Bài 3 - Hóa Dược 1 - Kháng Sinh Quinolon

Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này

KHÁNG SINH QUINOLON

ĐẠI CƯƠNG

• Năm 1964 tổng hợp được acid nalidixic trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu bởi vi khuẩn Gram (-) Đây là thuốc đầu tiên thuộc nhóm quinolon

O

C

H3

C

H2 CH3

COOH

Acid nalidixic

Y N X

O O

O

COOH

R

Tên thuốc X Y R

Acid oxolinic H H C2H5 Cinoxacin N H C2H5 Mibxacin H H OCH3

QUINOLON THẾ HỆ 1

Y

X

O

COOH

R

N R1

Tên thuốc X Y R 1 R 2

Acid piromidic N N C2H5

Acid pipemidic N N C2H5

N

N NH

N

• Các quinolon thế hệ I không chứa F (trừ flumequin), hấp thu kém và chuyển hóa nhiều ở gan

• Phổ kháng khuẩn hẹp, chỉ có tác dụng trên một số vi khuẩn đường ruột và đường tiết niệu E coli, Proteus, Salmonella, Enterobacter, Gonorrhea.

• Nhóm này bị đề kháng nhanh do đó hiện nay ít sử dụng

N O

CH3

Flumequin

QUINOLON THẾ HỆ 1

F

O

R3 N

COOH

R2

R1

QUINOLON THẾ HỆ 2

Tên thuốc R 1 R 2 R 3 R 4

Perfloxacin CH3 H H C2H5 Norfloxacin H H H C2H5 Amifloxacin CH3 H H NHCH3 Ofloxacin CH3 H

Ciprofloxacin H H H

Lomefloxacin H CH3 F C2H5 Enoxacin H H N C2H5

O

CH3

Mở rộng phổ kháng khuẩn trên vi khuẩn Gram (+)

Các fluoroquinolon ít tác dụng phụ và sự đề kháng không phát triển nhanh như các quinolon cũ Chất đầu tiên trong nhóm này là norfloxacin, đưa vào

sử dụng năm 1986

F

O

COOH

O C

H3

N N

H

H

H

N

F

O

COOH

O

CH3

N N

C

H3

N

F

O

COOH

F F

N

C

H3

F

O

COOH

N

N

H2

N

O C

H3

Moxifloxacin Trovafloxacin

Levofloxacin Gemifloxacin

QUINOLON THẾ HỆ 3

LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG

Vòng pyridon liên hợp với phenyl (nhân quinolon)

C3 (-COOH) và C4 (=O) bắt buộc

N1 thế gốc alkyl <3C => tăng tính kháng khuẩn

C8 thế F => tác dụng tốt

Vòng ngưng tụ 1-8 => tác dụng tốt

C2 thế => giảm, hủy tác dụng ( C2,5,6,8 : thế đẳng điện tử (Nitơ)

=> vẫn có tác dụng) C5,6 thế => giảm tác dụng (C6 thế F => tăng tác dụng)

C7 thế => giảm tác dụng

trừ sự thế nhân piperazinyl/ dị vòng

và –N-CH3/ piperazin làm tăng T1/2 ( liên kết chặt với protein)

6

7

8

5

N 1

2

3 4

O

COOH

R1

R2 X

R5 F

R7

Tác dụng dược lực :

G+ /

G-gắn DNA gyrase tăng hoạt lực 5-100 lần

Tác dụng phụ:

Gắn cation Ca 2+ , Zn 2+ , Fe 2+

Antiacid, sữa làm giảm hấp thu

Tương tác theophyllin Độc tính

R5 & X nhạy cảm ánh sáng và độc tính

LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG

• Dạng muối (HCl , CH3COOH)

• Dạng base

• Phát huỳnh quang trong H2SO4 0.5N

Tinh thể trắng => tan nhiều trong H2O, ít trog DMHC

tan ít trong H2O, nhiều trong DMHC

Hóa tính:

