mạch:Chỉ số sức cản (RI) tăng cao >0,7

Kèm theo: Tốc độ dòng chảy tâm thu (Vs)tăng cao >120cm/s: Co thắtmạch não nhưng sự tưới máu còn tốt

Tốc độ dòng chảy tâm thu (Vs) giảm dưới ngưỡng bình thường:

Dự báo co thắt mạch kèm giảm tưới máu não (co thắt mạch và đã cóthiếu máu não cục bộ)

Co thắt tại chỗ (khu trú một đoạn mạch): + Tại vị trí co thắt:

Dòng chảy tăng tốc thể hiện trên hai chiều Doppler màu: Đường kínhphổ màu dòng chảy hẹp và chỉ số tốc độ dòng chảy tâm thu (Vs) tăng cao bấtthường

+ Sau vị trí co thắt: dòng chảy rối, phổ Doppler liên tục thấp, tốc độdòng chảy tâm thu (Vs), tốc độ dòng chảy cuối tâm trương (Vd) giảm nhiềungay sau hẹp

Co thắt toàn bộ mạch: co thắt toàn bộ cây mạch

Dòng chảy thấp: tốc độ dòng chảy tâm thu (Vs), tốc độ dòng chảy cuốitâm trương Vd giảm, đặc biệt dòng chảy tâm trương giảm nhiều gần về 0 vàtăng chỉ số sức cản (RI ) và chỉ số sức đập (PI)

+ Chỉ số sức đập (PI) và tốc độ dòng chảy tâm thu (Vs) ghi được trongsiêu âm Doppler xuyên sọ màu còn có giá trị tiên lượng đối với chảy máutrong sọ: Chỉ số sức đập (PI) ở bên bán cầu không có máu tăng cao bấtthường (lớn hơn 1,7 đối với người lớn; trên 1 đối với trẻ em) và Vs giảm dướimức bình thường là có giá trị dự báo tiên lượng xấu cho bệnh nhân (có thể tửvong hoặc di chứng nặng) (độnhạy 80% và độ đặc hiệu 94%, giá trịdươngtính thật 86% và âm tính thật 91%)

• Nghiên cứu thiếu máu cục bộ não

Siêu âm Doppler xuyên sọ màu với đầu dò tần số thấp cho phép chẩnđoán xác định tình trạng thiếu máu não Thiếu máu não thể hiện trên siêu âmDoppler là giảm chỉ số tốc độ dòng chảy tâm thu (Vs)hoặc / và giảm tốc độdòng chảy cuối tâm trương (Vd), tăng chỉ số sức đập (PI) [42],[50].

• Siêu âm Doppler xuyên sọ trong phát hiện dị dạng thông động - tĩnhmạch não:

Thông động - tĩnh mạch não là sự phát triển bất thường của mạch máu.

Siêu âm Doppler xuyên sọ cho phép xác định các thông động - tĩnh mạch nãokích thước trung bình và lớn, các mạch nuôi trong thông động - tĩnh mạch nãomang đặc điểm là tăng thể tích, tăng tốc độ dòng máu và giảm sức cản

Tốc độ dòng chảy tăng và chỉ số mạch giảm xuống ghi được ở cácmạch nuôi của thông động - tĩnh mạch não Sử dụng các nghiệm pháp gâytăng thông khí sẽ nâng cao hiệu quả chẩn đoán Siêu âm Doppler xuyên sọthường được ứng dụng để đánh giá hiệu quả của việc gây tắc mạch chọn lọcđể điều trị thông động - tĩnh mạch não Doppler xuyên sọ cũng là phươngpháp thông dụng để theo dõi thông động - tĩnh mạch não.

1.3 Các phương pháp điều trị chảy máu trong sọ1.3.1 Điều trị nội khoa chảy máu trong sọ

Ngày nay, điều trị nội khoa đã có bước tiến bộ quan trọng, đó là chuyểntừ điều trị triệu chứng sang điều trị theo cơ chế bệnh sinh hiện đại và được coilà “cách mạng điều trị” [11] Tuy vậy, điều trị nội khoa cần tuân thủ cácnguyên tắc sau:

+ Coi trọng điều trị chuẩn + Chống phù não

+ Chống viêm

+ Dùng thuốc bảo vệ thần kinh càng sớm càng tốt: Piracetam,cerebrolysin hay citicholin “Thời gian là não” phải điều trị sớm khi các biếnchứng chưa xảy ra để có thể bảo vệ tốt cho não [11],[23]

