NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ LIỆU PHÁP HORMON tái tổ hợp ở BỆNH NHẬN THIẾU hụt HORMON TĂNG TRƯỞNG tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HẰNG NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LIỆU PHÁP HORMON TÁI TỔ HỢP Ở BỆNH NHẬN THIẾU HỤT HORMON TĂNG TRƯỞNG TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HẰNG NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LIỆU PHÁP HORMON TÁI TỔ HỢP Ở BỆNH NHÂN THIẾU HỤT HORMON TĂNG TRƯỞNG TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 8720106 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Phú Đạt TS Vũ Chí Dũng HÀ NỘI – 2019 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ACTH ADN CDC CPHD FDA FSH GH GHD GHIH GHRH GHRHR HbA1c HCG IGF– IGFBPs IGFBP – IGHD ISS LH MSH NHP : Adrenocorticotrpic hormone (Hormon kích thích vỏ thượng thận) : Acid deoxyribonucleotid : Central : Combined pituitary hormone deficiency (Thiếu hụt hormon tuyến yên kết hợp) : Food and Drug Administration (Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ) : Follicle - stimulating hormone (Hormon kích thích nang trứng) : Growth hormone (Hormon tăng trưởng) : Growth hormone deficiency (Thiếu hụt hormon tăng trưởng) : Growth hormone inhibitory hormone (Hormon ức chế giải phóng hormon tăng trưởng) : Growth hormone releasing hormone (Hormon kích thích giải phóng hormon tăng trưởng) : Growth hormone releasing hormone releasing (Hormon giải phóng hormon kích thích giải phóng hormon tăng trưởng) : Glycated hemogobin : Human chorionic gonadotropin : Insulin like growth factor – (Yếu tố tăng trưởng giống Insulin) : Insulin like growth factor binding proteins: (Protein gắn yếu tố tăng trưởng giống Insulin) : Insulin like growth factor binding protein – (Protein gắn yếu tố tăng trưởng giống Insulin) : Idiopathic growth hormone deficiency (Thiếu hụt hormon tăng trưởng đơn thuần) : Idiopathic short stature (Lùn vơ căn) : Luteinizing hormone (Hormon kích thích nang trứng) : Melanocytes stimulating hormone (Hormon kích thích tế bào hắc tố) : National Pituinaty Agency SD SDS T3 T4 TSH US FDA (Cục tuyến yên Quốc gia) : Standard deviation (Độ lệch chuẩn) : Standanrd deviation score (Điểm độ lệch chuẩn) : Triiodothyronin : Tetraiodothyronin (Thyroxin) : Thyroid – stimulating hormone (Hormon kích thích tuyến giáp) : United States Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ) MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Thiếu hụt hormon tăng trưởng tình trạng xảy tuyến yên không sản xuất đủ hormon tăng trưởng Thiếu hụt xảy đơn phối hợp hormon khác tuyến yên Tỷ lệ mắc thiếu hụt hormon tăng trưởng dao động nước khác báo cáo, trung bình từ 1/3500 đến 1/4000 trẻ hay gặp trẻ trai [1] Biểu lâm sàng bệnh thiếu hụt hormon tăng trưởng đa dạng Đối với lứa tuổi sơ sinh: bệnh biểu hạ glucose máu, hạ nhiệt độ, dương vật nhỏ Trong đó, biểu bệnh lứa tuổi lớn lùn Nếu không điều trị, chiều cao trưởng thành trẻ nam đạt 134 – 146cm, trẻ nữ đạt 128 – 134 cm [2] Chiều cao thấp dẫn đến khởi phát sớm vấn đề tâm lý nghiêm trọng, chất lượng sống trẻ giảm đi: mặc cảm, tự