- tính bền: không bền trong ánh sáng

- phản ứng do N/ dị vòng và thuốc thử alkaloid

- phản ứng do –COOH

- phản ứng do C=O cho màu với Natrinitroprussiat

- tạo phức chelat với cation 2,3

Cơ chế tác dụng: ức chế co-enzyme

Tác dụng phụ: xốp xương, hại gân, mẫn cảm với ánh sáng, rối loạn thị giác

Tương tác:

- Thức ăn làm giảm hấp thu,

- Acid nalidixic ức chế các thuốc khác tại gan làm tăng độc tính

- Phối hợp cation 2,3

=> nên uống xa bữa ăn, không dùng chung với các viên khoáng

TÍNH CHẤT

✓ Hấp thu : tốt ở mô

✓ Phân bố:

hay toàn thân

✓ Đào thải : chủ yếu qua nước tiểu

DƯỢC ĐỘNG HỌC

KIỂM NGHIỆM

Định tính

• Dùng các phản ứng tạo tủa, phức, màu

• IR, UV, SKLM, HPLC

Định lượng : Phương pháp môi trường khan:

NHÓM QUINOLON

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

NHÓM QUINOLON

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

• Phổ kháng khuẩn

– F-Quinolon phổ rộng, đặc biệt trên G- hiếu khí

• Chỉ định

– Nhiễm vi khuẩn hiếu khí Gram (-), trừ norfloxacin

– Trị nhiễm trùng đường tiết niệu, sinh dục, thương hàn, hô hấp, xương, tiền liệt, lao…

– Ciprofloxacin có hoạt tính mạnh trên Pseudomonas aeruginosa, nhưng đã có sự đề kháng, hiện nay được dùng điều trị nhiễm

Mycobacterium avium ở bệnh nhân AIDS và phối hợp các thuốc khác trong điều trị lao

TÁC DỤNG

• Kiểm nghiệm

– Định tính: IR, SKLM, ion F-, phản ứng

của C=O: với natri nitroprussiat cho màu tím

– Thử tinh khiết: Cl-, SO42-, kim loại nặng, tro sulfat

– Định lượng: HPLC, pp acid – kiềm, pp môi trường khan

• Tác động dược lực

– Tác dụng trên vi khuẩn hiểu khí Gram (-) gồm cả thương hàn nhưng

đã có sự đề kháng trên Pseudomonas aeruginosa, Serratia

marcescens

– Tác dung trên vi khuẩn Gram (+)

mật, tiền liệt, xương, khớp, bệnh đường ruột, thương hàn, lỵ

uất, hoa mắt, ảo giác…da nhạy cảm với ánh sáng

CIPROFLOXACIN

• Ofloxacin kém hơn ciprofloxacin

trong khả năng chống vi khuẩn

Gram (-).

• Dùng điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu nhẹ hay trung bình, tiền liệt, hô hấp và da.

• Chống lậu cầu và nhiễm khuẩn đường niệu do chlamydia.

• Nghiên cứu gần đây có tác dụng điều trị cùi.

• Levofloxacin là đồng phân của ofloxacin có tác dụng mạnh hơn

• Chỉ định: nhiễm trùng đường hô hấp

gây ra bởi Chlamydia pneumoniae,

H parainfluenzae, H influenzae,

S pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae

• Có tác dụng trên những vi khuẩn Gram (+) nhạy cảm

ciproflaxacin như Streptococci, Pneumococci, Enterococci,

và Staphylococci nhạy cảm methicillin, có tác dụng chống một vài vi khuẩn yếm khí và nhiều chủng Mycobacteria

SPARFLOXACIN

MỘT SỐ QUINOLON KHÁC

Norfloxacin: Trị nhiễm trùng đường tiết niệu

Lomefloxacin: Trị nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng hô hấp, viêm bàng quang,

phòng nhiễm trùng trong phẫu thuật

Moxifloxacin:Nhiễm trùng đường hô hấp, da