+ Chống co giật, chống động kinh + Phục hồi chức năng sớm

+ Các thuốc mới coi là điều trị bổ sung [11] ♦ Coi trọng điều trị chuẩn:

Điều trị, hồi sức nội khoa toàn diện (chống thiếu máu, duy trì huyết áp,nhiệt độ, đường máu, điện giải đồ )

♦ Chống phù não:

Đặt bệnh nhi nằm đầu cao 30° Tăng thông khí Mannitol nếu các biệnpháp trên không hiệu quả với liều 0,5mg/kg cân nặng/lần, không quá ba lầntrong một ngày Tuy vậy vấn đề điều trị phù não cũng có một số thay đổi Phùnão trong chảy máu trong sọ thường xuất hiện sau 12 - 72 giờ “Theo khuyếncáo của Tổ chức Y tế Thế giới không dùng mannitol trong các giờ đầu vìthuốc làm co nhỏ tổ chức não lành tạo các khe hở cho máu lan rộng ra Nhữngngày sau có thể dùng mannitol nhưng không dùng quá ba ngày” [22]

Trong chảy máu dưới nhện, theo nhiều tác giả thấy khi có co thắt mạchmáu não gây thiếu máu cục bộ phù não sẽ nặng nên dùng mannitol và tăngthông khí (hyperventilation) Theo Pertuiset B: “không dùng thuốc chống phùnão vì 12 giờ sau chảy máu dưới nhện não sẽ phồng lên do cơ chế tự điều hoàlưu lượng máu chứ không phải là phù não” [11]

Hiện nay nhiều tác giả cho rằng thuốc chẹn calci (Nimodipin,nicardipin, sibelium (flunarizin…) có tác dụng bảo vệ tế bào, không cho calciđổ vào gây ngộ độc tế bào (bảo vệ tế bào) và do đó chống được phù não nếudùng thuốc sớm trước 48 giờ kể từ lúc bị tai biến [22], [51]

♦ Chống viêm

Các nghiên cứu về chảy máu dưới màng nhện đã chứng minh sau chảymáu dưới màng não có biến chứng viêm màng nhện và viêm thành mạch, doendothelin - 1 được sinh ra bởi bạch cầu đơn nhân ở dịch não - tuỷ, viêmthành mạch làm trầm trọng thêm co thắt mạch máu não Vì vậy có chỉ địnhdùng thuốc chống viêm trong điều trị chảy máu dưới màng não

+ Chống viêm steroid: (nếu bệnh nhân không có các chống chỉ định)cụ thể nên dùng dexamethason trong bốn ngày, tiêm tĩnh mạch cách 4 giờ mộtlần, thuốc vừa có tác dụng chống viêm, chống co thắt mạch vừa có tác dụnglàm giảm phù nề não

+ Chống viêm, chống phù nề, tiêu máu tụ dạng men Alphachymotrypsin [52]

Alpha - chymotrypsin có ưu việt hơn các chống viêm loại steroid vàkhông steroid ở chỗ nó chỉ phân huỷ các protein gây viêm do cácprostaglandin tạo nên, do đó có tác dụng giảm viêm mà vẫn bảo tồn được cácyếu tố hoạt hoá tiểu cầu và các yếu tố tiết nhầy bảo vệ niêm mạc dạ dày

♦ Điều trị bổ sung

Dựa trên cơ sở sinh bệnh học của chảy máu trong sọ, với những bằngchứng rõ ràng của co thắt mạch máu não và thiếu máu não cục bộ trên chụpCLVT [34],[36],[39] chụp CHT [38],[39], Chụp mạch não số hoá xoá nền[35] , siêu âm Doppler xuyên sọ [35],[53]…đã thuyết phục các nhà lâm sàngvà các nhà dược lý lâm sàng quan tâm đến điều trị chảy máu trong sọ theo cơchế sinh bệnh học hiện đại Co thắt mạch não được thừa nhận là nguyên nhânchính dẫn đến phù não, thiếu máu cục bộ não và huỷ hoại tế bào não,vì vậygần hai thập kỷ qua đã có rất nhiều các công trình nghiên cứu nhằm ngănchặn biến chứng nguy hiểm này