ti, khó khăn thực số công việc ngày; lo lắng vấn đề chậm dậy thì; độ tuổi trưởng thành, khả lao động hội tìm kiếm việc làm khó khăn đặc biệt liên quan đến vấn đề chiều cao di truyền suy giảm Một số trẻ kèm theo dị tật hình thái, chức sứt môi, hở hàm ếch, khuyết tật võng mạc, mống mắt hay mù loạn sản vách thị giác Việc kéo dài thiếu hụt hormon tăng trưởng vào tuổi trưởng thành gắn liền với việc tăng nguy bệnh lý tim mạch tử vong Bệnh có nhiều nguy cơ, nhiên chẩn đoán nguyên nhân bệnh gặp nhiều khó khăn, nghiên cứu tác giả Thomas cộng Bỉ công bố năm 2004: 41% bệnh nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng khơng tìm nguyên nhân, 20% có nguyên nhân bẩm sinh nguyên nhân mắc phải 35% bệnh nhân [3] Trong đó, nhóm nguyên nhân bẩm sinh chủ yếu liên quan đột biến gen mà Việt Nam chưa có đầy đủ phương tiện để chẩn 10 đốn Cùng với xét nghiệm test kích thích hormon tăng trưởng, tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh đưa vào thực hành lâm sàng Bệnh viện Nhi Trung ương từ năm 2017, trước xác định bệnh dựa vào test vận động có ý nghĩa sàng lọc chủ yếu Thiếu hụt hormon tăng trưởng bệnh lý lâm sàng đa dạng, nhiều khó khăn tìm nguyên nhân, điều trị lâu dài, tốn đòi hỏi tuân thủ điều trị nghiêm ngặt Ở Việt Nam có số nghiên cứu thiếu hụt hormon tăng trưởng Tuy nhiên nghiên cứu đề cập đến đặc điểm lâm sàng điều trị số bệnh nhân, năm trước thuốc đắt, chưa bảo hiểm y tế chi trả nên số lượng bệnh nhân điều trị ít, điều trị khơng liên tục Vì vậy, đề tài: “Nhận xét kết điều trị liệu pháp hormon tái tổ hợp bệnh nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng Bệnh viện Nhi Trung ương” tiến hành với mục tiêu: Nhận xét kết điều trị hormon tái tổ hợp bệnh nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng Nhận xét số yếu tố liên quan đến điều trị hormon tái tổ hợp trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng Bệnh viện Nhi Trung ương children with growth disorders: 5-year results of LG Growth Study Plos One, 14 38 Cuttler L., Silvers JB., Singh J et al (1996) Short stature and growth hormone therapy A national study of physician recommendation patterns JAMA 276 (7), 5317 39.Grimberg A., Stewart E., Wajnrajch MP (2008) Gender of pediatric recombinant human growth hormone recipients in the United States and globally J Clin Endocrinol Metab 93 (6), 2050-6 40 Chatelain P., Malievskiy O., Radziuk K et al (2017) A Randomized Phase Study of Long-Acting TransCon GH vs Daily GH in Childhood GH Deficiency J Clin Endocrinol Metab, 102 (5), 1673 – 1682 41 Pfäffle R., Schwab KO., Marginean O et al (2013) Design of, and first data from, PATRO Children, a multicentre, noninterventional study of the long-term efficacy and safety of Omnitrope(®) in children requiring growth hormone treatment Ther Adv Endocrinol Metab, (1), – 11 42 Binay C., Simsek E., Yildirim A et al (2015) Growth hormone and the risk of atherosclerosis in growth hormone-deficient children Growth Horm IGF Res, 25 (6), 294 – 43.Kaplan SL, Abrams CA, Bell JJ et al (1968) Changes in serum level of growth hormone following hypoglycemia in 134 children with growth retardation Pediatr Res, 2(1), 43 – 63 44 Wagner IV, Paetzold C, Gausche R et al (2014) Clinical evidence-based cutoff limits for GH stimulation tests in children with a backup of results with reference to mass spectrometry Eur J Endocrinol, 171(3), 389 – 97 45 Cardoso DF, Martinelli CE Jr, Campos VC et al (2014) Comparison between the growth response to growth hormone (GH) therapy in children with partial GH insensitivity or mild GH deficiency Arq Bras Endocrinol Metabol, 58(1), 23 – 46 Huang YH, Wai YY, Van YH et al (2012) Effect of growth hormone therapy on Taiwanese children with growth hormone deficiency J Formos Med Assoc, 111 (7), 355 – 63 47 Saartie Straetemans, Muriel Thomas, Margarita Craen et al (2018) Poor growth response during the first year of growth hormone treatment in short prepubertal children with growth hormone deficiency and born small for gestational age: a comparison of different criteria Int J Pediatr Endocrinol, 2018, 48 Lanes R and Jakubowicz S (2002) Is insulin-like growth factor-1 monitoring useful in assessing the response to growth hormone of growth hormone-deficient children? J Pediatr, 141(5), 606 – 10 49 Cohen P, Germak J, Rogol AD et al (2010) Variable Degree of Growth Hormone (GH) and Insulin-Like Growth Factor (IGF) Sensitivity in Children with Idiopathic Short Stature Compared with GH-Deficient Patients: Evidence from an IGF-Based Dosing Study of Short Children J Clin Endocrinol Metab, 95 (5), 2089 – 98 50 Min JK., Eun YK., Young SS et al (2019) Factors affecting bone age maturation during years of growth hormone treatment in patients with idiopathic growth hormonedeficiency and idiopathic short stature Medicine, 98 (14) 51 Cohen P., Germak J., Rogol AD et al (2010) Variable Degree of Growth Hormone (GH) and Insulin-Like Growth Factor (IGF) Sensitivity Children with Idiopathic Short Stature Compared with GH-Deficient Patients: Evidence from an IGF-Based Dosing Study of Short Children J Clin Endocrinol Metab, 95 (5), 2089 - 98 52 Darendelier F., Lindberg A and Witon P (2011) Response to growth hormone treatment in isolated growth hormone deficiency versus multiple pituitary hormone deficiency Horm Res Paediatr, 76 (suppl 1), 42-6 53 Otto AP., Franca MM., Corea FA et al (2015) Frequent development of combined pituitary hormone deficiency in patients initially diagnosed as isolated growth hormone deficiency: a long term follow-up of patients from a single center Pituitary, 18 (4), 561 - PHỤ LỤC Các đột biến gen gây thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh Gene GHRH R Chức suy giảm Giảm sản xuất GH, giảm sản thùy trước tuyến n GH1 HESX1 Khơng có nhãn cầu nhãn cầu nhỏ, thiếu thể chai, vắng mặt vách suốt, suy tuyến yên SOX3 Trên động vật có bất thường kích thước khả sinh sản, bất thường xương sọ SOX2 Biểu người Thiếu hormon tăng trưởng giảm sản thùy trước tuyến yên Thiếu hormon tăng trưởng Thiếu hụt GH đơn độc thiếu hụt phối hợp hormon tuyến yên kèm theo chậm phát triển tâm thần Trên động vật dị Suy tuyến sinh dục hợp tử có sư biến giảm thiên kiểu hình gonadotropin, tuyến