Tuy cơ chế co thắt mạch não chưa hoàn toàn sáng tỏ, nhưng phươngpháp điều trị mới có bổ sung thuốc dự phòng và điều trị co thắt mạch não vàthiếu máu não cục bộ cũng đã có những phương pháp hứa hẹn Đến nayphương pháp thử nghiệm ở các nước là điều trị bằng:

+ Các chất chẹn kênh calci + Thuốc tiêu huyết khối + Các chất ức chế gốc tự do

Trong ba cách trên, các chất nghẽn calci đã được thử nghiệm nhiều nhấttrong gần hai thập kỷ gần đây, hai cách kia cũng mang lại một số kết quảnhưng còn trong giai đoạn nghiên cứu [5] Các chất nghẽn calci sử dụng chủyếu thuộc loại dihydropyridin gồm Nimodipin, Nicardipin…trong đóNimodipin được dùng nhiều hơn cả [21], [54] ,[55]

1.3.2 Can thiệp phẫu thuật cấp cứu.

Phẫu thuật cấp cứu để cứu sống bệnh nhi trong giai đoạn cấp tính làmgiảm phù não và giảm chèn ép não Chảy máu nội sọ thường có xu hướng lantỏa một bên bán cầu thậm chí cả hai bên bán cầu Hút máu tụ được đặt ra khikhối máu tụ lớn, ở nông thường ở vỏ não gây phù não, chèn ép não thất vàlàm di lệch đường giữa 0,5cm có thể dẫn lưu não thất ra ngoài sọ khi có chảymáu nhiều trong não thất và đề phòng biến chứng tắc đường dẫn lưu dịch nãotủy gây não úng thủy tắc nghẽn sau này.

1.3.3 Thuốc chẹn kênh Canxi

- Các thuốc chẹn kênh calci được sử dụng từ thập niên 60 (thế kỷXX).- Công thức hoá học khác nhau, nhưng có đặc điểm chung: chẹn dòngcalci qua màng tế bào theo cơ chế kênh T, kênh N và chủ yếu trên kênh L.

+ Kênh L tác động lâu dài (long acting): có nhiều trong cơ tim và cơtrơn thành mạch.

+ Kênh T thoáng qua (transient): có trong các tuyến tiết.+ Kênh N (neuron) : Có trong các tế bào thần kinh.

+ Kênh P (Purkinje) : Có trong tế bào Purkinje tiểu não và tế bào thần kinh.Kênh T, N và P ít cảm thụ với thuốc chẹn kênh Ca++.

* Phân loại các thuốc chẹn kênh calci

Theo cấu trúc hoá học và đặc điểm điều trị, có năm nhóm thông thường.• Nhóm Dihydropyridin.

- “ Bớt” kênh calci, hoạt hoá giao cảm sau giãn mạch, do đó làm nhịptim nhanh và tăng co cơ tim.

- Nhóm thuốc này được nhận biết dễ dàng với ngữ vĩ“dipin”

- Amlodipin, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin,Nitrendipin, Lacidipin, Lercanidipin.

• Nhóm Phenylalkylamin.

- Thay đổi hoạt tính của các kênh chậm, làm ức chế hoạt động của nút xoang.- Làm chậm nhịp tim, chậm dẫn truyền nhĩ thất.

- Verapamil, Gallopamil• Nhóm Benzothiazepin.

- Ức chế canxi vào tế bào qua cả hai loại kênh trên.

- Ức chế hoạt động của nút xoang, chậm nhịp tim, chậm dẫn truyền nhĩ thất.- Diltiazem (Cardizem).

• Nhóm Diarylaminopropylamin ether- Bepredil

• Nhóm Benzimidazol- Mibefradil

- Các thuốc chẹn kênh canxi không gắn được vào kênh N trong mô thầnkinh, kênh P trong mô Purkinge, kênh T trong các nút thần kinh tự động củatim và cơ trơn thành mạch máu.

- Menthol.

Sau đó thuốc chẹn kênh calci lại được chia thành thế hệ: thế hệ 1 làthuốc chẹn kênh Ca++ ở màng tế bào và màng túi lưới nội bào; thế hệ 2 tácdụng như thế hệ 1 nhưng chọn lọc trên tế bào cơ trơn thành mạch hoặc timhơn Nimodipin thuộc thế hệ 2 [14],[56].