yên với gặp thiếu GH, bất thường hình số bất thường thái tuyến n mắt (khơng có trước: giảm nhãn cầu hormon GH, ACTH, nhãn cầu nhỏ) kết TSH LH bất hợp liệt cứng thường mắt bên, chậm phát triển hẹp thực quản Đặc điểm di truyền Di truyền lặn NST thường Di truyền trội lặn phụ thuộc typ Di truyền trội lặn NST thường Di truyền liên kết giới tính X Di truyền trội NST thường LHX3 LHX4 PROP1 POU1F Giảm sản túi Rathke’s Thiếu GH, TSH, gonadotropin với giảm sản tuyến yên Tình trạng thiếu ACTH biến thiên Xương cột sống cổ ngắn, cứng hạn chế cử động xoay, điếc Giảm sản nhẹ thùy Thiếu GH, TSH, trước tuyến yên cortisol, tồn lưu ống sọ hầu, bất thường hạnh nhân tiểu não Giảm sản thùy Thiếu hụt GH, TSH, trước tuyến yên prolactin, kết hợp giảm gonadotropins, tế bào tiết GH, tiến triển thiếu prolactin, TSH, ACTH, giai đoạn gonadotropins sau tuyến yên to Giảm sản thùy yên Giảm sản thùy trước với giảm trước tuyến yên có tế bào tiết thể biến đổi với GH, prolactin, TSH thiếu hụt GH, TSH, prolactin Di truyền lặn NST thường Di truyền lặn chuột, di truyền trội người NST thường Di truyền lặn NST thường Di truyền lặn trội NST thường PHỤ LỤC CÁCH TÍNH TUỔI CỦA TRẺ Trẻ tuổi tính theo tháng: • Kể từ sinh tới 29 ngày coi tháng tuổi • Kể từ ngày tháng tuổi đến trước ngày tròn tháng tuổi (30 ngày đến 59 ngày) coi tháng tuổi • Tương tự vậy, kể từ ngày tròn 12 tháng tuổi đến 12 tháng 29 ngày coi tuổi + Trẻ tuổi tính theo tuổi: tuổi 11 tháng 28 ngày tuổi PHỤ LỤC XÁC ĐỊNH CHIỀU CAO, CÂN NẶNG CỦA TRẺ - Chiều cao: + Chiều cao đứng (dùng cho trẻ tuổi): sử dụng thước đo nhân trắc học cân Seca đo chiều cao đứng Chiều cao đứng chiều cao đo từ mặt đất lên đỉnh đầu Khi đo, trẻ đứng tự nhiên, chân không, đầu thẳng cho đuôi mắt lỗ tai tạo thành đường thẳng song song với mặt đất Bốn điểm chạm thước đo chẩm, lưng, mơng gót Thước nâng áp sát đỉnh đầu vng góc với mặt đất, chiều cao tính từ mặt đất lên đến điểm cao đỉnh đầu + Chiều dài nằm (dùng cho trẻ tuổi): sử dụng thước đo chiều dài nằm Seca Chiều dài nằm đo cách đặt thước nằm ngang, trẻ nằm đầu ngửa cho đỉnh đầu trẻ áp sát phần thước vạch số 0, người giữ đầu trẻ, đưa vạch mốc thứ hai áp sát vào chân trẻ, gối, bàn chân giữ thẳng - Cân nặng: + Cân nặng trẻ đo cách dùng cân ceca có đồng hồ vạch chia xác đến 0.1 kg loại 100kg Cân trẻ lúc đói mặc quần áo mỏng + BMI tính theo cơng thức BMI X: cân nặng trẻ tính theo kilogam Y: chiều cao trẻ tính theo meter + Các kết lấy sau dấu phẩy số thập phân + Chiều cao, cân nặng, BMI so sánh với với trẻ từ đến 18 tuổi theo CDC (centre for Disease Control and Prevention) 2000 Độ lệch chuẩn tính theo cơng thức: SDS SDS: Độ lệch chuẩn cân nặng chiều cao theo tuổi Z: M: Chiều cao cân nặng bệnh nhi Chiều cao cân nặng trung bình trẻ bình thường tương ứng với tuổi giới (CDC 2000) SD: Độ lệch chuẩn chiều cao, cân nặng quần thể trẻ bình thường tương ứng theo tuổi giới PHỤ LỤC MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Mã số bệnh án: I Hành Họ tên Ngày sinh: Địa chỉ: Họ tên bố/mẹ: Trình độ văn hóa bố/mẹ: Nghề nghiệp bố/mẹ: Địa liên hệ Ngày vào viện: Giới Tuổi II Chuyên môn Lý vào viện: Chiều cao thấp Dương vật nhỏ, ẩn tinh hoàn Co giật, hạ glucose máu Vàng da kéo dài, táo bón Chậm dậy Khác Tiền sử Sản khoa Cách đẻ Đẻ thường Tuổi thai Đủ tháng Ngôi thai Ngôi đầu Ngạt Ngạt Cân nặng sinh : … kg Đẻ mổ Thiếu tháng Ngôi ngược Không ngạt Chiều cao sinh: … cm 2.2 Phát triển tinh thần: Bình thường Chậm Test Dever cho trẻ tuổi : … Test Raven trẻ tuổi : … Can thiệp Không rõ 2.3 Phát triển thể chất : Có theo dõi Khơng theo dõi Nếu theo dõi Tuổi bắt đầu chậm phát triển thể chất : 2.4 Tiền sử bệnh tật 2.5 Tiền sử dùng thuốc: Có: Khơng Nếu có Tên bệnh Có Nếu có Khơng Tên thuốc Liều dùng 2.6 Gia đình có người mắc bệnh giống trẻ Chiều cao bố : Chiều cao mẹ : Chiều cao di truyền : Khám Có Khơng Biểu lâm sàng Cân nặng lúc Kết ………………… kg ………………… SD chẩn đoán Chiều cao lúc ………………… cm ………………… SD chẩn đoán Mặt bầu Cằm nhỏ Bộ mặt lùn Trán dô tuyến yên Mũi gãy Giọng Bất thường hình thái Khe hở mơi, vòm miệng Một cửa kết hợp Khác Trẻ < tuổi: test Denver Phát triển tinh thần Trẻ > tháng: test Raven Lông mu Ở nữ Tuyến vú Tuổi có kinh Đặc tính sinh dục nguyệt Lơng mu Ở nam Thể tích tinh hồn BMI lúc chẩn đốn Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có Khơng Chậm Bình thường Tương xứng tuổi Chậm so với tuổi Tương xứng tuổi Chậm so với tuổi Bình thường Chậm Tương xứng với tuổi Chậm so với tuổi Tương xứng với tuổi Chậm so với tuổi Xét nghiệm cận lâm sàng Xét nghiệm GH tĩnh GH động Tuổi xương CT/MRI sọ não IGF-1 (SD) Glucose máu T3/FT3 T4/FT4 TSH ACTH Cortisol FSH LH Testosterone Estradiol Ure/creatinin CrCL GOT/GPT Ca/Ca++ Hb 0th 6th 12th 18th 24th 36th 48th Điều trị hormone tăng trưởng tái tổ hợp 5.1 Tuổi bắt đầu điều trị 5.2 Trường hợp có điều trị Liều GH khởi đầu: ……… (mg/kg/ngày) Liều GH trì …………(mg/kg/ngày) Số mũi tiêm tuần: …… Thời gian điều trị: ……… (tháng) 5.3 Diễn biến điều trị Thời gian Chiều cao cm SD Cân nặng kg Tăng chiều cao Liều thuốc SD cm Mg/kg/ngày Trước điều trị 6th 12th 18th 24th 30th 36th 42th 48th 54th 5.4 Tác dụng phụ thuốc Có Khơng Tác dụng chỗ: Tác dụng tồn thân: Thời gian bị tác dụng phụ sau tiêm Gh bao lâu: ……(tháng) 5.5 Dừng điều trị Tuổi dừng điều trị: Lý dừng điều trị: Chiều cao đạt đích Chiều cao tăng trưởng chậm Khơng có thuốc Tác dụng phụ Giá thành Khác Không rõ 5.6 Trường hợp không điều trị Lý không điều trị Giá thành cao Không có thuốc Đến muộn (đầu xương đóng) Khác (đau, để tự nhiên) Không rõ Hà Nội, ngày tháng năm Người làm nghiên cứu ... tiêu: Nhận xét kết điều trị hormon tái tổ hợp bệnh nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng Nhận xét số yếu tố liên quan đến điều trị hormon tái tổ hợp trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng Bệnh viện Nhi Trung. .. định thiếu hụt hormon tăng trưởng, số có trường hợp có thời gian điều trị hormon tăng trưởng tái tổ hợp 24 tháng [7] Bệnh viện Nhi Trung ương đưa GH tái tổ hợp vào điều trị cho trẻ bị thiếu hụt hormon. .. số lượng bệnh nhân điều trị ít, điều trị khơng liên tục Vì vậy, đề tài: Nhận xét kết điều trị liệu pháp hormon tái tổ hợp bệnh nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng Bệnh viện Nhi Trung ương tiến