1.3.4 Nimodipin

1.3.4.1 Dược lý và cơ chế tác dụng

Nimodipin là dẫn chất dihydropyridin, có tác dụng ức chế chọn lọcdòng ion calci đi qua các kênh calci chậm phụ thuộc điện thế ở màng tế bàocơ tim, cơ trơn mạch máu và tế bào thần kinh So sánh tác dụng giãn mạchvới các thuốc chẹn calci khác, Nimodipin tác dụng ưu tiên trên các hệ mạchnão, do Nimodipin ưa mỡ nhiều nên dễ dàng đi qua hàng rào máu-não vàphân bố rộng rãi trong mô não, đồng thời Nimodipin có tác dụng chọn lọc vào

vị trí có tổn thương hàng rào máu – não nên nó có tác dụng chọn lọc vào vùngmạch não bị co thắt cục bộ và thiếu máu cục bộ não mà ít ảnh hưởng tới cácmạch khác [57].

Nimodipin làm giảm tác động của thiếu máu cục bộ và làm giảm nguycơ co mạch sau chảy máu dưới màng nhện Tác dụng tốt của Nimodipin là dolàm giãn các mạch não nhỏ co thắt, dẫn đến cải thiện tuần hoàn bàng hệ, dựphòng co thắt mạch và quá tải calci trong tế bào thần kinh bị bệnh

1.3.4.2 Dược động học

• Hấp thu

- Nimodipin được hấp thu nhanh sau khi uống, và thường đạt nồngđộđỉnh sau một giờ Nửa đời thải trừ cuối cùng xấp xỉ 8-9 giờ, nhưng tốc độthải trừ sớm nhanh hơn nhiều, tương đương với một nửa đời bằng 1-2 giờ, vìvậy phải dùng thuốc chia làm nhiều lần.

- Sau khi dùng nhiều liều qua đường uống (3 x 30mg/ngày), nồng độtối đa trung bình trong huyết tương (Cmax) là 7,3-43,2mg/ml ở người lớntuổi, nồng độ này đạt được sau 0,6-1,6 giờ (tmax).

- Bằng cách truyền liên tục 0,03mg/kg/giờ, nồng độ huyết tương trungbình ở trạng thái ổn định đạt đến 17,6-26,6 mg/ml Sau khi tiêm tĩnh mạchchậm, nồng độ Nimodipin huyết tương giảm theo hai giai đoạn với thời gianbán thải là 5-10 phút và khoảng 60 phút Thể tích phân phối cho cách dùngđường tĩnh mạch được tính toán là 0,6-16,1 /kg thểtrọng Độ thanh thải tổngcộng là 0,6-1,91/giờ/kg.

• Chuyển hóa, thải trừ

- Nimodipin được thải trừ chủ yếu bằng khử hydro của vòngdihydropiridin và tách ester oxy hóa Tách ester oxy hóa và khử hydro củanhóm 2 và 6 của nhóm methyl và hiện tượng glucoronic liên hợp như là mộtphản ứng liên kết, là những bước chuyển hoá thêm quan trọng Ba chuyển hoá

ban đầu xảy ra trong huyết tương cho thấy không có hoạt tính hay chỉ có hoạttính trong thặng dư không quan trọng.

- Ở người, chất chuyển hoá được bài tiết 50% qua thận và 30% quagan, dưới 1% qua nước tiểu dưới dạng không thay đổi.

- Thời gian bán thải của Nimodipin từ 1,1 đến 1,7 giờ Thời gian bánthải tới hạn 5-10 giờ không quan trọng trong việc thiết lập khoảng cách giữacác liều đưa thuốc.

1.3.4.3 Các tác dụng không mong muốn của thuốc

- Các tác dụng không mong muốn xảy ra ở 11,2 % người bệnh dùngNimodipin, trong khi 6,1 % người bệnh dùng giả dược cũng có.

- Tắc ruột giả hiệu và tắc ruột hiếm gặp ở người bệnh dùngNimodipin.

Thường gặp (ADR > 1/100)Toàn thân: Nhức đầu.

Tim mạch: Hạ huyết áp, nhịp tim chậm, nhịp tim nhanh Tiêu hoá : Buồn nôn.

1.3.4.4 Chống chỉ định và thận trọng

• Chống chỉ định: Trường hợp quá mẫn với Nimodipin hoặc thànhphần khác của thuốc.